药物冻干工艺的设计和优化原理_蔡紫阳

２３５《求医问药》下半月刊Ｓｅｅｋ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｎｄ　Ａｓｋ　Ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ2012 年第 10 卷第 12 期

冻干是冷冻干燥的简称，冻干的药物大多呈现出多孔形状，可以进行长时间的贮存，而且容易重新吸收水分和恢复活性。所以，冷冻干燥技术被普遍应用在口服速溶药物、固体蛋白质药物和药物包埋剂脂质体的制备。20世纪的八九十年代，科学技术的快速发展与人民群众对健康保障需求的增多促进了药物冷冻干燥技术的迅猛发展，并且在药物冻干工艺以及药物冻干损伤和保护机理等方面取得了一定的成绩。然而，药物冻干技术是一门交叉学科，需要综合生物学、药学、真空、制冷等相关知识，所以依然存在许多亟待解决的问题。

1　冻干理论相关概述

1.1　定义

冻干是冷冻干燥的简称，它是一个稳定化的物质干燥过程。在该过程中，溶剂先结晶，在产品中形成一定的结构，然后靠升华和解析作用将溶剂的量减少至不足以维持生物生长和化学反应的程度。

1.2　优点

冻干能够使药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于复水而恢复活性，而且冻干制剂含水量低，易长期稳定保存。所以冻结干燥是最柔和的干燥方法。

1.3　冻干需要的条件

通常，产品冻干需要三个条件：①产品完全固化温度在设备容许的范围；②产品的崩解温度在设备容许的范围；③水的结晶度大于0.5。

1.4　冻干技术的应用

冻干技术被广泛应用于以下领域：微生物的冷冻干燥；食品冷冻干燥；药品冷冻干燥；人细胞的冻干。

2　药物冷冻干燥原理及特点

2.1　原理

药物冷冻干燥，是指先在低温下冻结药品溶液，接着在真空条件下进行升华和干燥以除去冰晶，升华结束后进行解析干燥以除去部分结合水的方法。药物冷冻干燥的过程主要分为五个步骤：准备药品、预冻、升华（一次）干燥、解析（二次）干燥、密封保存。依照上述步骤冻干后的药品，可以在室温下长期进行避光贮存，需要使用的时候，添加合适的溶剂复溶后，便可恢复到冻干前的状态。

2.2　特点

药物的冷冻干燥法与其它干燥方法相比，具有其突出的特点与优点：①在冻结前进行药液分装，且药液剂量准确；②低温下干燥能够保留被干燥药品中的热敏物质；③低压下干燥能够确保干燥药品不易氧化与变质，还能抑制某些细菌的活力和灭菌；④被干燥药品在冻结时形成了“骨架”，干燥之后能够保持原形和原来的颜色，而且形成了多孔结构；⑤复水性很好，冻干药品能够进行快速吸水而恢复冻干前的状态；⑥脱水彻底，适合长期保存与长途运输。尽管药品冻干有着如上的这些优点，然而该技术存在着干燥时间长、干燥速率低、干燥设备投资大、干燥过程能耗高等缺点。3　药物冻干工艺及优化

药品在冷冻干燥的过程中会产生许多应力，这严重影响了冻干药品的药性，所以合理设计药品的冷冻干燥过程，对于提高冻干药品的质量、减少冻干损伤和优化冻干工艺有重要意义。

3.1　冻结研究

（1）配方的影响：配方中固体的含量会对冻结和干燥过程产生影响。倘若固体含量小于2%，会导致冻干药物结构的机械性能不稳定。特别是在干燥过程中，药物微粒无法在基质上粘贴，而逸出的水蒸气会将微粒带到瓶塞上甚至真空室中。

（2）冻结方式：不同的冻结方式所产生的冰晶的大小与形态也不相同，而且后继的干燥速率与冻干药品质量也不同。按照冻结机理，冻结方式分为两种：定向结晶与全域过冷结晶。①定向结晶，是指在过冷状态下将一小部分药液进行冻结的方式。瓶子底部使用干冰冷却，而溶液则用湿冰冷却，以便晶核的形成，再将瓶子放于-50℃的搁板上进行冻结。②全域过冷结晶，是指在相同或相近的过冷度下将全部药液进行冻结的方式，其中冰晶成核温度与冻结速率是主要的参数。

（3）退火：退火，是指首先对冻结药品升温至共熔温度以下，然后进行一段时间的保温，最后再把温度降低至冻结温度的过程。升华干燥之前要增加退火步骤，原因有以下三个：①强化结晶。②提高非晶相的Tg。③改变冰晶的大小与形态分布，从而提高干燥效率。

3.2　干燥

药物冻干的干燥过程分为升华干燥与解析干燥两个阶段。升华干燥是除去自由水，而解析干燥是除去部分结合水。药物冻干过程的大部分能耗是在干燥过程产生的，所以使用有效手段来提高干燥速率显得十分重要。当前，提高干燥速率的方法主要有：控制搁板和药品温度、冷阱温度和真空度三种。

（1）控制药品温度：包括控制冻结层与已干层的温度。冻结层温度控制以最低共熔点为上限，温度愈高愈好；已干层温度控制要确保物料不变性或者已干层结构不发生崩塌，尽量使用较高温度。搁板温度控制的标准是要满足药品温度的控制。

（2）控制冷阱温度：药品与冷阱间的温差是冻干过程中进行水升华的驱动力。由于药品温度不能高于共熔温度，且受加热方式限制，所以冷阱温度越低越好。为提高经济性，升华干燥过程的冷阱温度至少比药品温度低于20℃；解析干燥过程中，对于要求残余水分很低的配方，冷阱温度应该更低。

（3）控制真空度：通常情况下，压力对冻干过程的影响包括两方面：①压力越高，已干层导热系数越高，升华界面的对流作用越大，所以升华水汽越快，也就是冻干速率越大。②通过已干层到外部的水汽逸出速度在界面和表面之间产生的压力差，即升华界面温度所对应的饱和压力与干燥室的真空度之差相关。压差大则利于水汽逸出，压差越小则逸出越慢，干燥速率也越小。经验表明：升华阶段的真空度在10至30Pa，有利于传递热量和升华的进行。

药物在冻干过程中会产生多种干燥与冻结应力而发生不同程度的变性，冻干技术本身也存在着干燥时间长、干燥速率低、干燥设备投资大、干燥过程能耗高等缺点。所以，为了药物稳定性与经济性的提高，需要进一步研究药物在冻干过程中的损伤与保护机理。同时，利用先进的真空设备以及制冷控制方法，研发价格低且性能好的冻干机，不断优化冻干工艺。

4　结束语

药物的冷冻干燥能够减少药物的失活或变性，从而降低制药过程中的各种损失。冷冻干燥技术的这个特点使其得到了广泛的应用。但是，冻干技术的造价很高，这便需要药剂研发人员大力开发研究出高效率和低损耗的技术与方法。总的来说，本研究的目标是通过改革与优化冻干技术来提高药物的实用效率，从而更好地为人们的健康提供有力的保障。

参考文献

［１］刘旖旎，陈雨．对药品冷冻干燥技术工艺的研究．黑龙江科技信息，２００７（８）．

［２］马洪滨．对药品冷冻干燥技术工艺的研究．民营科技，２００８（１０）．［３］万军，黄华．制剂药品的冻干原理和技术．黑龙江科技信息，２００９（８）．［４］陈光明．蛋白质药品冷冻干燥技术研究进展．制冷空调与电力机械，２００３（２）．

［５］姚明春．药品冷冻干燥技术的研究．中国医药导报，２００７（３６）．

药物冻干工艺的设计和优化原理

蔡紫阳

（江苏正大天晴药业研究院　江苏　连云港　220006）

【摘要】　本文首先对冻干的相关原理做了概述，然后介绍了药物冷冻干燥的原理与特点，最后探讨了药物冻干的工艺及其优化，以供有关人士参考。

【关键词】　药物冻干;工艺;设计;优化

【中图分类号】R917【文献标识码】B【文章编号】1672-2523（2012）12-0235-01