2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点(全文)

2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点（全文）

HER2+乳腺癌

尚需解决的问题

赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。目前对于HER2+患者，尚需解决的问题：

1. 早期阶段已接受抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的管理

2. HER2+晚期乳腺癌脑转移（约1/2）患者如何选择全身治疗方案？

3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案？

2020 ASCO大会上，徐兵河教授团队公布了III期PHOEBE研究结果。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组（n=134）和拉帕替尼组（n=132）由盲法独立中心评估(BICR)的中位无进展生存期（PFS）分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001），符合显著性差异标准（P≤0.0066）。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，P＜0.0001）。

一项Meta分析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、

EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究，该研究结果近日发表于《ATM》杂志。结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有可能改善PFS的治疗选择，这项研究也奠定了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位。

约一半的HER2+转移性乳腺癌可能发展为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究，旨在评估图卡替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2020年2月发表在《NEJM》杂志上的结果显示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.54，P ＜0.001），两组的中位总生存期（OS）分别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66，P=0.005）。

2020 ASCO会议上，HER2CLIMB研究公布了图卡替尼+曲妥珠单抗

+卡培他滨联合治疗在脑转移患者中的探索性分析结果。结果显示，图卡替尼组可使脑转移患者的中枢神经系统（CNS）进展或死亡风险降低68%，死亡风险下降42%；图卡替尼组可使活动性脑转移患者的CNS进展或死亡风险下降64%，死亡风险下降51%。

基于此，今年5月，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨获FDA批准用于局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者的治疗。

NALA研究是一项III期研究，旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于至少接受过二线及以上治疗HER2+转移性乳腺

癌的疗效和安全性。结果于今年9月发表于《JCO》杂志。2020 SABCS 大会上，NALA研究公布更新结果，结果显示，来那替尼+卡培他滨可使基线有CNS转移的HER2+转移性乳腺癌明显获益。脑转移患者中，来那替尼组和拉帕替尼组的中位PFS分别为12.4个月和8.3个月。

吡咯替尼相关两项研究

2020 ESMO大会上，中国研究者公布了一项单臂、前瞻性、开放性II期临床研究，旨在评估吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性。研究纳入50例脑转移患者，结果显示，吡咯替尼+卡培他滨在CNS患者中的客观缓解率（ORR）为76.9%，疾病控制率（DCR）达到96.2%。

今年ESMO ASIA大会上，殷咏梅教授团队公布了一项研究，该研究旨在评估吡咯替尼在经拉帕替尼治疗失败的HER2+晚期乳腺癌的疗效。结果显示，接受吡咯替尼治疗患者的中位PFS为8.0个月，ORR

为17.1%；脑转移患者的中位PFS为7.1个月，ORR达到42.9%。对于既往拉帕替尼治疗获益达6个月以上的患者，吡咯替尼能带来显著的生存获益。

DS-8201在II期DESTINY-Breast01研究中显示出惊艳结果，2019 SABCS大会上公布的结果显示，在既往经多线治疗（含曲妥珠单抗和T-DM1方案）后的HER2+晚期乳腺癌患者中，接受DS-8201治疗的ORR达到60.9%，中位PFS为16.4个月。时隔一年，2020年SABCS 上，DESTINY- Breast01研究再次更新，中位随访20.5个月时，接受DS-8201患者的中位PFS延长到19.4个月，中位持续缓解时间（DOR）达到20.8个月，中位OS为24.6个月，12个月和18个月OS率为85%和74%，安全性结果与既往报道一致。

DS-8201的后续研究进展值得关注：

DESTINY-Breast02旨在评估DS-8201对比曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨治疗HER2+不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

DESTINY-Breast03研究旨在评估DS8201对比T-DM1用于HER2+不可切除或转移性乳腺癌患者二线治疗的疗效和安全性。DESTINY-Breast04研究旨在评估DS-8201对比PCT用于HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

ADC类药物研发的中国声音

针对HER2低表达的RC48-ADC已进入III期研究临床，针对HER2+过表达的小分子药物LCB14-0110、SHR-A1811正在进行I期研究，针对HER2+过表达的ARX788和TAA013目前正在开展多中心III期临床研究。

另外，2020年分别有两款国产曲妥珠单抗类似物获批上市，曲妥珠单抗（汉曲优）于2020年7月29日获EMA批准上市；8月14日，该药物获得CDE批准于国内上市。汉曲优是中国首个上市且中欧双批的国产曲妥珠单抗。历经18年研发，三生国健伊尼妥单抗于6月19日获CDE批准于国内上市，用于HER2+转移性乳腺癌的治疗。

抗HER2抗体中国原研药物研发——双特异性抗体

针对HER2+乳腺癌的ZW25、和针对HER2+实体瘤的KN026双特异性抗体目前也正在研发中。基于既往研究margetuximab（抗HER2 Fc优化单抗）于2020年被FDA授予孤儿药资格，用于HER2+乳腺癌的二线治疗及后线治疗。

小结：HER2+乳腺癌

TKI药物在晚期乳腺癌中显示出生存获益，尤其在脑转移患者中。PHOEBE研究证实了吡咯替尼联合卡培他滨在二线治疗中的优势，已成为中国HER2+晚期乳腺癌二线治疗的首选。