BM P信号通路与牙齿的发育

BM P信号通路与牙齿的发育

王湘铭21920122202765

【摘要】哺乳动物牙齿发育过程，包括由胚胎早期预定成牙部位到发育形成完整的牙齿，是一个复杂的连续过程，是一个由多种信号分子进行调控的牙源性上皮和颅神经嵴来源的牙源性间充质之间相互作用的过程。其中骨形态发生蛋白B( M P ) 是口腔上皮中最早表达的信号分子之一,能够诱导未分化的间充质细胞转化形成软骨以及骨组织，它在上皮一间充质相互诱导中起关键的调节作用。B M P 信号通路是细胞内外多种因子构成的复杂精细的调控网络, 这一网络中各个因子的相互作用对维持牙齿正常发育起重要作用。本文综述了 B M P 信号通路与牙齿发育的研究进展。

哺乳动物牙齿结构相对简单并且具有独特的发育过程, 因而被认为是研究哺乳动物器官发生的常用模型之一。牙齿发育过程是由外胚层来源的上皮和颅神经嵴来源的间充质相互诱导, 相互作用而实现的。牙齿的发育过程需经过发育起始、增殖、上皮一间充质相互诱导包括一系列生长因子，转录因子和受体分子等组成的信号网络，相互作用。BMP 是最重要的骨生长因子，在骨及软骨的修复、成骨细胞和破骨细胞的分化增殖过程中发挥着极其重要的作用，随着研究的深入人们对它们的生物活性及细胞外的作用机制都有了深入的了解。牙齿作为一种能够钙化的骨组织，其发育的过程中B M P信号通路在牙齿上皮一间充质的相互诱导中起关键的调节作用。这一通路中的多种因子精确调控可使B M P信号的活性水平达到稳态,这种稳态一旦失衡可能导致严重的牙齿发育异常。因此B M P信号通路与牙齿正常发育中的机制受到国内外学者的广泛研究。

1、牙齿的发育

小鼠牙齿发育与包括人类在内的哺乳动物牙齿发育模式和过程相似, 因而作为研究牙齿发育的模式生物。在小鼠E 9.0 ( 胚胎龄9.0 d) 时, 第一鳃弓还未出现任何形态学变化, 但是它已经具备成牙的潜能! 牙齿发生的定位作用是在胚胎发育的第10.5 天(E10.5)。在E11.5，预定牙上皮局部增厚，出现口腔上皮的局部增厚形成牙胚发育原基或牙板。E12.5 到E13.5 为牙齿发育的牙蕾期，增厚的牙上皮向其下方的间充质内陷，形成蕾状结构，牙齿发育的潜能转至间充质中。到E14.5 牙蕾两边的尖端从各自两侧发生折叠，并继续向下方间充质中延伸，形成一个帽状的结构，在这个时期称为称为帽状期，并且出现了一个信号中心的结构-- 釉结节。釉结节是一种临时性的结构。一系列信号分子，包括Bmp2、Bmp4、Bmp7、Shh、Fgf4、Fgf9，在釉结节中表达，因此釉结节被称为信号中心，并被认为与牙尖的形成有关。在随后的钟状期发育中，开始出现组织分化和形态分化，上皮来源的细胞将分化为成釉细胞，间充质来源的细胞将分化为成牙本质细胞。此外，间充质细胞还将分化形成牙槽骨，作为牙齿的基座。牙齿的外形是在从帽状期向钟状期发育的过程中确定的。

在牙胚发育后期，成釉细胞变成高柱状，诱导牙乳头的间充质细胞在临近成釉细胞深部的地方分化出成牙本质细胞，接着在基底膜内侧形成牙本质。牙本质开始形成后，又反过来诱导成釉细胞在已形成的牙本质外表面形成牙釉质。在釉

质和牙本质基质形成后，矿物盐不断沉积而钙化为坚硬的组织。牙根的发生开始于牙冠部的釉质和牙本质形成以后：上皮根鞘诱导牙髓形成根部牙本质，接着牙囊组织在根部牙本质表面又分化出成牙骨质细胞，形成牙质，而牙囊的纤维组织则成为牙周膜组织。随着牙冠的形成和钙化，牙冠逐渐向口腔表面移动，突破口腔黏膜暴露于口腔内，牙齿萌出。

2、BMP 信号通路

2.1 BMP 家族的种类和分子特性

BMPs 最初被认为是一种具有高效骨诱导性的充质细胞转化形成软骨以及骨组织，在之后的研究过程中进一步发现在大多的哺乳动物器官的胚胎发育过程中，其都起到至关重要的作用。BMPs是一组具有多功能的同源二聚体蛋白, 是TGF-β（transforming growth factor-β）超家族成员BMP s是19 6 5 年U r i s t首次发现并从脱钙骨基质中分离出的糖蛋白, 它能够诱导体内的异位成骨。随后, 这些生长因子被发现广泛表达于脊椎动物的胚胎和胎儿并具有调节发育中的中胚层分化、神经形成、骨化及器官和组织形成的功能。

B M P 家族成员被称为成骨蛋白(O P ) , 软骨分化形成蛋白(

C

D M P ) , 也被称为生长和分化因子( G D F )。它是一类进化高度保守的亚型, 目前已知的B MP 家族成员有30 余种。根据氨基酸序列同源性分析可将它们分为4 个组: ①Bmp2 和Bmp4 被归类为dpp 亚组, 它们的基因序列与果蝇的即P( decapentaplegic) 基因具有75% 同源性。②Bmp5, Bmp6 , Bmp7 , Bmp8属于60 A 亚组; ③ Bmp3和Bmo3b(G D F 10 ) 构成一个独特的亚组; ④ G D F 5, 6 , 7 归为一个亚组。在BMP 家族中, Bmp1 不属于T GF 超家族。它的功能是编码水解I 型前胶原分子的竣基一末端前肚。B M P 家族中的许多成员都参与牙齿早期发育, 调控牙齿的形态发生、细胞增殖和分化以及牙齿的萌发的过程。

2.2 BMP通路的信号转导

BMP 信号通路在牙齿发育过程中的调控过程包括依赖Smad介导和不依赖Smad 介导两种调控途径，在牙齿调控过程中主要是前者起主导作用。BMP信号通路中是与Smad信号相互作用的，其信号转导和抑制的过程中都有Smads 的

作用。BMPs 大多需要与细胞膜上的受体结合才能将信号传递到胞内。B M P 的受体有两种亚型: I 型和II 型, 它们都属于丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶(R S T K ) 跨膜受体,这两种受体拥有众多的成员。I 型受体有BMPR-IA，BMPR-IB，ActR-I，ALK（Activin receptor-like kinase）1/2/3/6/8。BMPRI是细胞质中的特殊的分子，其有助于增加碱性磷酸酶活性，蛋白多糖的合成，胶原蛋白的合成。BMPRI 存在两种特殊的形态，Type IA(ALK3,BRK1)和Type IB(TSK7L/ALK2 (Activin Receptor-like Kinase 2),BRKII,RPK1)。II型受体有BMPRII，ActR-II，ActR-IIB。B M P 的信号传递必须由这两种受体共同介导。只有2个I 型及2 个II型受体形成异源四聚复合受体, 它们才有较高的亲和力。在信号转导中,BMP 与这种异源四聚复合受体结合后,胞外生长因子BMP2，BMP4 和BMP7 的存在下容易与BMPRII 形成二聚体，使得BMPRII 受体磷酸化。磷酸化的BMPRII接着磷酸化I型受体的GS区，磷酸化的I 型受体进而将细胞质中的Smad l / 5/8 磷酸化, 随后, 磷酸化的Smad l/ 5/ 8 与Smad 4结合形成复合体, 转移到细胞核内调节靶基因的转录和表达。此外, BMPs 还可以激活MAPK , PI3和PKC 等多