基因染色体遗传代谢病

21-三体综合征主要临床表型特征相关致病基因21-三体综合征主要临床表型特征Angelman综合征相关致病基因1、15q11-13区域缺失；2、15号染色体的父源同源二倍体；3、印迹基因功能缺失。

AS是由母源染色体15q11-13上编码泛素蛋白连接酶E3的UBE3A基因缺失或表达异常所致。

UBE3A基因在印记基因调控下在人体不同组织表达具有差异性[9]，正常颅脑组织内母源UBE3A基因表达活跃，父源UBE3A基因不表达[14]。

由于AS患者母源染色体15q11~13上的UBE3A基因缺失或表达异常，颅内无编码泛素蛋白连接酶E3的UBE3A基因表达，因此AS患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常[15]。

然而泛素化异常如何导致AS患者一系列临床表现尚无定论。

Mulherkar等[16]认为，泛素蛋白连接酶E3介导了多巴胺神经元突触前、后膜酪氨酸羟化酶的降解，AS患者因为缺乏该酶，致使黑质纹状体通路功能障碍，从而出现运动障碍、共济失调。

这一理论从神经生物学角度揭示了泛素化异常致运动障碍的机制。

近来Proville等[17]提出小脑-皮层网络假说，认为小脑能发放电冲动调节大脑皮层电活动。

有研究者在AS小鼠泛素化异常的小脑浦肯野细胞检测到自发性160 Hz电活动，这种电活动可改变大脑皮层的长时程抑制效应，从而破坏大脑皮层兴奋与抑制平衡。

而AS患者的智力低下、语言障碍、癫痫发作等核心症状均为大脑功能异常的表现。

因此推测，异常泛素化的浦肯野细胞通过小脑-皮层网络改变了大脑电活动，导致AS患者出现一系列临床表现[18,19]。

该假说从电生理学角度揭示了小脑泛素化异常致智力低下、语言障碍、癫痫发作的机制。

以上研究表明，UBE3A基因缺陷所致泛素化异常可通过多种机制导致AS患者出现运动障碍、共济失调、语言障碍、癫痫发作等临床表现。

基因缺陷分型UBE3A基因的缺失或表达异常由4种不同方式导致：母源15q11~13缺失、父源单亲二倍体(uniparental disomy，UPD)、印(imprinting centre，IC)缺陷及突变[9]。

近年研究发现，不同基因缺陷型患者的临床表现具有较大差异。

为了推动单基因缺陷病研究的发展，大量研究者对不同基因型患者的形成原因和临床表现进行了深入的研究[11,12]。

Angelman综合征主要临床表现共同特征(100%) 严重发育迟缓平衡障碍：常表现为共济失调以及四肢震颤运动障碍：步态不稳，程度不重行为特征：频繁大笑、明显的兴奋动作、易激惹、常伴拍手或舞动动作、多动语言障碍：无或极少量词汇，非语言交往能力强于语言能力常见表现(80%)头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头畸形，多见于缺失型患者癫痫发作，常3岁前起病，病情可随年龄增长缓解但持续存在于整个童年时期特征性脑电图：可先于癫痫发作出现相关症状(20%~80%)枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；巨大下颌；牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅(仅见于缺失型)；下肢过度活动，腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；热敏感增强；异常睡眠觉醒周期；迷恋水；肥胖；脊柱侧凸；便秘新生儿、婴儿期临床特征：出生时通常正常，很快出现严重的发育迟缓。

幼年早期患者发育迟缓，出现无意识发笑伴欢乐姿势、共济失调、震颤及小头畸形。

癫痫：可以始于1岁后，但通常都于3岁前出现，严重程度不一，癫痫发作可在青春期减少或消失。

运动病态：各种运动发育标准迟缓，震颤开始于出生后6个月，患者有特征性共济失调步态伴失调前倾、双脚分开待跑姿势，提臂屈肘。

头面部畸形：出生时面部无异常，部分患者幼时出现小头畸形，可能继发性脑组织发育不良，大多数有后枕平坦，头短畸形。

下颌骨大小正常，但面中部发育不良，常见上唇单薄、眼深陷、张口流涎、牙缝疏。

其他：婴儿期患儿通常手持物品，口含杂物，表现为好动症，该症状可以随年龄增大而改善。

50%-70%的患儿可见毛发、皮肤和眼部色素减退。

William’s综合征相关致病基因7号染色体长臂近着丝粒片段7q11.23微缺失。

William’s综合征主要临床表现以心血管病变（主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄）、婴儿期高钙血症为主。

智力：轻度到中度智力低下，智商介于40-100之间，平均60；读写能力差，对简单的算术也感到困难；声音嘶哑；听觉过敏；注意力集中时间虽短，但对音乐、唱歌、弹奏乐器有惊人的耐力。

特发性个性：对人友善，健谈多语，喜欢社交。

生长发育：轻度产前生长迟缓，产后发育障碍，身高低于正常人。

颅面部：小头，眉部潮红，眼裂小，内眦赘皮，斜视，虹膜蓝色，眼周围皮下组织丰满；低鼻梁，鼻孔朝上；人中长；唇厚张口；牙釉质发育不良。

心血管：主动脉瓣狭窄是本病的特征性改变。

此外，还可以有周围肺动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、房间隔缺损、肾动脉狭窄伴高血压。

泌尿系统：两侧肾脏大小不对称，位置异常，肾钙质沉着；膀胱憩室，尿道狭窄，膀胱输尿管回流。

躯干与四肢：关节活动受限；脊柱前变、侧弯或后弯；指甲发育不良；趾外翻，走路笨拙等。

部分患儿会出现短暂性高血钙。

苯丙酮尿症（PKU）相关致病基因常染色体隐性遗传病。

经典PKU主要原因是因苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷或缺乏，而PAH缺陷或缺乏是由PAH基因突变引起，PAH基因位于12q22-24。

非经典PKU是因四氢生物蝶呤（BH4）缺陷或缺乏，而BH4缺陷或缺乏是由于BH4合成缺陷或再生缺陷引起。

苯丙酮尿症主要临床表现.1.生长发育迟缓除躯体生长发育迟缓外，主要表现为智力发育迟缓。

表现为智商低于同龄正常儿，生后4～9个月即可出现。

重型者智商低于50，语言发育障碍尤为明显，这些表现提示大脑发育障碍。

2.神经精神表现近半数合并癫痫发作，其中约1/3为婴儿痉挛症，多在生后18个月以前出现。

约80%有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等，癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式，绝大多数患儿有抑郁、多动和孤独症倾向等精神行为异常。

神经系统异常体征不多见，可有脑萎缩而有小脑畸形，肌张力增高，步态异常，腱反射亢进，手部细微震颤和肢体重复动作。

3.皮肤毛发表现由于酪氨酸酶受抑制，使黑色素合成减少，故患儿毛发色淡而呈发黄、皮肤和虹膜色浅。

皮肤常干燥，易合并有湿疹和皮肤划痕症。

4.其他由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸经旁路代谢后产生苯丙酮酸和苯乙酸，从汗液和尿中大量排出而有霉臭味（或鼠尿味）。

经典PKU和非经典PKU生后数月内不易区分。

不同的是非经典PKU即使很早开始饮食治疗，神经系统症状2-3月后仍可出现，且进行性恶化。

脊髓性肌萎缩症（SMA）相关致病基因属常染色体隐性遗传病。

SMA致病基因被定位于5q11.2-13.3区域，确定4个相关基因：运动神经元生存基因（SMN）、神经元凋亡抑制蛋白基因（NAIP）、基本转录因子IiP44亚单位基因（BTF2P44）和H4F5基因。

其中SMN缺失引起，则会导致SMA发生。

作为SMN的毗邻基因，NAIP缺失只代表缺失程度更大，没有足够证据证实NAIP是SMA的主要致病基因。

BTF2P44亦不是SMA的决定基因，而H4F5被认为是SMA表型修饰基因。

脊髓性肌萎缩症主要临床表现SMA分为三种类型，大多数患者为SMA-Ⅰ型，其次为Ⅱ型，Ⅲ型发病率最低。

1.婴儿型脊髓性肌萎缩也称为SMA-I型或Werdning-Hoffmann病。

本型为3型中最为严重的，部分病例在宫内发病，胎动变弱，半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病，且几乎均在5个月内发病，能存活1年者罕见。

这些患儿在胎儿期已有症状，胎动减少，出生后即有明显四肢无力，喂养困难及呼吸困难。

临床特征表现：（1）对称性肌无力，首先双下肢受累，迅速进展，主动运动减少，近端肌肉受累最重，不能独坐，最终发展为手足尚有轻微活动。

（2）肌肉弛缓，张力极低。

患儿卧位时两下肢呈蛙腿体位、髋外展、膝屈曲的特殊体位，腱反射减弱或消失。

（3）肌肉萎缩，可累及四肢、颈、躯干及胸部肌肉，由于婴儿皮下脂肪多，故肌萎缩不易被发现。

（4）肋间肌麻痹，轻症者可有明显的代偿性腹式呼吸，重症者除有严重呼吸困难外，吸气时可见胸骨上凹陷，即胸式矛盾呼吸，膈肌运动始终正常。

（5）运动脑神经受损，以舌下神经受累最常见，表现舌肌萎缩及震颤。

（6）预后不良，平均寿命为18个月，多在2岁以内死亡。

2.中间型脊髓性肌萎缩也称为SMA-Ⅱ型、中间型SMA或慢性SMA，发病较Ⅰ型稍迟，多于1岁内起病，进展缓慢。

患儿在6～8个月时生长发育正常，多数病例表现以近端为主的严重肌无力，下肢重于上肢。

许多Ⅱ型患儿可独坐，少数甚至可以在别人的帮助下站立或行走，但不能独自行走。

多发性微小肌阵挛是主要表现。

呼吸肌、吞咽肌不受累，面肌不受累，括约肌功能正常。

本型具有相对良性的病程，生存期超过4年，可存活至青春期以后。

3.少年型脊髓性肌萎缩又称SMA-Ⅲ型，也称为Kugelberg-Welander病、Wohlfart-Kugelberg-Welander综合征或轻度SMA，是SMA中表现最轻的一类。

本病在儿童晚期或青春期出现症状，起病隐袭，进展缓慢，表现为神经元性近端肌萎缩。

开始为步态异常，下肢近端肌肉无力，蹒跚步态，登楼和蹲下站起困难，渐累及下肢远端和双上肢，举臂困难。

常伴腰椎前突，腹部凸起，腱反射可有可无。

维持独立行走的时间与肌无力的发病年龄密切相关，2岁前发病者将在15岁左右不能行走，2岁后发病者可一直保持行走能力至50岁左右。

可存活至成人期。