历史长廊丨阿片类镇痛药物发展历程

历史长廊丨阿片类镇痛药物发展历程阿片类镇痛药，也称为麻醉性镇痛药，是指作用于中枢、外周神经系统和胃肠道，主要用于减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的药物。

麻醉科医生对阿片类镇痛药都很熟悉，在每天的麻醉工作中都要使用。

阿片类药物有很强的镇痛作用，是构成全麻的催眠、镇痛、肌肉松弛三大要素中实现镇痛的支柱药物。

阿片类药物用于全麻中可以有效抑制气管插管和手术疼痛刺激引起的应激反应，维持血压、心率的稳定；还可以用于术后重度和中度疼痛的镇痛治疗，是麻醉和疼痛治疗中至今无可替代的良药。

从这个意义上说，“阿片是上帝赐予人类的礼物”。

给我们印象最深的有关阿片的大事件要数1840年的中、英两国间的鸦片战争。

中国人民对鸦片开展的禁烟运动及随后的鸦片战争是中国近代史的开端，从此，中国沦为半殖民地半封建社会。

对阿片类镇痛药发展历程的简单梳理能帮助我们更好地了解它们的来世今生。

当然，阿片类药物是个大家族，其中涉及的药物众多，在此，我们主要就临床工作中应用最多的阿片受体激动剂做一简单介绍。

阿片类镇痛药的发展史图1.罂粟科植物罂粟1阿片及吗啡的发现阿片又名鸦片，旧时俗称洋烟、大烟、鸦片烟，是罂粟科植物罂粟（Papaver somniferum L.）未成熟果实浆汁的干燥物。

公元前五世纪左右，希腊人称其为“阿扁”（音译）。

公元六世纪初，阿拉伯人把罂粟传到了波斯，波斯人把“扁”发音为“片”，故有了“阿片”一词。

在南北朝时期，罂粟传入中国，中国人把“阿”又读成了“鸦”。

从此，在中国就有了“鸦片”一词。

图2.鸦片人类同罂粟接触的历史，几乎同人类自身的历史一样长。

在已经灭绝的尼安德特人的生活遗迹上，就出现了罂粟的痕迹。

人类栽种罂粟的历史可以追溯到新石器时代。

五千年前，苏美尔人的楔形文字称罂粟为“快乐植物”。

荷马史诗中，罂粟被称为“忘忧草”，可见其功效。

在一天的劳作之后，煮上一壶罂粟茶，让一天的疲惫融化在这种“欢乐草”的茶汤之中。

不久之后，亚述人发现只要将没有成熟的果实轻轻切开，白色的乳汁就会从切口处涌出，在乳汁干燥之后，就成了效力强劲的黑色阿片。

在人类历史上，许多植物比如大麻、古柯树、曼陀罗、仙人掌，甚至毒蘑菇都为人类消除恐惧、减少痛苦带来过功效。

那时的人类不懂，这种神秘的力量在透支体力，未来的日子会难以收拾。

1806年，德国化学家泽尔蒂纳（Friedrich W.Serturner, 1783-1841）第一次从阿片中分离出了一种物质。

他用分离得到的这种物质在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去，而他本人吞下这些粉末后也久睡不醒。

于是他用希腊神话中的梦神吗啡斯（Morpheus）的名字来命名这种物质为“吗啡”。

吗啡是人类发现的第一个生物碱，在鸦片中的含量约为10%。

吗啡是阿片受体激动剂，其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉性镇痛药，有极强的镇痛作用。

图3.德国化学家泽尔蒂纳图4.吗啡2海洛因的合成1874年，伦敦圣玛丽医院的英国化学家怀特（C.R Wright）用吗啡和乙酐合成了二乙酰吗啡。

当时在狗身上试验，立即出现了虚脱、恐惧和困乏等症状。

曾经参与研制出阿司匹林的德国拜耳公司的化学家霍夫曼（Felix Hoffmann）发现，这种化合物比吗啡的镇痛作用强4-8倍，之后人们发现它不仅止痛效果好，且迷幻和欣快感更强，同时兼有非凡的提神作用。

1898年，在没有经过完全的临床验证的情况下，拜尔公司将它以“非上瘾性吗啡”大批量生产投入市场，当时的目的是为了治疗吗啡成瘾者，并且作为强效麻醉剂去推销。

这种新药被正式定名为海洛因（heroin），该名取自德文heroisch一字，意思是“英雄式的新发明”。

起初人们把海洛因当成戒断阿片及吗啡毒瘾的药物，海洛因甚至还曾经被用作儿童止咳药。

但是人们很快就发现海洛因比吗啡的水溶性更大，吸收亦更快，且其脂溶性也较大，易通过血脑屏障进入中枢发挥作用，而它本身的成瘾性更强烈。

海洛因的合成，不仅没有成为药品造福人类，反而成了危害人类的“白色瘟疫”。

这也成为拜耳公司历史上有名的笑话。

图5.海洛因（heroin）3羟考酮的应用化学家、药物学家们一直致力于找寻一种既能有良好镇痛效果，又没有成瘾性的镇痛药物。

于是，开启了一百年来人工合成阿片类药物之路。

1916年，德国法兰克福大学的Freund和Speyer从生物碱蒂巴因（thebaine）中提取出半合成阿片类药物羟考酮（Oxycodone）。

1917年，羟考酮就被应用于临床。

1928年初，默克将名为SEE的合剂提供给市场，其中含有：东莨菪碱、羟考酮和麻黄碱。

随后，这个药物被改名为Scophedal。

加入麻黄碱为的是减少羟考酮对循环和呼吸的影响。

1939年5月，羟考酮进入美国市场。

由于羟考酮生物利用度高，给药途径多，因而在临床上应用广泛。

但在临床发现大剂量、连续使用羟考酮后，突然中断或减量，部分病人出现了戒断综合征。

这提示羟考酮同样具有其他阿片类药物常见的成瘾不良反应。

美国食品与药品监督管理局（FDA）于1997年批准盐酸羟考酮控释片（oxycodone hydrochloride controlled-release tablets）用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者。

羟考酮缓释片2003年进入我国，其静脉制剂2013年进入我国，由于其具有双受体（μ和k受体）激动效应，镇痛作用强，特别是缓解内脏痛更有效，引起恶心和呕吐的副作用轻，正在成为我国术中，特别是术后镇痛主要选择的药物。

图6.羟考酮（Oxycodone）4氢可酮的合成1920年德国的Carl Mannich和Helene Löwenheim首次合成了氢可酮（Hydrocodone）。

1924年2月，氢可酮以二氢化可待因醌Dicodid的名字在德国销售，并于1943年3月23日获得美国食品药品监督管理局的批准在美国销售，并在加拿大以重酒石酸二氢可待因酮（Hycodan）的名字上市。

氢可酮一直没能在临床上得到很好的应用，直到1978年才出现在美国医生案头指导书中。

而美国以外的地方，使用更少。

据报道，美国以外地区2007年的氢可酮用量占全世界总用量不到1%。

图7.氢可酮（Hydrocodone）5氢吗啡酮的合成氢吗啡酮（Hydromorphone）1924年由德国合成，1926年用于临床，1997年在英国上市后开始用于慢性疼痛的治疗，缓解癌性疼痛。

2013年宜昌人福药业将氢吗啡酮仿制成功并在我国上市。

在欧美国家，氢吗啡酮被制成多种制剂，广泛应用于各种中、重度疼痛的镇痛治疗。

氢吗啡酮又名二氢吗啡酮或双氢吗啡酮，是吗啡的半合成衍生物，与中枢μ阿片受体亲和力极强。

它以吗啡结构为基础，进行结构改造和优化：在吗啡的6位羟基氧化为酮羰基，使其脂溶性增加；7、8位双键还原，这也是氢吗啡酮又叫二氢吗啡酮或双氢吗啡酮的原因，这样的结构改造使其镇痛效能增加，副作用减少。

图8.氢吗啡酮6哌替啶的合成1939年德国化学家Otto Eisleb合成的哌替啶（杜冷丁，Meperidine）是第一个合成的阿片类药物。

白色结晶性粉末，味微苦，无臭，其作用和机理与吗啡相似，但镇静作用较小，仅相当于吗啡的1/10-1/7。

长期使用会产生依赖性，被列为严格管制的麻醉药品。

由于哌替啶的代谢产物有明确的副作用，现在其使用量明显减少。

图9.哌替啶7二氢埃托啡的合成二氢埃托啡（Dihydroetorphine）是十九世纪六十年代开发的一种强效阿片类镇痛药，刚开发时在中国得到到了临床应用，是作用最强的镇痛药，对人体的镇痛效果约为吗啡的250-1000倍，同时也产生很强的心理依赖性。

现在已较少使用。

图10.二氢埃托啡（Dihydroetorphine）8芬太尼家族的合成图11. 保罗·杨森博士（Paul Janssen）阿片类镇痛药中，不得不提到的是芬太尼家族。

芬太尼家族经过五十年的发展和临床应用，早已为大家所熟知。

说起芬太尼家族，要从杨森说起。

保罗·杨森（Paul Janssen）博士（1926-2003）是世界知名的化学家和药学家，在其一生中创制了80多种新药，其中许多药物在现代疼痛学和麻醉学史上占有重要地位。

阿片类药物芬太尼家族，就是出自杨森博士之手。

保罗·杨森博士对强效镇痛药物的开发颇感兴趣，一生致力于新型镇痛药物的研究，他在哌替啶的基础上做了改造，终于在1960年首次成功合成了比吗啡镇痛效果更强，副作用更小的镇痛药芬太尼(Fentanyl)。

后来，又经过不懈努力，在1974年成功合成舒芬太尼(Sufentanil)，1976年成功合成阿芬太尼(Alfentanil)，1990年成功合成瑞芬太尼(Remifentanil)。

1、芬太尼芬太尼（Fentanyl）于1961-1965年在西欧大部分国家上市，1968年作为英诺佛（Innovar）复方成分之一获FDA批准；1972年前后芬太尼单方制剂获FDA批准。

芬太尼为阿片受体激动剂，主要作用于μ阿片受体。

μ1受体：镇痛、镇静、心率减慢；μ2受体：呼吸抑制、欣快感、依赖性。

其脂溶性高，容易透过血-脑屏障，因而起效较快，表观分布容积较大，约为4.1L/kg，容易分布在肌肉、脂肪、胃壁和肺组织。

单次注射作用时间较短，反复注射，可出现蓄积作用。

芬太尼临床大剂量（>50ug/kg）具有麻醉作用，1969《新英格兰医学杂志》介绍了一篇文章“大剂量阿片类药物麻醉”；1977年斯坦利应用大剂量芬太尼取代吗啡用于心脏手术。

图12.芬太尼（Fentanyl）2、舒芬太尼舒芬太尼（Sufentanil）于1979年首次上市，1984年美国FDA 批准上市，2005年国产舒芬太尼上市。

舒芬太尼在肝脏代谢，代谢产物有两种:一是N-去烃基化，二是O-去甲基化。

去甲基舒芬太尼具有临床活性，镇痛效果为舒芬太尼十分之一，与芬太尼类似，这是舒芬太尼镇痛持续时间长的原因之一。

舒芬太尼作为强阿片类药物，其与μ型阿片受体的亲和能力是芬太尼亲和能力的7-10倍，与受体的结合具有饱和性、可逆性和特异性；亲脂性为芬太尼的2倍；静脉内用药的效价比是芬太尼的10倍；椎管内用药的效价比是芬太尼的4-6倍；在药效学方面，舒芬太尼有一定的镇静作用，协同镇静催眠药使用能显著降低镇静催眠药的用量，相比于芬太尼，其血流动力学更稳定，对循环系统、呼吸系统的影响都要更低，对于过度应激反应的抑制作用要高于芬太尼，适用于大、中型手术，其能有效减少术后心肌缺血，是心脏手术的常用药物，现在已经成为我国术中和术后镇痛的主要药物。

图13.舒芬太尼3、阿芬太尼阿芬太尼（Alfentanil）也是芬太尼的衍生物，镇痛强度较芬太尼低，约为其四分之一，而作用持续时间为芬太尼的三分之一。