免疫毒性及评价..
免疫毒性及评价
可诱发超敏反应的外源性化学物质：
来源 药物
食品 化妆品
工业化学物
植物 混合物有机体
种类 青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生 素粉尘、抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用品 蓖麻子、生咖啡豆、木瓜蛋白酶、胰腺提取物、谷物和面粉、食品添 加剂、真菌 美容护肤品、香水、染发剂、脱毛剂、指甲油、除臭剂 乙（ 撑）二 胺、邻苯 二 甲 酸酐 、偏 苯 三 酸酐 、二 异 氰 酸酯 类（ TMI、HDI、 MDI、 TDI）、 金 属盐 类 、有 机 磷、 染 料（ 次 苯 基二 胺等 ）、 重 金属 （ 镍 、 汞 、 铬 酸 盐等 ）、 抗 氧化 剂 、 增塑 剂 、 鞣革 制 剂（ 甲醛 等 ） 毒常青藤、橡树、漆树、豚草、花粉等 棉尘、木尘、动物产品
这里已被生命所抛弃，留下的只是一个寂静的春天，无声无息....
中文名称 滴滴涕(DDT)
• 英文名称 2,2-bis(4-Chlorophenyl)-1,1,1trichloroethane
• 别 名 2,2-双(4-氯苯基)-1,1,1-三氯乙烷(即 p,p‘-DDT)；
• 侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。
免疫毒性及其评价
免疫毒理学：
Immunotoxicolog y
研究外源性因素对机体免疫系统产生的有 害作用及其机理。
• 免疫毒理学（Immunotoxicology）： 是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是 毒理学的一个新分支，它是研究外源化 学物质（xenobiotics）和物理因素对 机体免疫系统产生的有害作用及其机理。
工业化学物 有机溶剂、多卤代芳烃、多氯联苯、多环芳烃、乙二醇醚类
重金属及其化合物、空气污染物、紫外线、粉尘（二氧化硅、石棉等）、 环境污染物
免疫毒理学
免疫应答 （3）造成自身隐蔽抗原的暴露或释放、改变自身抗原或
形成新的自身抗原，从而引起自身免疫。 （4）改变血细胞或其他组织细胞的抗原性，这种改变了
的抗原刺激机体产生自身抗体。 （5）影响正常免疫调节功能，如激活对自身抗原处于耐
• 能引起免疫抑制作用的外源化学物多数可能 导致机体免疫缺陷的发生。影响其发生的主 要因素是化学毒物作用的剂量、持续时间和 机体免疫应答状况等。
• 妊娠期或围生期接触外源化学物会严重影响 胎儿出生后T细胞、B细胞、吞噬细胞的发 育、迁移、归巢及其功能，可能暂时或永久 性地损伤机体的免疫系统。
第三节 免疫毒性作用的试验方法 与评价
在呼吸道、肠道及泌尿生殖道的黏膜上 皮细胞下，均聚集有无包膜的淋巴组织。 在小肠黏膜上皮细胞间存在一类T细胞称上 皮淋巴细胞。即：
αβ+T细胞——特异免疫应答； γδ+T细胞——固有免疫应答
（二）免疫细胞
免疫细胞（immunocyte）广义地指对抗 原物质产生特异性和非特异性免疫应答的各 种细胞。大体上分为免疫活性细胞、辅佐细 胞和其它细胞三类。
免疫毒理学（immunotoxicology）是研究外 源化学物和物理因素等对机体免疫系统的损 害作用、生物学机制及其危险度评价与管 理，在免疫学和毒理学基础上发展起来的一 门毒理学分支学科。
定义的提出 1984年，国际化学品安全规划署（IPCS）和欧共体委
员会（CEC）共同组织了“免疫系统是毒物损伤的靶”的研讨 会，会议对免疫毒理学进行了上述定义，并达成共识。 会议提出了免疫毒性评价必不可少的两个步骤：
免疫毒性试验
免疫毒性试验得指导原则(草案)本指导原则就是为了有助于药品安全性得正确评价,对申报药品审评时所做免疫毒性试验提供得标准实施方法。
但就是、对于所有得药品进行完全一样得免疫毒性试验,有时也不尽合理,重要得就是:应根据对象药品得特性采用最适宜得试验方法。
[背景］在清除细菌与病毒等外来病原体以及体内产生得癌细胞等,并维持生体正常得过程中,免疫系统起着重要得作用。
免疫功能低下容易导致机会感染与产生肿瘤,这在免疫功能缺乏症与获得性免疫功能缺乏综合征(AＩDS)得病例中就是人们所熟知得。
对免疫系统得有害作用(免疫毒性)与其她毒性不同,与其说就是其直接对患者得生存带来威胁,不如说由外来病原体得侵袭与内在性癌细胞得发生时产生得免疫毒性更有害。
关于药品审评申报得非临床免疫毒性试验,虽然指出了其重要性,但就是,构成免疫系统得细胞组织及其相互作用就是复杂得,免疫功能得评价项目很多,除小鼠之外得试验动物,特别就是毒性试验中通常使用得大鼠,其免疫功能试验方法得评价尚未充分进行,这些都就是实情,而且免疫功能试验方法得设定较迟。
然而,近十年间,包括国际性得共同研究,免疫毒性试验方法得评价取得了较大得进步,即便就是使用大鼠进行得免疫毒性试验,也进入了堪称充分而实用得阶段。
在本指导原则中,利用具有免疫毒性得诸多化学物质在反复给药毒性试验时与免疫毒性有关得检查项目中出现异常得现象,其原则就是,根据反复给药毒性试验得结果,在怀疑存在免疫毒性得场合下,进而再做免疫毒性试验、免疫毒性包括抑制免疫功能、变态反应、自体免疫以及其她得免疫功能异常亢进等,但本指导原则并未将试验药物特异性得免疫反应(药物变态反应与药物特异性得自体免疫)作为研究对象。
(注１)根据本指导原则,在符合表1得某一项时,必须进行免疫毒性试验。
生物制品及应用生物技术得药品不列入本指导原则得对象。
［指导原则得目得］为了有效地进行药物免疫毒性得检查及其性质得研究,必须根据预测得免疫毒性选择最适宜得试验方法与拟定实验方案。
全身用药的毒性评价
（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以 后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超 过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观 察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死 声；②动 和神物 病经应 理系单 组统独 织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进 活挛行 动、肉 物运眼 也动观 进失察 行 调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、 流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼 吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受 试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先 用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择 一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为 初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束 预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设 计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例： 动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不 超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不 低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。 如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为 该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
免疫毒性
接触性皮炎
Maybe due to either TH1 or CTL mediated hypersensitivity
自身免疫：
自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免 疫应答的现象，自身免疫性疾病是因机体免疫系统对 自身成分发生免疫应答而导致的疾病。
自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器官特异 性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病以女性为 多见，女性的发病率大约是男性的2.7倍
青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等药物
昆虫
能够诱导变态反应的抗 原性物质。
吸入性变应原
花粉 尘螨或其排泄物 真菌或其孢子 动物皮屑或羽毛
药物
青霉素 磺胺 普鲁卡因 有机碘化物
食入性变应原
参与I型超敏反应的细胞
肥大细胞
嗜硷性粒细胞
嗜硷性颗粒
嗜酸性粒细胞
静息肥大细胞
激活后 5 分钟
激活后 60 分钟
获得性（特异性）免疫：指非遗传所致
，个体通过与外源性物质接触而被诱导和激活 的特异性的免疫能力。
特异性免疫
天 花 病 毒
天 花 病 人
接种牛痘
特异性免疫：可分为体液免疫和细
胞免疫；及主动免疫和被动免疫。
体液免疫：以B 细胞产生抗体来达到保护
目的的免疫机制。属后天的免疫机制。
细胞免疫：凡是由免疫细胞发挥效应以清
凡具有免疫抑制的化学物均能降低机体对细菌、 病毒、肿瘤及寄生虫的抵抗力。本表列举能改变 宿主抵抗力的一些化学物质及药物等
外源化学物免疫抑制的机制：
外源化学物引起免疫抑制的机制并未 完全明了，而且不同的外源化学物可通 过不同的机制影响免疫功能，总的来说 可以分为直接作用和间接作用两大类。
一般毒性作用及其试验与评价方法
毒性作用的预防与控制
01
风险评估
对有毒化学品的潜在风险进行评 估，以确定其对人群健康的危害 程度。
预防措施
02
03
控制策略
采取有效措施降低人群暴露于有 毒化学品的程度，如加强监管、 改进生产工艺等。
制定和实施控制策略，以减少有 毒化学品的环境释放和暴露，保 护人群健康。
慢性毒性试验
总结词
慢性毒性试验是在长期（通常为3个月以上）的时间范围内评估物质对生物体的 毒性作用。
详细描述
慢性毒性试验旨在检测受试物在长期暴露下引起的慢性毒性效应，如致癌性、致 畸性和致突变性等，为制定安全限值和风险管理措施提供依据。
生殖毒性试验
总结词
生殖毒性试验是评估物质对生物体生殖功能和后代发育的毒 性作用。
毒性作用机制研究进展
细胞凋亡机制
研究化学物质诱导细胞凋亡的机制，了解其对 细胞生存的影响。
氧化应激机制
研究化学物质引起的氧化应激反应，揭示其对 细胞和组织的损伤作用。
信号转导机制
研究化学物质对细胞内信号转导通路的干扰，探讨其对细胞功能的影响。
毒性作用影响因素研究进展
暴露条件与毒性作用
研究不同暴露条件下化学物质的吸收、分布、代谢和排泄过程，以 及这些过程对毒性作用的影响。
危险度评价
危险度评价是在剂量-反应关系评价和暴露评价的基础上，综合分析受试物的潜在危害，并对其所致 健康影响的可能性及严重程度进行预测。
危险度评价需要考虑多种因素，如受试物的理化性质、暴露特征、毒性作用机制等，同时需要参考类 似化合物的毒理学资料和数据。根据危险度评价的结果，可以制定相应的风险管理措施，以降低受试 物对人类健康的潜在危害。
免疫毒性
(一)黏膜相关淋巴组织的结构 1.有结构的淋巴组织：小肠派氏集合淋巴结、 扁挑体、阑尾、微皱褶细胞等。 2.弥散淋巴组织：上皮淋巴细胞、粘膜固有层 淋巴细胞。 (二)黏膜相关淋巴组织的功能 屏障、下调应答、定向淋巴运输作用。
淋巴细胞的循环
淋巴细胞归巢：成熟淋巴细胞的不同亚群从血循 环进入外周淋巴组织的特定区域定居，称为淋巴细胞 归巢(lymphocye homing)。 淋巴细胞再循环:各种免疫器官中的淋巴细胞并 不是定居不动的群体，而是通过血液和淋巴液循环进 行有规律的迁移。淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器 官之间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环 (lymphocye (recirculation)。
免疫系统在机体中的作用
免疫防御（immune defense） 宿主抵御、清除入侵病原微生物的免疫防 护作用。 免疫稳定 宿主可及时清除体内衰老、损伤或变性的 体细胞，对自身成分处于耐受状态，以维系 机体内环境相对稳定的生理功能。 免疫监视（immune surveillance） 宿主可及时识别和清除体内突变细胞的功 能。
目前认为肿瘤抗原产生的分子机制： 1、在细胞转化和癌变过程中产生新的蛋白质分子； 2、糖基化等原因所导致的异常细胞蛋白质独特降解产物； 3、突变导致的蛋白质正常分子结构改变；
4、隐蔽的自身抗原分子的报露；
5、膜蛋白分子的异常聚集； 6、胚胎抗原或分化抗原的异常表达； 7、某些蛋白的翻译后修饰障碍
肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA） 指仅表达于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常 细胞上的新抗原，故又称独特肿瘤抗原。肿瘤特异 性移植抗原或肿瘤排斥抗原。 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA） 指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或 细胞的抗原物质，只是其在正常细胞的表达量超过正常 细胞。
生物技术药物免疫毒性和免疫原性
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫功能检测
hypersensitivity 目前预测IV型变态反应
autoimmunity host resistance
Buehler试验、豚鼠最大化试验 （GPMT）、小鼠耳肿胀试验、小鼠局部 淋巴结试验(LLNA)
PLNA（报告抗原TNP-Ficoll、TNPOvalbumin）
%
免疫细胞表型检测
—CD4/CD8比例
CD4/CD8
1.8 1.6 1.4 1.2
1 0.8
比 0.6 例
0.4 0.2
0
对照组
低剂量
中剂量
高剂量
图 猕猴iv 4周 LHRHA-PE38后外周血CD4/CD8比例
免疫毒性试验结果分析
• 统计学意义与生物学意义（尤其单一指标） • 变化程度 • 与剂量/暴露关系 • 与拟用临床剂量的关系 • 疗程关系 • 涉及动物种属数量和受影响的终点 • 可能继发于其他因素 (e.g., stress,） • 可能的细胞靶点和（或）作用机制 • 引起这些变化的剂量与产生其他毒性的剂量关系 • 可逆性
• 放射免疫沉淀法（RIP） 液相法，中等或高通量水平
• 表面等离子体共振 液相法，不需结合物（酶标记抗体），能检测到 不同亲和力的抗体和各亚型抗体
• 电化学发光法 液相法，可检测各种抗体亚型
抗体检测方法考察
• 方法学考察
—灵敏度：500-1000ng/ml，低滴度抗体检出 —受试物干扰：如有文献报道，如血清中受试物 浓度大于0.15µg/ml，则难以检测到抗受试物抗体。 一般从1：10开始稀释或对样品进行处理。长效? —精确度：利用阳性对照品重复测量 —阴性对照血清一般需从15只动物或50人中抽取
免疫毒理学——精选推荐
第十二章免疫毒理学第一节概述免疫毒理学（immunotoxicology）是在免疫学和毒理学基础上发展起来的一个毒理学分支学科，主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。
免疫毒理学的研究内容主要包括以下几个方面：1、免疫毒性及作用机制研究：采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。
2、免疫毒性评价的方法学研究：改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。
同时，从动物论理学角度出发，为了顺应国际发展趋势，还要研究免疫毒理学的体外替代试验方法，以减少使用实验动物的数量。
3、免疫毒性的危险度评价：研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。
有时候，免疫毒理学工作者也参与对外源化学物免疫毒性有预防和治疗作用的药品或保健品的研究。
免疫毒理学真正成为毒理学的分支还不到20年。
虽然人们很早就注意到某些药物和外源化学物引起免疫异常的现象，如青霉素等药物引起的过敏性休克，职业接触某些食品添加剂引起的“面包师疱疹”，臭氧、氮氧化合物、二氧化硫等空气污染物引起的呼吸道感染发病率升高、病情加重、病程延长等。
但是，直到1977年Vos发表“与毒理学有关的免疫抑制”为题的综述，才将外源化学物对免疫系统的影响与毒理学联系在一起。
作者根据一系列外源化学物对实验动物免疫功能的损害，推测接触外源化学物对人体免疫系统也可能有潜在的影响。
国外最早的免疫毒理学专著出现在1983年（Gibson, et al）。
1984年国际化学品安全规划署（IPCS）和欧共体委员会（CEC）共同组织的题为“免疫系统是毒损伤的靶”的研讨会是免疫毒理学发展的重要里程碑，此后免疫毒理学才有了迅速的发展。
免疫毒理学
影响细胞膜表面分子：（受体、酶、表面特征分子） 干扰细胞因子网络调控系统
间接作用： ①影响神经内分泌系统
免疫系统
免疫调节
神经系统
内分泌系统
②继发于其他靶器官的毒性
如，肝损伤诱导的急性期反应蛋白（C反应蛋白）
③代谢活化 ④激素水平改变
（二）超敏反应
免疫毒理学
预防医学系
一、概述
1.免疫毒理学定义及发展状况
免疫毒理学（immunotoxicology）是在免疫学和毒 理学基础上发展起来的一个毒理学分支学科，主要研 究外源性化学物、物理、生物因素对机体免疫系统的 损害作用与机制、安全性评价、危险度评定与管理。
上世纪70年代，免疫毒理学才开始系统地形成。
溶血空斑试验
ELISA试验
2.免疫原性
免疫原性： immunogenecity是指外源化学物引起免疫反映 的能力。
免疫原性与分子量有关：
分子量 ＞10,000 5,000---10,000 1,000---5,000 ＜1,000
三、免疫毒性作用及其机制
（一）免疫抑制
1.免疫抑制: 主要表现：抗感染能力 肿瘤易感性 2.常见的免疫化合物:
多卤代芳烃、多环芳烃、药物、农药、嗜好品 等
3.化学毒物的免疫机制
直接作用：
① 损伤免疫细胞： 损伤骨髓干细胞，使免疫细胞生成减少：苯可导致白
细胞减少 和种类平衡失调 损伤中枢和外周免疫器官的淋巴细胞：许多重金属可
1.过敏反应的类型:
①速发型：致敏细胞释放血管活性物质 性改变 导致腺体分泌增强
毛细血管通透
哮喘、鼻炎
②细胞毒型：
IgG or IgM 带有相应抗原靶细胞
食品毒理学·化学毒物的免疫毒性
基因组学：通过 分析基因表达变 化了解免疫反应 的机制和调控
蛋白质组学：通 过分析蛋白质表 达变化了解免疫 反应的机制和调 控
基因组学和蛋白 质组学的结合： 可以更全面地了 解免疫反应的机 制和调控
应用实例：如通 过基因组学和蛋 白质组学的分析 了解化学毒物对 免疫系统的影响 为免疫毒性评价 提供依据。
加强化学物质的管理和控制
建立完善的化学物质管理制度
加强化学物质的分类和标识管 理
提高化学物质的安全储存和运 输标准
加强化学物质的使用和废弃物 处理管理
提高公众对化学毒物的认识和防范意识
化学毒物的种类和危害：介绍常见的化学毒物及其对人体的危害
预防措施：介绍如何预防化学毒物对人体的危害如佩戴口罩、手套等防护用品
第一道防线
免疫系统可以 识别并清除外 来病原体和体
内异常细胞
免疫系统可以 调节机体的免 疫反应防止自 身免疫性疾病
的发生
免疫系统在维 持机体内环境 稳定和健康方 面起着重要作
用
化学毒物对免疫系统的损害能如T细胞、B细胞、巨噬细 胞等导致免疫功能下降。
自身免疫性疾病： 化学毒物可能诱 发自身免疫性疾 病如类风湿性关 节炎、系统性红 斑狼疮等。
免疫抑制：化学 毒物可能抑制免 疫系统的功能导 致人体对疾病的 抵抗力下降。
03
化学毒物的免疫毒性机 制
化学毒物的代谢过程
吸收：化学毒 物通过皮肤、 呼吸道、消化 道等途径进入
体内
分布：化学毒 物在血液、组 织、器官等部
控制措施：介绍如何控制化学毒物对人体的危害如加强监管、减少排放等
提高公众意识：介绍如何提高公众对化学毒物的认识和防范意识如加强宣传教育、提高公众意 识等
免疫毒性及评价
复合物型肾小球肾炎 胺、重金属、有机溶剂
溶血性贫血
甲基多巴、青霉素、甲灭酸、苯妥英、干扰素-α 、磺胺药
血小板减少症
乙酰唑胺、氯噻嗪、利福平、奎尼丁、氨基水杨酸、
硬皮病类
2010.6
19
免疫毒性及其评价
常春藤联盟由美国东北部之八所学校组合
而成：布朗大学、哥伦比亚大学、康奈尔
大学、达特茅斯学院、哈佛大学、宾夕法
尼亚大学、普林斯顿大学、及耶鲁大学。
2010.6
20
免疫毒性及其评价
2010.6
常春藤联盟各校校徽
21
免疫毒性及其评价
2010.6
哈佛一角
22
免疫毒性及其评价
化妆品
美容护肤品、香水、染发剂、脱毛剂、指甲油、除臭剂
乙（撑）二胺、邻苯二甲酸酐、偏苯三酸酐、二异氰酸酯类（TMI、HDI、
工业化学物 MDI、TDI）、金属盐类、有机磷、染料（次苯基二胺等）、重金属（镍、
汞、铬酸盐等）、抗氧化剂、增塑剂、鞣革制剂（甲醛等）
植物
毒常青藤、橡树、漆树、豚草、花粉等
混合物有机体 棉尘、木尘、动物产品
7
免疫毒性及其评价
Ⅰ型超敏反应即速发型超敏反应
2010.6
8
免疫毒性及其评价
Ⅰ型超敏反应即速发型超敏反应
表现：
吸入
过敏性鼻炎
花粉、尘螨、真菌孢子、动物毛屑 。
2010.6
9
过敏性哮喘
免疫毒性及其评价
Ⅰ型超敏反应即速发型超敏反应
“麸质过敏症(Celiac Disease)”，又称乳糜 泻。
麸质过敏症的病人容易出 现 严重腹泻、腹痛、胀 气、粪便酸臭的症状。
12
免疫毒性
巨噬细胞的抗瘤作用机制： 1、活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通 过溶酶体酶直接杀伤肿瘤细胞。 2、抗原提呈作用 3、可通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞 4、通过分泌细胞因子间接杀伤
第 四 节 免疫毒理学试验方法
一、免疫毒性检测方案
1. 美国国家毒理学计划(NTP)推荐的小鼠免疫毒性检测方案
2.国内推荐的实验动物免疫毒性检测方案
3.人群免疫毒性检测方案
二、免疫抑制的检测方法
1. 免疫病理学检查 包括淋巴器官重量、病理检 查及流式细胞术检测细胞表面标记。 2. 淋巴细胞增殖反应 3. 体液免疫功能 4. 细胞免疫功能检测 5. NK细胞活性检测
6. 宿主抵抗力检测
三、超敏反应的检测方法
化学毒物的免疫毒性
免疫毒理学（immunotoxicology）： 是在免疫学和毒理学基础上发展起来的 一个毒理学分支学科，主要研究外源化学 物和物理因素对机体免疫系统的有害作用 及其机制 。 研究内容： 1、免疫毒性及作用机制 2、免疫毒性的方法学研究 3、免疫毒性的危险度评价
第 一 节 机体的免疫系统及免 疫功能
脾脏(spleen)是对血源抗原产生免 疫应答的主要产所和B细胞定居地
血液过滤器：脾脏 脾脏是血液的仓库。它 承担着过滤血液的职能，除去死亡的血球 细胞，并吞噬病毒和细菌。它还能激活B细 胞使其产生大量的抗体。
黏膜相关淋巴组织
(一)黏膜相关淋巴组织的结构 1.有结构的淋巴组织：小肠派氏集合淋巴 结、扁挑体、阑尾、微皱褶细胞等。 2.弥散淋巴组织：上皮淋巴细胞、粘膜固 有层淋巴细胞。 (二)黏膜相关淋巴组织的功能 屏障、下调应答、定向淋巴运输作用。
化学毒物的免疫毒性
体液免疫功能抑制，可能提高机体对感染或肿瘤的易感性，发生炎症和退化反应；
骨髓对毒作用最为敏感，临床使用的多种药物都有抑制骨髓功能，增加感染的危险性。
一．
免疫抑制
（一）具有免疫抑制的外源化学物
1.
多卤代芳香烃类
2.
多环芳烃类
3.
农药类
4.
金属类
5.
大气污染物
6.
工业污染物
7.
治疗用药物
（二）外源化学物对免疫功能的抑制作用：包括体液免疫功能、细胞免疫功能、巨噬细胞功能、NK细胞功能及宿主抵 抗力等。
抗原刺激机体产生IgE，吸附于肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面，当机体再次接触该种抗原时，抗原及细胞上的IgE 结合，并使细胞中释放出多种活性物质而引起的过敏反应。
Ⅰ型超敏反应
基本特征 临床常见疾病
主要由特异性的IgE抗体介导产生 再次接触变应原后,反应发生快消退亦快 使机体出现功能紊乱性疾病,不发生严重的组织细胞损伤,反应中无补体参加
生长发育。
2.
胸腺 ：（训练场地 ）
①
胸腺是T细胞分化、发育和成熟的场所，位于胸腔纵隔上部、胸骨后方。
②
是由胸腺基质细胞（thymic stromal cells，TSC)及胸腺细胞（thymocytes )组成。
3.
淋巴结：淋巴结（lymph nodes）位于遍布全身的淋巴通道相互联结的交点上，大小类似大豆，人
化学毒物的免疫毒性
化学毒物的免疫毒性
目的要求
➢
掌握机体免疫系统和免疫功能
➢
掌握化学毒物对机体免疫功能影响及其作用机制
不少食品、药品、香料、及日用化学品能引起过敏反应； 外来化学物对免疫系统的影响早、损害剂量低、且个体差异大； 免疫毒理学的主要任务就是研究化学毒物及免疫系统的相互作用，借助于啮齿类动物试验，监测和评价化学毒物
药物对免疫系统毒性作用
05
及时停药：发现药物对免疫 系统产生毒性作用时，及时 停药并寻求医生帮助
02
剂量控制：根据病情和药物 说明书，控相互作用：避免同 时服用多种药物，以免产生 不良反应
监测免疫功能
01
定期进行免 疫功能检测， 如T细胞、B 细胞、NK 细胞等
02
监测药物对 免疫系统的 影响，如药 物浓度、作 用时间等
药物对免疫系统的毒性作用：药物对免疫系统 的毒性作用可能导致免疫系统功能紊乱，如过 敏反应、自身免疫性疾病等
药物对免疫系统的毒性作用机制：药物对免疫 系统的毒性作用可能通过影响免疫细胞的功能、 免疫分子的表达和免疫反应的调控等机制实现
药物对免疫系统的毒性作用预防：合理使用药 物，避免滥用药物，注意药物相互作用，定期 监测免疫系统功能，及时调整药物剂量和种类。
药物对免疫系统的调节作用
01
增强免疫功能： 药物可以增强 免疫细胞的活 性，提高免疫 反应能力
02
抑制免疫功能： 药物可以抑制 免疫细胞的活 性，降低免疫 反应能力
03
调节免疫平衡： 药物可以调节 免疫细胞的数 量和功能，保 持免疫系统的 平衡
04
影响免疫细胞 分化：药物可 以影响免疫细 胞的分化，改 变免疫细胞的 类型和功能
系统毒性作用
免疫增强剂：如干扰
素、白细胞介素等，
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可增强免疫功能，减
轻免疫系统毒性作用
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免疫调节剂：如环孢
素、他克莫司等，可
调节免疫反应，减轻
免疫系统毒性作用
谢谢
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代表药物：环孢素、他 克莫司、霉酚酸酯等
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副作用：可能导致免疫 抑制、感染风险增加等
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应用领域：主要用于治 疗自身免疫性疾病、器 官移植排斥反应等
免疫毒性试验
免疫毒性试验的指导原则（草案）本指导原则是为了有助于药品安全性的正确评价，对申报药品审评时所做免疫毒性试验提供的标准实施方法。
但是。
对于所有的药品进行完全一样的免疫毒性试验，有时也不尽合理，重要的是：应根据对象药品的特性采用最适宜的试验方法。
[背景]在清除细菌和病毒等外来病原体以及体内产生的癌细胞等，并维持生体正常的过程中，免疫系统起着重要的作用。
免疫功能低下容易导致机会感染和产生肿瘤，这在免疫功能缺乏症和获得性免疫功能缺乏综合征（AIDS）的病例中是人们所熟知的。
对免疫系统的有害作用（免疫毒性）与其他毒性不同，与其说是其直接对患者的生存带来威胁，不如说由外来病原体的侵袭和内在性癌细胞的发生时产生的免疫毒性更有害。
关于药品审评申报的非临床免疫毒性试验，虽然指出了其重要性，但是，构成免疫系统的细胞组织及其相互作用是复杂的，免疫功能的评价项目很多，除小鼠之外的试验动物，特别是毒性试验中通常使用的大鼠，其免疫功能试验方法的评价尚未充分进行，这些都是实情，而且免疫功能试验方法的设定较迟。
然而，近十年间，包括国际性的共同研究，免疫毒性试验方法的评价取得了较大的进步，即便是使用大鼠进行的免疫毒性试验，也进入了堪称充分而实用的阶段。
在本指导原则中，利用具有免疫毒性的诸多化学物质在反复给药毒性试验时与免疫毒性有关的检查项目中出现异常的现象，其原则是，根据反复给药毒性试验的结果，在怀疑存在免疫毒性的场合下，进而再做免疫毒性试验。
免疫毒性包括抑制免疫功能、变态反应、自体免疫以及其他的免疫功能异常亢进等，但本指导原则并未将试验药物特异性的免疫反应（药物变态反应和药物特异性的自体免疫）作为研究对象。
（注1）根据本指导原则，在符合表1的某一项时，必须进行免疫毒性试验。
生物制品及应用生物技术的药品不列入本指导原则的对象。
[指导原则的目的]为了有效地进行药物免疫毒性的检查及其性质的研究，必须根据预测的免疫毒性选择最适宜的试验方法和拟定实验方案。
中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反应）
中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反应）研究的技术指导原则研究的技术指导原则⼀、概述免疫毒理学是毒理学中⼀门重要的分⽀学科，其⽬的是探讨外源性化合物对机体（⼈和实验动物）免疫系统产⽣的不良影响及机理。
免疫毒性是指外源性化合物对机体免疫系统的损伤作⽤，包括两类，⼀是免疫抑制，即免疫系统的⼴泛抑制，可致机体对感染的易感性增加及肿瘤发⽣率增⾼；另⼀是免疫增强，即免疫系统反应性过度增强，可能包括免疫性产⽣，过敏反应（超敏反应或变态反应）、⾃⾝免疫反应以及不良免疫刺激等。
过敏反应指变态反应，⼜称超敏反应，是指机体受同⼀抗原再次刺激后产⽣的⼀种异常或病理性免疫反应。
按抗原与抗体或细胞反应的⽅式和补体是否参加等，将过敏反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。
其中Ⅰ型过敏反应是了解得最多的⼀种过敏反应，⽬前采⽤的过敏试验⽅法多数是根据Ⅰ型过敏反应发病机制的不同环节⽽设计建⽴的。
光过敏反应为IV型过敏反应的特殊类型，是局部给药和全⾝给药后，分布在⽪肤的药物中所含的感光物质与光线产⽣复合作⽤使得⽤药后⽪肤对光线产⽣的不良反应。
中药、天然药物为⼀种外源性物质，也可能作为过敏原引发机体产⽣过敏反应。
由于免疫系统是增⽣活跃的系统，因此对外源性物质⾮常敏感，但每⼀种化学物质都有其特定的靶器官，因此不必盲⽬地对所有受试物进⾏免疫毒性监测，⽽是选择性地对某些受试物特别是以免疫系统为靶器官的毒物进⾏研究。
⽤于某些适应症的药物，因其作⽤机制的特殊性，对⼈体免疫系统可能产⽣影响；另外，当受试物是已知的免疫调节剂的情况，或在安全性评价过程中初步发现对免疫系统有明显影响的药物也应进⾏免疫毒性的评价。
若需要进⾏其他免疫毒性评价的药物，建议可在其长期毒性试验中，增加免疫系统损伤的评价指标。
因⼈群免疫毒理学研究存在下述困难：在⼈群中观察到免疫功能损伤需要的时间较长，且⼈群接触的剂量较低，也难以观察到剂量-反应关系。
⼈群免疫毒理学研究中缺乏特异性指标，缺乏⾮损伤性⽅法。
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免疫毒理学：
Immunotoxicology
研究外源性因素对机体免疫系统产生的 有害作用及其机理。 免疫毒性及其评价
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• 免疫毒理学（Immunotoxicology）：是
毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒 理学的一个新分支，它是研究外源化学 物质（xenobiotics）和物理因素对机
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免疫毒性及其评价
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免疫毒性及其评价
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《寂静的春天》
蕾切尔· 卡逊 著
有这样一个村镇，那里的一切生物同其周围的环境看来相处的非常和谐： 它坐落在象棋盘般排列整齐的繁荣的农场的中央，周围是庄稼地，小山下果树 成林。春天，繁花点缀在绿色的原野上；秋天，透过松林的屏风，橡树、枫树 和白桦树散射出火火焰般的彩色光辉；冬天，道路两旁也是美丽的，无数的小 鸟飞来，洁净而清凉的小溪从山中流出，形成了生活着鳝鱼的绿荫池塘！ 小镇一直是这个样子，直到许多年前的一天，第一批居民来到这里修建房 舍，挖井筑仓，情况才发生了变化。从那时起，一个奇怪的阴影就笼罩了这个
体免疫系统产生的有害作用及其机理。
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免疫毒性及其评价
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免疫毒理学的主要研究内容
• （一）阐明免疫毒性及其机制
• （二）进行免疫毒性的危险度评价 • （三）完善和发展免疫毒性评价方法
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免疫毒性及其评价
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外源化学物质对免疫系统的影响：
外源化学物质对免疫系统的影响表现在
三个方面，即免疫抑制、超敏反应和
自身免疫反应。
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外源化学物质对免疫系统的影响：
• 免疫抑制（immunosuppression 、
immunodepression） • 超敏反应（hypersensitivity） • 自身免疫（autoimmunity）
免疫毒性及其评价
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外源化学物质对免疫系统的影响
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免疫毒性及其评价
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引起免疫抑制的外源化学物：
来 源 药物 种 类
抗肿瘤药、抗移植排斥药、麻醉药、抗艾滋病药
工业化学物 有机溶剂、多卤代芳烃、多氯联苯、多环芳烃、乙二醇醚类 重金属及其化合物、空气污染物、紫外线、粉尘（二氧化硅、石棉等） 、 环境污染物 农药、真菌毒素等 嗜好品 乙醇、烟草（香烟） 、大麻、鸦片、可卡因
麸质过敏症的病人容易出 现 严重腹泻、腹痛、胀 气、粪便酸臭的症状。
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Ⅱ型超敏反应（细胞毒型或溶细胞型）：
表现： • 溶血性贫血 • 粒细胞减少症 • 血小板减少性紫癜
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Ⅲ型超敏反应（免疫复合物型）：
• 慢性肾小球肾炎 • 类风湿性关节炎
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可诱发超敏反应的外源性化学物质：
来 源 种 类 青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生 药物 素粉尘、抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用品 蓖麻子、生咖啡豆、木瓜蛋白酶、胰腺提取物、谷物和面粉、食品添 食品 加剂、真菌 化妆品 美容护肤品、香水、染发剂、脱毛剂、指甲油、除臭剂 乙（撑）二胺、邻苯二甲酸酐、偏苯三酸酐、二异氰酸酯类（ TMI、HDI、 工业化学物 MDI、TDI） 、金属盐类、有机磷、染料（次苯基二胺等） 、重金属（镍、 汞、铬酸盐等） 、抗氧化剂、增塑剂、鞣革制剂（甲醛等） 植物 混合物有机体
• “农民肺”（超敏性肺炎）：“蘑菇工人肺”
“麦芽工人肺”
“纸浆工人肺”
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Ⅳ型超敏反应（迟发型超敏反应）：
接触性皮炎
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免疫毒性及其评价
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Ⅳ型超敏反应即迟发型超敏反应
• 山梨酸钾---无色至白 色鳞片状结晶或结晶 性粉末，无臭或稍有 臭味。在空气中不稳 定。能被氧化着色。 分子量150.22。有吸 湿性。易溶于水、乙 醇。
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哈佛一角
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免疫毒性及其评价
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免疫毒性及其评价
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哥伦比亚大学
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免疫毒性及其评价
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康乃尔大学
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免疫毒性及其评价
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布朗大学
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• 可致自身免疫病的外源性化学物 质
自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮/免疫 复合物型肾小球肾炎 溶血性贫血 血小板减少症 硬皮病类 天疱疮 甲状腺炎 外源性化学物质 肼苯达嗪、青霉胺、氯丙嗪、抗惊厥药、异烟肼、普鲁卡因酰 胺、重金属、有机溶剂 甲基多巴、青霉素、甲灭酸、苯妥英、干扰素-α 、磺胺药 乙酰唑胺、氯噻嗪、利福平、多溴联苯、碘、锂、IL-2
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Ⅰ型超敏反应即速发型超敏反应
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Ⅰ型超敏反应即速发型超敏反应
表现：
吸入
过敏性鼻炎
花粉、尘螨、真菌孢子、 动物毛屑。
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过敏性哮喘
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Ⅰ型超敏反应即速发型超敏反应
“麸质过敏症(Celiac Disease)”，又称乳糜 泻。
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毒常青藤、橡树、漆树、豚草、花粉等 棉尘、木尘、动物产品
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• 常春藤联盟由美国东北部之八所学校组合而成：布朗 大学、哥伦比亚大学、康奈尔大学、达特茅斯学院、 哈佛大学、宾夕法尼亚大学、普林斯顿大学、及耶鲁 大学。
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常春藤联盟各校校徽
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地区，一切都发生了变化，不祥的朕兆降临到村落里：神秘莫测的疾病袭击了
成群的小鸡，牛羊纷纷病倒、死亡，到处是死神的幽灵；农夫们诉说着他们多 病的家庭，医生们则为病人中出现的新病感到困惑不安。一种奇怪的寂静笼罩 了这个地方。园中觅食的鸟儿不见了，曾经荡漾着乌鸦、鸽子的合唱的早晨没 有了，只有一片寂静覆盖着田野、树林和沼地。曾经是多么吸引人的小路的两 旁，现在排列着仿佛是火灾浩劫后的焦黄枯萎的植物。甚至小溪也失去了生命， 因为所有的雨已经死亡。 这里已被生命所抛弃，留下的只是一个寂静的春天，无声无息....
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中文名称 滴滴涕(DDT)
• 英文名称 2,2-bis(4-Chlorophenyl)-1,1,1trichloroethane • 别 名 2,2-双(4-氯苯基)-1,1,1-三氯乙烷(即 p,p‘-DDT)； • 侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。
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