表观遗传学 基因组印记
在进化上相对保守的表观遗传学印记
在进化上相对保守的表观遗传学印记现在已经清楚，哺乳动物发育早期广泛存在着复制时序差异。
而且，通过对比来自于果蝇胚胎或成虫盘的两种培养细胞系发现了在复制时序上存在有大约20％的差异，这说明，在高等真核生物的发育过程中，复制时序亦普遍存在变化。
但是，这些改变是对于动物的发育有意义的，还是说它们对于有机体的适应性来说只是不具重要意义的一种随机事件?我们目前对于复制调控机制的了解还不足以采用直接的手段来回答这一问题，取而代之的方法是评估在进化过程中特定细胞种类的复制时序是否赢得选择。
为了达到这个目的，我们把研究扩展到了人的胚胎干细胞分化。
与小鼠中获得的数据一样，我们发现多种人ES细胞系具有几乎完全相同的复制时序谱并在分化成NPC的过程中有大约20％的基因组发生时序改变(T．Ryba、I．H．和D．M．G，未发表)。
与小鼠中相似，复制时序的改变通常都发生在染色体上400～800kb的区域内，这说明，可能存在着一种保守的复制时序改变的单元，而这一单元很可能同步调节着至少2～3个复制子。
与上述相似点相对，人的胚胎干细胞与小鼠胚胎干细胞中进化保守的同源基因间却表现出明显不同的复制时序谱(T．Ryba、I．H．和D．M．G，未发表)。
事实上，这些区域的复制时序谱与来源于胚胎植入后的小鼠外胚层的干细胞——EpiSC(外胚层源于细胞)的谱系更为接近了。
这一观察也在基因组分析水平上为将人胚胎干细胞定义来源于外胚层样阶段的假说提供了支持，而小鼠的胚胎干细胞则来源于处于外胚层样阶段上游的内细胞团(ICM)样阶段(T·Ryba、I-H．和D．M．G，未发表)。
除此以外，人的细胞中早期复制与GC含量的相关性较低，同时人和小鼠基因组间的GC含量远不及复制时序保守(T．Ryba、I．H．和D．M．G，未发表)。
最近还未发表的数据对比了亲缘关系较远的裂殖酵母菌(N．Rhlnd，个人通讯)和出芽酵母菌(K．undstrc，m和B.Brc-wer，个人通讯)，发现这两种酵母菌间虽然缺乏保守的复制起始位点，但却具有相当保守的复制时序程序。
表观遗传学
表观遗传学( epigenetics)
1. 概念
基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因表达水平与功能发生改变，并产生 可遗传的表型。
2. 特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变
研究历史
1942 年沃丁顿 (Wadding
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗产学。
基因型的遗传(heredity)或
2. DNA甲基化抑制基因转录的机制：
(1) 干扰转录因子对DNA元件的识别和结合 (2) 将转录因子DNA识别序列转变为阻抑物识别序列 (3) DNA甲基化有利于招募染色质重塑或修饰因子
3. DNA甲基化： 是转录沉默的结果和维持，而不是原因。
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、
启动子区甲基化DNA，并影响组蛋白H3甲基转移酶的活性， 促使组蛋白H3的赖氨酸甲基化，后者与DNA甲基化一起对 H19基因的表达起抑制作用。
DNA甲基化模式：正常细胞 vs. 癌症
影响DNA甲基化的因素
1.DNA甲基化转移酶(DNA Methyltransferase,DNMT)
2. 组蛋白甲基化 3.饮食等环境因素对DNA甲基化的影响
转录起始：1, Structural preparation: chromatin modulation
> 30 nm 10 nm (beads-on-a-string); 2, Formation of pre-initiation complex.
染色质调整 chromatin modulation
A. Histone acetyltransferase，HAT (>30) B. Histone deacetylase, HDAC (18)
表观遗传学
基因组印记与疾病
印记基因的异常表达引发伴有复杂突变和表型缺陷 的多种人类疾病。研究发现许多印记基因对胚胎 和胎儿出生后的生长发育有重要的调节作用，对 行为和大脑的功能也有很大的影响，印记基因的 异常同样可诱发癌症。
基因组印记与脐疝-巨舌-巨人症综合征(BWS 基因组印记与脐疝-巨舌-巨人症综合征(BWS ) 基因组印记与Prader Willi/Angelman综合征 Prader基因组印记与Prader-Willi/Angelman综合征 (PWS/AS) 基因组印记与癌症
表观遗传的现象
DNA甲基化 组蛋白密码 母体效应 基因沉默 休眠转座子激活 X 染色体失活 基因组印记 核仁显性 RNA编辑 等
DNA甲基化
DNA甲基化转移酶 CpG二核苷酸 DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸 甲基化转移酶 CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘碳位共 价键结合一个甲基基团。
甲基化状态
CpG岛常位于转录调控区附近 体内甲基化状态有三种:持续的低甲基化状态, 如持家基因 诱导的去甲基化状态,如发育阶段中的一些基 因 高度甲基化状态,如女性的一条缢缩的X 染色 体
DNA 甲基化与疾病
肿瘤的发生密切相关 甲基化状态的改变是致癌作用的一个关键 因素,它包括基因组整体甲基化水平降低和 CpG岛局部甲基化程度的异常升高,这将导 致基因组的不稳定(如染色体的不稳定、可 移动遗传因子的激活、原癌基因的表达) 。
X 染色体失活
Xist RNA结合在Ｘ染色体上，关闭整个Ｘ染色体基因的表达
X 染色体失活
X染色体的剂量补偿
特异性转录基因Xist,当失活的命令下达时,这个基因就会生 一个17kb 不翻译的RNA 与X 染色体结合,引发失活。 X染色体失活的选择和起始发生在胚胎发育的早期,这个过程 被X 失活中心所控制 X 染色体的失活状态需要表观遗传修饰如DNA 甲基化来维持。 X染色体失活的研究还要特别关注于哪些因素调控了Xic 的功能、XistRNA 造成沉默的机制和一些像BRCAl 的蛋白 质在X染色体失活中的作用等问题。
表观遗传学常用的技术
表观遗传学常用的技术
表观遗传学是指通过改变基因表达而不改变DNA序列的方式来影响生物体特征的学科。
在研究表观遗传学时，科学家们采用了许多不同的方法来研究基因表达和表观遗传改变。
以下是几种常用的表观遗传学技术：
1. DNA甲基化检测：DNA甲基化是一种表观遗传改变，它可以通过添加甲基基团而发生。
这可以导致基因沉默或表达，因此DNA甲基化检测可以帮助研究人员了解基因表达如何受到表观遗传改变的影响。
2. 基于组学的研究：组学技术（如转录组学、蛋白质组学和代谢组学）可以帮助研究人员了解基因表达的变化以及表观遗传改变如何影响代谢和蛋白质合成。
3. 克隆、序列和修饰：通过克隆基因、测序基因、以及对基因进行不同类型的修饰，例如添加或删除表观遗传标记，可以帮助研究人员了解表观遗传改变如何影响基因表达和细胞功能。
4. 免疫印迹：免疫印迹是一种检测蛋白质表达水平的方法。
它可以用于研究表观遗传改变如何影响蛋白质表达，以及不同蛋白质如何与表观遗传标记相互作用。
5. CRISPR-Cas9技术：CRISPR-Cas9技术是一种用于编辑基因的方法。
它可以通过改变DNA序列来影响基因表达，从而帮助研究人员了解基因表达如何受到表观遗传改变的影响。
这些技术在表观遗传学的研究中都有广泛应用，对于理解表观遗传变化对生物体的影响具有重要意义。
- 1 -。
分子生物学笔记：表观遗传
表观遗传学表观遗传（epigenetics）是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。
概述在表观遗传中，DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位以共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组中的“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态；与之相反，人类基因组中大小为100-1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5-15个CpG岛，平均值为每Mb 含10.5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
特点DNA双螺旋结构的发现和重组DNA技术、PCR技术的产生促进了分子遗传学的发展。
几十年来，人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。
但随着研究的不断深入，科研人员也发现一些无法解释的现象：马、驴正反交的后代差别较大；同卵双生的两人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，他们在性格、健康等方面却会有较大的差异。
这些现象并不符合经典遗传学理论预期的结果，提示在某些情况下，基因的碱基序列不发生改变，但生物体的一些表型却可以发生了变化。
此外，研究还发现有些特征只是由一个亲本的基因来决定，而源自另一亲本的基因却保持“沉默”。
人们对于这样一些现象都无法用经典的遗传学理论去阐明。
遗传学中的一个前沿领域：表观遗传学（Epigenetics），为人们提供了解答这类问题的新思路。
表观遗传学—基因组印记
发 展 历 史
1939 年，生物学家 Waddington CH 首先在 《现代遗传学导论》中提出了epigenetics 这一术语。 并于 1942 年定义表观遗传学为“生物学的 分支，研究基因与决定表型的基因产物之 间的因果关系”。
发 展 历 史
1975年，Hollidy对表观遗传学进行了较为 准确的描述。 他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且 应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变， 这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细 胞和个体世代间传递，而不借助于 DNA序列 的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差 异的核遗传。
基因组印记可以是共价标记（DNA甲基化） 上的，也可以是非共价标记（DNA-蛋白质和 DNA-RNA互作，核基因组定位）。 印记调控区(Imprinting control regions, ICRs)是印记基因表达的关键调控序列，来 源于双亲等位基因中的一个ICR 会被DNA甲 基化标记，这些区域的差异性甲基化 (Differentially methylated regions, DMRs)使双亲等位基因出现差异表达。
ZFP57通过结合甲基化DNA的六聚核苷酸序 列TGCCGC，抑制基因表达。 TRIM28是一种转录中介因子，是许多基 因转录调控复合体中的桥梁分子。
DNMT1属于DNA甲基化转移酶家族，既能 催化重头甲基化又能维持甲基化DNA。
胰岛素样生长因子2( IGF2) 存在基因组印记 的现象， IGF2能促进细胞的增殖、分化以及 个体的生长发育并抑制细胞凋亡 。IGF2基因 组印记与多种肿瘤的发生、发展相关 。 来源于父方的基因Igf2对胚胎的贡献是促进胎 儿生长，加速其发育，促进胎盘发育为胎儿提 供更多营养。父系表达基因tgf2的缺失导致胎 儿在宫内生长迟缓。
表观遗传学知识讲解
表观遗传学摘要：表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。
目录[隐藏]• 1 简介• 2 染色质重塑• 3 基因组印记• 4 染色体失活• 5 非编码RNA表观遗传学简介表观遗传学表观遗传学是与遗传学(genetic) 相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56％的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG 岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。
第十二章-表观遗传学
表观遗传修饰的分子机制
11 2 3
DNA 甲基化 DNA 甲基化
组蛋白修饰 RNA调控
一、DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是
最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧 啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为 5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
NOEY2 1p31
被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的
修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因 才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染
色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰
大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
等位基因处于不同的修饰状态。
表达的调控。 RNA干扰。
蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因 非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调控，如
意义：
任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复
杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是， 许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的 前景。
第十二章 表观遗传学
不依赖于DNA序列的遗传现象
掌握表观遗传、基因组印记的概念
熟悉DNA甲基化、组蛋白修
1. DNA自身通过复制传递遗传信息；
2. DNA转录成RNA； 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； 4. RNA能够逆转录成DNA； 5. RNA翻译成蛋白质。
DNMT1
SAM S-腺苷甲硫氨酸 胞嘧啶
表观遗传、基因与基因组学
第十三章表观遗传学第一节概述相同的基因型不同的表型一．表观遗传学(epigenetic)：DNA的序列不发生变化、基因表达改变、并且这种改变可稳定遗传。
二．表观遗传学研究的内容：1.基因选择性转录、表达的调控。
2.基因转录后调控。
(表观遗传通常被定义为DNA的序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖的过程中能稳定的传递下去。
表观遗传学研究内容具体来说主要包括DNA甲基化表观遗传、染色质表观遗传、表观遗传基因表达调控、表观遗传基因沉默、细菌的限制性基因修饰等。
从更加广泛的意义上来说，DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化、基因沉默、基因组印记、染色质重塑、RNA剪接、RNA编辑、RNA干扰、x染色体失活等等都可以归入表观遗传学的范畴，而其中任何一个过程的异常都将影响基因结构以及基因表达，导致某些复杂综合症、多因素疾病或癌症。
) 三．表观遗传修饰从多个水平上调控基因表达：1.RNA水平：非编码RNA可通过某些机制实现对基因转录以及转录后的调控，例如microRNA、RNA干扰等2.蛋白质水平：通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控，例如组蛋白修饰3.染色质水平：通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，例如染色质重塑以上几个水平之间相互关联，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。
四．表观遗传学的研究意义：1.表观遗传学补充了“中心法则”所忽略的两个问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。
2.表观遗传信息可以通过控制基因的表达时间、空间和方式来调控各种生理反应。
所以许多用DNA序列不能解释的现象都能够找到答案。
3.与DNA序列的改变不同，许多表观遗传的改变是可逆的，这使表观遗传疾病的治愈成为可能。
第二节表观遗传修饰一.DNA甲基化(DNA methylation)DNA甲基化是目前研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。
第十章 计算表观遗传学
处理及分析表
观遗传数据
挖掘表观 遗传现象
常用的算法 统计学方法 回归分析 模式识别方法
支持向量机
决策树
相关分析及判别分析
聚类分析
贝叶斯网络
最小二乘法 最近邻算法
主成分分析
因子分析
（四）功能层面
目的 有效利用当前已有的高通量表观基因组数据
单核苷酸多态、DNA甲基化与基因表达之间的关 系，挖掘调控基因表达的关键因子。
（三）计算表观遗传学与进化
DNA甲基化的进化分析
DNA甲基化的进化分析
DNA甲基化的进化分析
DNA甲基化和组蛋白修饰有潜在的临床用途 附加的诊断工具 用于普遍临床实践
抑癌基因高甲基化和DNA 预后因子 高甲基化谱可用于癌症病 人预后指示器 特定基因的高甲基化可对 治疗反应进行预测
治疗反应预测
2. 改进的CpG岛定义
Takai和Jones
增加最短长度、CpG O/E值
GC含量分别到500 bp,0.65% 和 55%对预测精度 的影响。 通过使阈值更加严格，Alu重复元件得到最大程 度的排除，但此时却排除了原来数量10%的CpG
岛，这表明一些真正的CpG岛可能也被排除。
常见的CpG岛预测算法
（二）DNA甲基化对转录的调控
1. DNA甲基化阻碍转录因子的结合 2. DNA甲基化识别染色质标记 3. DNA甲基化募集其他蛋白引起染色质沉默
4. DNA甲基化影响核小体定位
CpG岛甲基化和转录的关系
（三）DNA甲基化的意义
CpG二核苷酸的甲基化与重复元件沉默 CpG二核苷酸的甲基化与染色体的选择性沉默
NimbleGen
表观遗传学-基因组印记教学教材
04
表观遗传学与疾病
表观遗传学与疾病的关系
表观遗传学是研究基因表达水平上遗传变异的一 门科学，它与疾病的发生和发展密切相关。
环境因素、生活习惯、饮食等可以通过表观遗传 机制影响基因的表达，进而导致疾病的发生。
表观遗传学的重要性
总结词
表观遗传学对于理解生物学过程、疾病机制和环境影 响等方面具有重要意义。
详细描述
表观遗传学在多个领域都具有广泛的应用价值。首先 ，它有助于我们深入理解生物体的发育和生理过程， 阐明一些生物学现象的机制。其次，表观遗传学对于 疾病的研究和治疗也具有重要意义，它可以揭示疾病 的发病机制，并提供新的治疗策略和药物靶点。此外 ，表观遗传学还能帮助我们了解环境因素对人类健康 的影响，为预防和治疗相关疾病提供科学依据。
组织特异印记基因
指在特定组织或器官中表达的基因，其表达水平受 到表观遗传修饰的影响，这种影响通常与发育和分 化过程中的细胞命运决定有关。
肿瘤相关印记基因
指在肿瘤发生和发展过程中起重要作用的基因，其 表达水平异常与肿瘤细胞的增殖、分化和转移有关 。
基因组印记的生物学意义
基因组印记是生物个体发育和表型形成的重要调控 机制之一，它能够影响个体的生长发育、行为和代 谢等生理过程。
表观遗传学-基因组印记教学 教材
目
CONTENCT
录
• 表观遗传学简介 • 基因组印记 • 表观遗传学与基因组印记的关系 • 表观遗传学与疾病 • 展望与未来研究方向
01
表观遗传学简介
表观遗传学的定义
总结词
表观遗传学是一门研究基因表达方式如何受到环境和其他非基因 序列因素影响的科学。
细胞生物学-13表观遗传学
表观遗传学
第十二章
表观遗传学
第十二章
组蛋白化学修饰
表观遗传学
第十二章
表观遗传学
第十二章
表观遗传学
组蛋白修饰种类： 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位臵和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
第十二章
表观遗传学
核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现象。核 小体核心DNA并不是随机的，其具备一定的定向特性。 核小体定位机制： 内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断。 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长
度特性重复出现。
核小体定位的意义： 核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
第十二章表观遗传学来自Epigenetics is an advanced biological system that selectively utilizes genomic information and is involved in various fundamental phenomena. Specifically, it puts emphasis on the regulation of gene expression, through DNA methylation, chromatin, and post-translational modification of proteins such as histones. Arrows indicate possible functional interactions between them. DNA hypermethylation, histone hypoacetylation and inactive chromatin repress transcription. In contrast, a transcriptionally active condition may encourage DNA hypomethylation, histone hyperacetylation and active chromatin. Also, a particular chromatin structure may be required for establishing DNA methylation .
表观遗传学 第五章 基因组印记
表观遗传学第五章 基因组印记Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC内容纲要r1. 基因组印记r2. 那些基因是印记基因？ r3. 印记是如何判读的？ r4. 印记基因的介绍r5. 配子发育过程中印记机制是如何启动的？ r6. 印记的维持和修改生 物 w 秀 w w 专 .b 心 bi oo 做 .c 生 om 物Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因印记r1. 由表观遗传修饰决定的，来源于双亲 (Parentof-origin) 的特异性表达的基因。
|A. 两个等位基因中只有一个印记基因表达 |B. 可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成r2. 由双亲基因组功能的不对称性所决定生 物 w 秀 w w 专 .b 心 bi oo 做 .c 生 om 物Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因印记|来自父系的等位基因的表达被抑制|来自母系的等位基因表达 (mono-allelic)r2. 母系印记基因:|来自母系的等位基因的表达被抑制|来自父系的等位基因表达 (mono-allelic)生 物 w 秀 w w 专 .b 心 bi oo 做 .c 生 om 物Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTCr1. 父系印记基因:印记基因r1. 在小鼠中已发现>80个印记基因|一般认为在人中具有大致相等数量的印记基因 |基因表达谱的分析结果表明可能有更多的印记基因r2. 主要功能: 出生前的生长发育;|父系基因的表达 à 胚胎发育能力增强 |母系基因的表达 à 胚胎发育能力削弱r3. 在特定细胞系及神经发育方面有重要功能Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC生 物 w 秀 w w 专 .b 心 bi oo 做 .c 生 om 物基因组印记的相关理论|1. 许多印记基因与胎儿 (fetus) 和胎盘 (placenta)的生长和 发育相关 |2. 父系：希望后代健康，能够延续基因的存在。
基因组印记 的概念是
基因组印记的概念是基因组印记（Genomic imprinting）是一种遗传现象，指的是物种个体的特定基因副本在遗传传递过程中出现基因组中特定一部分基因被特殊修改的现象。
这种修改是通过DNA上的化学标记引起的，主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。
基因组印记是一种父母亲染色体上特定区域的表观遗传变异，通过修改基因的方式，在父亲或母亲的基因副本上引入特定的化学标记。
这种化学标记可影响某些基因的表达，从而在对应基因副本上产生差异的表观表达模式。
这种父或母亲特异的基因表达方式可以在个体发育和生理过程中发挥重要作用。
基因组印记对于正常发展和生殖健康都非常关键。
众所周知，父亲和母亲的遗传物质都参与到孩子的基因组合中。
但是，在某些基因上，只有来自父亲的基因表达，而母亲的基因则被“沉默”。
反之亦然，某些基因只有来自母亲的表达，而父亲的则被“沉默”。
这种基因组印记的存在使得个体在遗传上形成了一种特殊的父母亲染色体间的影响力竞争。
基因组印记的重要性在于它对个体的发展和生理过程起着关键作用。
例如，某些基因组印记可能控制个体的生长和分化过程，对胚胎发育、器官形成和调节体细胞的功能发挥重要作用。
不仅如此，基因组印记还可以影响个体的行为和认知发育。
一些研究表明，基因组印记可能与肿瘤的形成和神经发育相关疾病有关。
基因组印记是一种复杂而动态的遗传现象，它可能受到环境因素的影响。
一些研究表明，外界环境中的营养不良、药物暴露、化学物质和毒素都可能对基因组印记产生影响。
这种环境因素对基因组印记的改变可能会导致遗传物质的错配和功能异常，对个体的发育和健康造成长期和持久的影响。
总体而言，基因组印记是一种通过特殊的表观遗传机制产生的遗传现象。
它通过永久性修改基因副本上的化学标记，使得个体在基因表达上出现父母亲特异的差异。
这种差异可能对个体的发育、生长、生殖和健康产生重要影响。
基因组印记的研究不仅可以深化我们对遗传学的理解，还可以揭示出某些疾病的发生机制，并为未来疾病预防和治疗提供新的思路和方法。
表观遗传学(研究生)
精选课件
31
研究表明，在哺乳动物中相当数量的印迹基因 是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。
迄今已发现的印迹基因已有150余个，大多成 簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基 因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲 基化型的异常相关联。
精选课件
32
组蛋白修饰
精选课件
33
DNA Packing
来自母系的等位基因的表达被抑制来自父系的等位基因表达每一个印记基因簇由一个印记控制元件imprintcontrolelementice所调控也称为印记控制区域imprintcontrolregionicr或者印记中心imprintingcentreic在cpgislands内或附近通常有成簇的有向的重复片段印记基因的特征涉及到不同亲本来源的印迹基因的dna甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的
精选课件
24
PWS和AS综合症表明，父亲和母亲的基因组在 个体发育中有着不同的影响，这种现象称为基 因组印迹(genomic imprinting)。
由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色 体发生了表观遗传修饰，导致不同亲本来源 的两个等位基因在子代细胞中表达不同。在 基因组中的这类现象就是基因组印记。
(4) Genomic imprinting
精选课件
14
表观遗传学的研究已成为基因组测序后 的人类基因组重大研究方向之一。这一 飞速发展的科学领域从分子水平揭示了 复杂的生物学现象，为解开人类和其他 生物的生命奥秘、造福人类健康带来了 新希望。
精选课件
15
从现在的研究情况来看，表观遗传学变化 主要集中在三大方面：
精选课件
49
XIC失活基因编码出对应的 RNA，这些RNA包裹在合成它 的X染色体上，当达到某一 水平后，在DNA甲基化和组 蛋白修饰的参与下共同导致 并维持X染色体的失活。
遗传学名词解释
遗传历年名解1.04 百慕大原则:全球共有，国际合作，及时公布，免费共享。
为1996年各国科学家在白目大群岛讨论并通过的，充分体现了“人类基因组计划”的精神。
2.04 CARTER效应：在某种多基因遗传病的发病上存在性别差异时，表明不同性别的发病阈值不同。
群体中患病率较低的但阈值较高的性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；群体中患病率相对高，但阈值较低性别的先证者，其亲属再发风险相对较低，称卡特效应。
如先天幽门狭窄。
（P77）3.04 05 08 遗传印记：一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在功能上的差异，因此当他们发生相同的改变时，所形成的表型却不同。
也称基因组印记，亲代印记。
（P64）4.04 优生学：研究使用遗传学的原理和方法以改善人类遗传素质的科学，使人类能够获得体质健康，智力优秀的后代为目的。
（253）5.04 多重PCR：又称多重引物PCR或复合pcr，它是在同一PCR反应体系里加上二对以上引物，同时扩增出多个核酸片段的PCR反应，其反应原理，反应试剂和操作过程与一般PCR 相同。
主要用于多种边缘微生物的同时检测或鉴定和病原微生物，某些遗传病及癌基因的分型鉴定。
6.04 proto-oncogenic：proto-oncogene:原癌基因，调控细胞生长和增殖，具有转变为癌基因潜能的正常基因。
7.04 epigenetics：表观遗传学，在基因的核苷酸序列不发生突变的情况下，基因的修饰如DNA甲基化、组蛋白的乙酰化等也可能导致基因的活性发生改变，使基因决定的表型发生变化并传递少数世代。
（P13）8.04 gene frequency：基因频率: 在一个群体中某一特殊型的等位基因在所有等位基因总数中所占的比率，由基因型频率推算得出。
9.04 dynamic mutation：动态突变，基因组中某些短串联重复序列，尤其基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增引起单基因遗传性状的异常，这种三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应，为动态突变。
基因组印记名词解释
基因组印记名词解释基因组印记是指以DNA为原料，由一定的结构和方式而形成的生物记录。
它们是细胞的进化历史，由古代细胞经过几十亿年的演化而形成的模式。
该模式结合了发育生物学、遗传学、分子生物学和其他生命科学研究中的概念，可以描述一个物种在它的特定历史时间内被进化和维持的过程，以了解不同物种之间的关系，以及人类和其他物种之间的关系。
基因组印记有着多种形式，可以划分为三类：发育印记、表观遗传学印记以及分子遗传学印记。
发育印记指的是物种的发育过程中，形成的形态和结构特点。
这种印记可以帮助描述和分析动物的进化历史，用于识别物种。
表观遗传学印记指的是基因组中有着特殊表观效应的基因和组合，它们可以调控和影响基因组中特定基因的表达。
最后，分子遗传学印记指的是基因组中的某些分子特征，比如基因的次序或特定标记，它们可以用来鉴别物种的祖先本身的特殊特征。
基因组印记在进化及系统发育研究上有着重要的意义，因为它们可以提供有关一个物种进化及发育的详细信息。
同时，研究者还可以利用基因组印记来比较不同物种之间的相似性和差异性，从而推断它们之间的亲缘关系。
基因组印记也可用于生物通用性检测与鉴定，用于特定物种的识别，也可用于动物及植物在环境变化中的生物迁移研究。
基因组印记也可以用于病原微生物的识别，微生物病毒的基因组印记可以用于对病毒的风险评估，以此来识别潜在的病毒或细菌。
同时，基因组印记也可用于植物的认证，用来识别植物品种、判断品种的可传输性，以及优化植物种质资源的利用。
基因组印记不仅用于描述物种的历史和进化，而且也可以被用于鉴定和标记物种，甚至可以用于预测物种的未来变化情况。
它是一种深入了解物种真实起源和种群演化历史的有力工具。
因此，基因组印记功能的开发和研究不仅有助于鉴定物种，还有助于更好地理解物种的进化和变化情况，进而为更好的生物多样性保护，物种保护，气候变化适应提供重要的理论支持和实践经验。
基因组印记方法
基因组印记方法
基因组印记呀，这可是个超有趣的东西呢。
基因组印记简单来说就是一种特殊的基因表达调控方式。
就好像基因也有自己的小脾气，有些基因呢，它只听爸爸或者妈妈的“话”，只表达来自爸爸或者妈妈的那个基因拷贝，而把另一个拷贝就给沉默掉啦。
那怎么知道哪些基因有这种印记呢？科学家们有好多巧妙的方法哦。
一种常见的就是通过观察基因的甲基化状态。
甲基化就像是给基因戴了个小帽子，如果某个基因在来自爸爸或者妈妈的染色体上甲基化状态不一样，那这个基因很可能就是印记基因啦。
比如说，在某个基因的爸爸给的那个拷贝上甲基化很多，这个基因可能就不表达了，而妈妈给的那个没那么多甲基化，就正常表达，或者反过来。
这就像基因上的一种特殊标记，告诉细胞该听谁的“指挥”。
还有一种方法是通过研究一些特殊的遗传现象。
比如说某些遗传病，它只在从爸爸或者妈妈那里遗传过来的时候才发病。
这时候就可以怀疑是不是基因组印记在捣乱啦。
就像有个调皮的小捣蛋鬼藏在基因里，只有特定的遗传途径才会让它把病给引发出来。
另外呢，现在的技术可发达啦，像高通量测序技术也能帮助研究基因组印记。
通过对大量的基因序列进行测序分析，能够发现那些在表达上有偏向性的基因，也就是可能存在印记的基因。
这就像是大海捞针一样，在海量的基因信息里把那些特别的基因给找出来。
表观遗传学
表观遗传表观遗传是研究基因在不改变DNA序列的前提下，通过某些机制引起可遗传的基因表达或细胞表现型的变化。
现象很多：DNA甲基化、基因组印记、母体效应、基因沉默、核仁显性、休眠转座子激活和RNA编辑等。
1．DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp 左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56% 的人类基因组编码基因相关。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
通过增加位于CpG岛上的DNA的甲基，使胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶。
5-甲基胞嘧啶同正常的胞嘧啶一样与鸟嘌呤配对，然而，基因组某些区域的甲基化较多，甲基化较高的区域通过不完全清楚的机制使得转录的活力减小。
甲基化的胞核嘧啶也可以从父母一方的生殖细胞保留在受精卵中，标记染色体遗传自双亲（遗传印记）。
细胞分化过程中DNA甲基化将导致组蛋白性状的变化。
某些酶（如DNMT1 ）对甲基化胞嘧啶有较高的亲和力。
如果这种酶达到DNA的“半甲基化”部分（两条DNA链中只有一个甲基胞嘧啶），这种酶将催化另一部分。
2．组蛋白修饰组蛋白修饰包括乙酰化，甲基化，泛素化，磷酸化和修饰作用。
组蛋白甲基化也证实了由相关因素导致的对接模块作为一种修饰方式的推断。
组蛋白H3赖氨酸9的甲基化与组成型转录沉默染色质（组成型异染色质）有关。
乙酰化是这些修饰中研究得最多的。
组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。
乙酰化转移酶（HATs）主要是在组蛋白H3、H4的N端尾上的赖氨酸加上乙酰基，去乙酰化酶（HDACs）则相反，不同位置的修饰均需要特定的酶来完成。
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表观遗传学第五章 基因组印记Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC内容纲要r1. r2. r3. r4. r5. r6.基那印印配印因些记记子记组基是基发的印 因 如 因 育 维生记 是 何 的 过 持物印 判 介 程 和w秀w记 读 绍 中 修-w基 的 印 改专.b因 ？ 记心b？ 机i做o制o生.c是物o如m何启动的？Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因印记物 r1. 由表观遗传修饰决定的，来源于双亲 (Parent生 of-origin) 的特异性表达的基因。
心做 .com |A. 两个等位基因中只有一个印记基因表达 -专 ioo |B. 可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成生物w秀ww.bb r2. 由双亲基因组功能的不对称性所决定Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因印记r1. 父系印记基因:物 |来自父系的等位基因的表达被抑制 做生om |来自母系的等位基因表达 (mono-allelic) -专心bioo.c r2. 母系印记基因: 秀 .b |来自母系的等位基因的表达被抑制 生物www |来自父系的等位基因表达 (mono-allelic)Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC印记基因物 r1. 在小鼠中已发现>80个印记基因 生 |一般认为在人中具有大致相等数量的印记基因 做 om |基因表达谱的分析结果表明可能有更多的印记基因-专心bioo.c r2. 主要功能: 出生前的生长发育; 秀 .b |父系基因的表达 à 胚胎发育能力增强 生物 ww |母系基因的表达 à 胚胎发育能力削弱w r3. 在特定细胞系及神经发育方面有重要功能Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因组印记的相关理论r1. 两性之战 (Kinship)，遗传斗争 (Genetic Conflict),物 双亲投资 (Parental Investment) 做生 m |1. 许多印记基因与胎儿 (fetus) 和胎盘 (placenta)的生长和 心 .co 发育相关 -专 ioo |2. 父系：希望后代健康，能够延续基因的存在。
父系表 b 达的基因，例如 Igf2, Peg3能够促进胎儿的生长以及营养 秀 .b 的摄取，可能会损害母系的健康 生物 ww | 3. 母系：产生更多的后代，延续自己的基因。
母系表达 w 的基因，例如Igf2R, Mash2, Gnas等能够抑制胎儿的生长，减少营养的开支，从而提高生育后代的数量。
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC基因组印记的相关理论 (2)r1. 进化能力模型 (Evolvability Model): 通过印记的方物 式，保护一些等位基因免受选择压力的影响，从而 生 提高群体对环境变化的适应能力 做 om |生物体感知环境变化，决定等位基因是沉默还是表达 心 o.c |例如，如果发育增强有好处，并且该等位基因已出现，则-专 io 其印记状态将被改变 秀 .bb r2. 卵巢里的时间炸弹 (Ovarian time bomb): 避免卵巢滋养细胞疾病 (ovarian Trophoblastic disease)生物 ww |孤雌胚胎 (parthenogenetic embryos)的生长和发育：葡萄 w 胚，卵子不能成熟，持续生长以致形成癌症等；|如果改变孤雌胚胎的基因组，如删除特定的母系印记基 因，能够存活并类似父系基因组的印记模式Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC印记基因的特征r1. 通常成簇出现生物 r2. 一个簇中一般有3~11个印记基因 做 om |绝大多数多时编码可表达蛋白质的基因 心 o.c |至少有一个起拮抗作用的ncRNA基因，具有双亲特异 -专 io 性的表达模式生物w秀ww.bb r3. 在染色体上的分布较为分散Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC生物KKwCC秀NNwQQ-11wO专T.1b心bi做oo生.c物om表达模式: 母系 父系 双等位 未知PWS/AS SNURF-SNRPN UBE3A-UBE3A-ASIGF2-H19Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC印记基因的特征r1. 每一个印记基因簇由一个印记控制元件 (imprint生物 control element, ICE) 所调控 做 om r2. 也称为印记控制区域 (imprint control region, ICR)心 o.c 或者印记中心 (imprinting centre, IC) -专 bio r3. 绝大多数都有CpG islands，能够发生DNA甲基化 秀 .b r4. 在CpG islands内或附近通常有成簇的、有向的重生物www 复片段Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 1. 具有等位基因不同的甲基化区域(differentially methylated regions, DMRs)|有些是在所有细胞里，有些具有组织特异性|有些甲基化的DMR 存在于激活的等位基因中，有些则存在于失活的等位基因中r 2. 通常具有不同的组蛋白修饰，染色体结构等r 3. DNA 复制不同步|父系的拷贝较早发生复制生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 1. IC/ICR/ICE|较长的、顺式作用的序列|调控多个基因r 2. 等位基因特异性的甲基化在生殖系(germ line)建立并维持|通过印记机制双亲之一的等位基因的ICE 活性r 3. 通过表观遗传修饰相关的顺式调控因子来调控印记基因簇|Differentially methylated regions (DMRs)|一般在双亲之一的等位染色体上发生甲基化|DNA 甲基化，组蛋白修饰以及polycomb 蛋白质的协同作用生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m1. 通过CpG 岛或者启动子的差异甲基化来实现物秀-专心做生物w .b b i o o .c o m生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m抑制子与未被甲基化的沉默元件结合，沉默基因的表达。
而当沉默单元甲基化后，抑制子不再结合2. 差异性的将沉默因子结合到顺式沉默元件上生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m例如CCCTC-binding factor (CTCF) 能够与未甲基化的等位基因结合，从而阻断上游启动子与下游增强子之间的联系，从而使得上游基因的转录被抑制3.差异性的甲基化边界元件/绝缘子生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m4. 反义转录本与CpG 岛或启动子的甲基化联合作用机制物秀-专心做生物w .b b i o o .c o mr 1. SiRNA 与RNAi 效应分子组成复合物，并招募组蛋白甲基转移酶r 2. 通过RNA-DNA 结合到作用位点r 3. H3K9发生甲基化r 4. Chromodomain (CD)蛋白质(HP1)结合H3K9r 5. 进一步甲基化，保证基因沉默状态生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 沉默不重叠的基因r 模型1#: RNA 介导的靶向定位|具有抑制性的染色质修饰和DNA 甲基化标记，例如Xist ncRNA 决定X-inactivation |因ncRNA 较小，很难验证其是否决定印记基因簇中所有基因的沉默|ncRNA 结合到靶位的DNA 序列上生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 沉默不重叠的基因r 模型2#: 转录诱导的沉默|(A) ncRNA 的转录激活待转录单元中的抑制元件区域|抑制元件区域顺式的诱导沉默Ü染色质发生抑制性的修饰Ü染色质的修饰向两边扩散|受到限制: (1) 边界元件；(2) 缺乏允许修饰向两边扩散的DNA 序列生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 沉默不重叠的基因r 模型2#: 转录诱导的沉默|(B) ncRNA 的转录抑制待转录单元中的活化元件区域|例如：Ig 基因的染色体附近区域|ncRNA 的转录能够替换活化元件区域的结合蛋白质Ü从而阻止增强子与启动子的结合Ü阻止通过活化因子调控的基因表达|ncRNA 不需要与靶位的DNA 结合生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mPP抑制元件区域活化元件区域生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 第一类: 母系印记簇|E.g. Igf2R, Kcnq1, Pws, Gnas 的基因印记簇Ü互补链上包含反义的ncRNA |在母系的等位ICE 发生甲基化Ü抑制ncRNA 的表达Ü表达编码蛋白质的基因|在父系的等位ICE 不发生甲基化ÜncRNA 表达Ü抑制编码蛋白质的基因表达|Igf2R, Kcnq1: 采用ncRNA 介导的沉默机制生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 第一类: 父系印记簇|E.g. Igf2 and Dlk1的基因印记簇|在父系的等位ICE 发生甲基化|包含与正义基因不重叠的ncRNA |采用基于绝缘子的沉默机制生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr E.g. Igf2R/Air, Kcnq1/Kcnq1ot1印记基因簇|印记调控ncRNA 的表达|由ncRNA 顺式的沉默簇中的其他mRNA 基因|尽管ncRNA 在互补链上，但是沉默机制并不需要与正义基因相重叠|可通过扩散的方式沉默染色质生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mM PM PPrimary targetSilent geneActive gene生物秀-专心做生物w w .b b i o o .c o mr ICE –母系印记|调控Air ncRNA 的表达|Air ncRNA 对于抑制父系的Igf2R ,Scl22a3和Slc22a2表达是必须的|父系的等位ICE 不被甲基化à父系ncRNA (Air )表达à抑制重叠的以及周围的正义基因的表达(父系)|DMR 在Igf2r 的第二个内含子中，也在Air 的启动子中Ü如果删除DMR àAir 不表达à印记丢失Ü在人中，虽然存在DMR ，但没有差异的组蛋白修饰，因此Air 不表达，因此IGF2R/M6PR 是双等位表达的生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr Air 的转录本部分与Igf2R 重叠|不仅仅是简单的启动子竞争或RNAi 机制Ü能够顺式的沉默不重叠的Scl22a3和Slc22a2Ü截短的Air 转录本被印记但不能沉默其他基因，表明全长序列是必须的|沉默可能是由染色质介导的Ü在大脑中Igf2R 无DMR ,在灵长类生物中亦无ÜSlc22a2/a3未发生甲基化修饰ÜAir ncRNA 可能通过覆盖对应的序列来招募异染色质因子(HMTs, HDACs, repressors)生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 1. 母系染色体上的情况是怎样的？r 2. IGF2: 具有促细胞分裂能力；IGF2R ：IGF2的竞争因子母系印记生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr Kcnq1: Potassium channel Q1|其他基因：Cdkn1c , cyclin-dependent kinase inhibitor 1c r Kcnq1ot1: KCNQ1 overlapping transcript 1|启动子在ICE 中|母系甲基化àKcnq1ot1被抑制àKcnq1, Cdkn1c etc. 等基因表达r ICE –父系的等位ICE 不发生甲基化|àKcnq1ot1表达àKcnq1, Cdkn1c etc. 等基因表达被抑制生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr Kcnq1ot1的启动子在Kcnq1的第十个内含子中|转录本仅仅与Kcnq1相重叠|因此，沉默机制并不是dsRNA/RNA 干扰r ncRNA 的调控机理类似Air|截短的Kcnq1ot1ncRNA 能够父系表达，但是不能沉默两侧的基因|ncRNA 的表达对于沉默是不足够的|Kcnq1的表达不干扰Kcnq1ot1的表达，因此沉默的机理不是启动子竞争|母系的Kcnq1ot1截短没有任何影响生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr Kcnq1ot1转录本的长度决定了对其两侧基因的沉默|野生型中转录本长为9.2kb，能够有效地发挥沉默作用：较长的转录本能够依附在较长的染色质上à更好的传播染色质的沉默修饰|较长的转录本增强组蛋白修饰的水平|首先是重叠基因的启动子H3-K9me1，接着H3-K9me3，然后是非重叠的基因r Igf2-H19簇|绝缘子在ICE/ICR 中，当发生甲基化的时候被抑制|活性的绝缘子抑制增强子的活性|ncRNA (H19) 与mRNAs (Igf2, Ins2)表达负相关，但在沉默中的机制未知生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 未发生甲基化的ICE (母系) –染色质的绝缘子|在内胚叶中与CTCF (CCCTC-binding factor)结合|阻止增强子与Igf2的启动子发生作用|允许增强子与H19的启动子发生作用|CTCF 与未甲基化的DNA 结合，从而使之不发生甲基化r 甲基化的ICE (父系)|H19的启动子沉默|阻止CTCF 的结合DMR 2生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr Chromatin-loop model|DMR2在Igf2的最后一个外显子上|在母系染色体上，未被甲基化的DMR 与DMR1结合àIgf2 沉默|在父系染色体上，甲基化的DMR 与DMR2结合à激活Igf2，并使之接近增强子生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr DMR1 –在中胚叶中为组织特异性的沉默子|甲基化敏感的沉默子，在未发生甲基化的母系染色体上与抑制因子结合à抑制母系的Igf2表达|在发生甲基化的父系染色体上，阻止与抑制因子的结合à促使父系Igf2的表达r ICE 上游的组织特异性的增强子(yellow)的调控作用使得Igf2在大脑的部分区域中，两个等位基因都可表达生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr H19 –非编码的RNA ，功能未知|基因敲除不能观察到明显的表型|Clean knock-out has no discernable phenotype |高度的序列保守型(77% 小鼠/人)r Igf2–类胰岛素的生长因子|突变引起的印记紊乱导致先天的生长失控——Beckwith-Wiedermann syndrome (BWS)生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 1. 小头r 2. 巨舌r 3. 胎盘增生生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr IC 具有双向的、长程的、顺式的作用机制：|母系中，AS-IC 通过抑制PWS-IC 沉默两侧基因(甲基化)|PWS-IC: 阻止顺式基因的甲基化|AS-IC 对于PWS-IC 的甲基化是必须的|活性的AS-IC 的能够激活Ube3a 的表达|AS-IC 片段的缺失àAS àUbe3a 沉默生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr AS-IC 在父系的染色体上无功能/失活àPWS-IC 活化à父系等位基因的表达r PWS-IC 定位于SNRPN 的5’端附近|母系中DNA 发生甲基化；父系中由于PWS-IC 的保护机制，避免了甲基化|遗传/表观遗传的突变àPWS ，父系表达的基因沉默à两边的等位基因都被沉默生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m做生物c o mr Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome: 智力迟钝r PWS patients:前额窄, 手足较小，生殖功能不全，多食易胖r Angelman (AS): 小头、枕骨较平，乐天，类似木偶的运动(Happy Puppet syndrome).生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m生物秀-专心做生w w w .b b i o o .c o mr 原生殖细胞(PGCs)：起源于胚胎原始生殖期的一种具有多向分化潜能的干细胞r 体细胞：不具分化潜能的终端细胞r 胚胎发育早期：非印记的基因发生去甲基化，印记基因的甲基化模式保留r 原生殖细胞自E10.5 ~ E 12.5发生去甲基化|去除遗传的印记模式r 体细胞的基因印记模式保留终生生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 精原细胞中发生de novo sex-specific methylation|起始于出生前的有丝分裂的精母细胞中，出生后基本结束，在减数分裂的粗线期完全结束|DNA 甲基转移酶Dnmt3a 以及共作用因子Dnmt3L 自出生后的E12.5期开始表达，而Dnmt3b 自出生后表达水平增加|在青春期，由于有丝分裂的持续，Dnmt1s 在精母细胞中的表达量升高，以维持甲基化模式|Dnmt1s 在减数分裂的粗线期表达量降低：不能翻译的Dnmt1p 可变剪切异构体的表达，竞争关系|缺失Dnmt3a 和Dnmt3L 的小鼠精子发生过程严重受损，并出现父系印记的缺陷生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o mr 雄性特异性的模式建立所依赖的因子/因素：|保护ICR 不被甲基化的因子|促使ICR 被甲基化的因子生物秀-专心做生物w w w .b b i o o .c o m。