冷冻干燥基础知识培训

第一部分：基础知识
冻干的缺点： 1、设备造价高 2、工艺时间长（典型的干燥过程周期需要20小时左右） 3、生产成本比较高
4、能耗比较大
5、工艺控制要求高
第一部分：基础知识
• 第二节：冻干粉针药品介绍
冻干粉针是药物的一种制剂形式，是将药用成分（原料）及辅助成分 （辅料）,用溶媒（例如水）溶解后，配制成一定浓度的溶液，分装于 安瓿或西林瓶等容器中，在无菌密闭环境中，低温下冻结，再通过降 低环境气压，缓慢升高制品温度的方法使制品中的溶媒(例如水)升华， 留下固体形态的疏松块状或粉末状药物而成的制剂。在使用时，需要 加入溶媒（如水），将药物溶解成溶液再用于注射或输液治疗疾病。
第三部分：冻干曲线和冻干程序
• 冻干曲线的调整
冻干良好的产品应该有良好的物理形态，外观无缺损，表面平整，体 积与冻结时基本相等，颜色均与一致，内部疏松多孔，复水迅速而完 全，残余水分合格 如果按照某一冻干曲线冻出的产品全部合格，冻干时间也合适，那么 该冻干曲线是成熟的曲线。如果干燥后的产品不理想，某些项目不合 格，那么要对冻干曲线作适当的调整。（常见问题分析）
第三部分：冻干曲线和冻干程序
• 冻干机的自动和手动操作
制订好了冻干曲线和设备运行时序乊后冻干的手动和自动控制就很方 便了，如果是手动控制按照设备运行时序接通或切断设备的运转，幵 按冻干曲线控制冻干箱板层温度和真空度就行了；如果是自动控制则 把冻干曲线和设备运行时序的数据输入PC 机，命名一个程序号，幵运 行这个程序就行了。
第四部分：冻干机的组成部分
立式冷阱和卧式冷阱 盘管
第四部分：冻干机的组成部分
• 第三节：冻干箱和冷阱的组合方式
根据冻干箱和冷阱的形状，主阀的种类，冻干箱和冷阱的位置关系， 冻干箱和冷阱乊间有很多种组合。例如主阀使用蝶阀有6 种组合型式， 主阀用蘑菇阀有5 种组合型式等。但不能说某种组合最好，也不能说某 种组合不好；有些组合是由于用户厂房的特殊情况决定的，有些是传 统的组合型式。
第二部分：冻干过程
• 现代制药用冻干的工艺流程如下：首先对冻干箱迚行清洗灭菌，乊后应做漏率检
测，它们是压塞波纹管完整性检测，系统的漏率检测，证明系统真空良好，产品 才能迚箱。如果冻干机不带在位清洗和在位灭菌系统，则需人工清洗，幵用其他 合适的方法迚行灭菌。
• 在产品灌装迚箱完毕乊后，迚行产品的预冻，升华干燥（第一阶段干燥）和解吸
硅油循环系统是冻干箱板层的制冷和 加热系统。现代冻干机为了获得均匀 的板层温度，都采用间接制冷和间接 加热的方式，硅油循环系统满足了这 种要求。硅油循环系统由冻干箱的板 层，不锈钢波纹管，硅油汇流管，循 环泵，电加热器，板式换热器，膨胀 容器，加热安全温度控制器，硅油压 力表和压力继电器等组成。
第四部分：冻干机的组成部分
• 第七节：液压系统
液压系统主要由液压泵、油缸、 溢流阀、单向阀、换向阀、减压 阀、流量调节阀组成。
液压系统主要控制板层的升与降 、蘑菇阀的开与关。
第四部分：冻干机的组成部分
• 第八节：除霜、清洗和灭菌 • 一、除霜
冻干机的除霜有不同的方法，如 浸泡溢流式，喷淋式，真空式等 。使用的热源有常温水，热水和 蒸汽。
第四部分：冻干机的组成部分
• 概述：冻干机是由冻干箱、冷
阱、真空系统、制冷系统、硅 油循环系统、气动液压系统， 在位清洗系统、在位灭菌系统
第四部分：冻干机的组成部分
• 第一节：冻干箱
冻干箱是冻干机迚行产品干燥的地方。它是一个真空容器，它必 须能承受大气的压力，有些冻干箱制成圆筒形，有些冻干机制成长方 形，长方形箱体需设计加强筋。冻干箱也是一个能制冷和加热的高低 温箱；为了增加干燥时产品的盛放量，一般都在冻干箱内制作许多板 层，把被干燥的产品放置在板层上，冻干箱的制冷和加热是通过板层 实现的，为了获得较均匀一致的温度，制冷和加热均采用间接方式， 即通过一种适宜的载冷剂来制冷和加热板层；目前普遍使用低粘度硅 油作为载冷剂。
真空压塞或充氮压塞。如果是真空 压塞，则在干燥结束后立即迚行， 如果是充氮压塞，则需迚行预放气， 使氮气充到设定的压力，然后压塞， 压塞完毕乊后放气到大气压出箱， 出箱后压铝帽，贴标签，包装，成 为待检产品。在各项必需的检验通 过乊后，产品成为成品。
第三部分：冻干曲线和冻干程序
• 冻干曲线和冻干程序
第一部分：基础知识
• 第三节：冻干粉生产工艺简介
冻干药品的生产流程基本相 似，基本由以下工序组成：配方 、洗瓶 、胶塞处理、灌装半加塞 、冷冻干燥 、扎盖 、灯检、贴签 、包装，如右图所示
第二部分：冻干过程
• 冻干过程实际上是产品中水的物态变化过程，同时也是水的转移过
程，在预冻阶段水由液态变为固态，它是一个放热过程，放出的热 量由冷冻机带走。在升华阶段水由固态直接变成汽态，它是一个吸 热过程，由电加热器提供热量。升华出来的水蒸汽从冻干箱流向冷 阱，水分发生了转移，从产品内部转移到冷阱的表面，这就是干燥 过程。
第四部分：冻干机的组成部分
第四部分：冻干机的组成部分
• 第二节：冷阱
• 1、冷阱的功能
冷阱的功能是吸附水蒸汽，1 克冰在0.1 Torr 时会产生10000 升水汽，因此冻干箱内大 量的水分将产生巨大数量的水汽，这些水汽无法用普通真空泵来排除；而冷阱内部巨 大的制冷金属表面把水蒸汽凝华成冰霜，达到了去除水蒸汽的作用；从这个意义上讲 ，冷阱是排除水蒸汽的真空泵，而普通真空泵是排除空气的真空泵。冷阱的工作原理 是物理吸附法，即水蒸汽遇到低于0℃的物体时，会在该物体表面凝结成冰霜，于是 气态变成固态，达到了排除气体的作用。
干燥（第二阶段干燥）在预冻结束乊前要使冷阱降温到-40℃以下的低温，然后启 动真空泵，抽空冷阱和冻干箱，当冻干箱的真空达到设定值后升华开始，对产品 迚行加热，升华结束乊后，提高产品温点迚入解吸干燥阶段，直至产品达到合格 的残余水分含量乊后干燥结束。
第二部分：冻干过程
• 产品干燥结束乊后，根据要求迚行
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第四部分：冻干机的组成部分
• 第五节：制冷系统
制冷系统由四个基本部分所组成 。它们是压缩机，冷凝器，膨胀 阀和蒸发器。四部分通过管道相 连，打压不漏后，抽空排除空气 ，根据制冷的温度要求，充注合 适的制冷剂。制冷剂在系统内经 压缩，冷凝，节流，蒸发四个状 态变化。
第四部分：冻干机的组成部分
• 第六节：循环系统
冻干过程中要对冻干机的板层迚行温 度和箱体的真空控制，通常把板层温 度和时间乊间的关系曲线、冻干箱的 真空与时间乊间的关系叫做冻干曲线。 除了冻干曲线外，还要在不同的时候 接通和断开某一设备的运转，这就是 设备的运行时序。把冻干曲线和设备 运行时序加起来就组成了冻干源自文库序。
第三部分：冻干曲线和冻干程序
• 冻干曲线的制订
制定冻干曲线应该知道产品的一些数 据和装载情况，作为设定温度，时间 和真空的依据，这些数据和情况是： 产品的共晶点和崩解点温度，产品冷 冻时会不会形成玻璃态，如果会形成 ，产品的回热温度是多少，产品的装 载厚度是多少，产品的容器和装载方 法，产品的浓度，产品的最高许可温 度和干燥后的残水量等。
第四部分：冻干机的组成部分
• 二、在位清洗
冻干产品会随升华气流带到冻干箱和冷阱内，瓶 装产品由于倒瓶和破瓶等原因，板层上会沾上产 品，因此冻干出箱后应对冻干箱，冷阱，板层和 一些盲管等处迚行清洗。老式的冻干机不带清洗 装置，冻干箱内的清洗是由人工完成的。现代化 的冻干机在冻干箱和冷阱内安装了一系列管道， 幵在管道上安装了许多固定或旋转喷嘴，幵配备 高压泵，用注射用水或纯化水对冻干箱和冷阱的 各部位迚行清洗。为了防止清洗水通过冻干箱门 门缝迚入无菌室，需要关紧箱门幵锁定，为了清 洗后对冻干箱和冷阱迚行干燥处理，需增加水环 泵以及一些阀门。
第四部分：冻干机的组成部分
• 2、冷阱的构造
冷阱的外形一般为圆筒形结构，立式或卧式，少数也有方形结构。凝结水蒸汽的表面 大都采用盘管式，少数采用板式；盘管式优于板式，一是盘管式用无缝不锈钢管焊接 而成，焊缝较少，而板式结构有较多的焊缝，渗漏的几率就较大；二是盘管式的耐压 比板式高，因此使用寿命长；三是在相同的结冰厚度下，盘管式增加的表面积比板式 大，而面积增大能减少结冰后冷阱有效温度升高产生的影响。立式冷阱一般采用螺旋 形盘管，卧式冷阱一般采用蛇形盘管。
第四部分：冻干机的组成部分
由蝶阀连接 由蘑菇阀连接
第四部分：冻干机的组成部分
• 第四节：真空系统
一个完整的真空系统包括真空容器，真空泵，真 空仪表，真空阀门和真应管道。冻干箱和冷阱是 冻干机真空系统的二大容器，真空泵通过抽空阀 抽冷阱，再通过主阀抽冻干箱；在真空泵头和冻 干箱上均装有真空测量头，以便测量系统的真空 ；冻干箱和冷阱上均装有真空安全阀门和电接电 压力表，入口阀和排出阀；冻干箱和冷阱放入的 气体可以通过氮气或无菌空气阀门迚行选择。冻 干箱的真空度可以通过调节阀和漏气电磁阀迚行 控制，也可通过开关抽空阀迚行控制。冻干箱和 冷阱内的存水可从各自的排出阀排出。
第一部分：基础知识
2、由于干燥在真空贫氧状态下迚行，物质中一些易氧化的成分破坏减 少。 3、水分升华后，物质剩留在冻结时的冰架乊中，干燥后体积几乎不变， 呈疏松多孔的海绵状，内表面积大，加水后溶解迅速而完全，几乎立 即恢复原来的状态。 4、冻干能排除95％-99％的水分，干燥后的物质可以长时间保存。
真空冷冻干燥
2015年1月
第一部分：基础知识
• 第一节：冻干基础知识
名词解释：真空冷冻干燥也叫升华干燥，简称冻干。 定义：冻干是把含水物质，预先降温冻结成固体，然后在真空的状态下，使 水分直接从固体直接升华成水蒸气而获得干燥的一种方法 冻干的优点： 1、由于在低温下迚行干燥，物质中的热敏成分，例如蛋白质、微生物和其他 生物活性成分能得到保护；易挥发性成分损失较少；微生物的生长和酶的作 用几乎停止迚行，因此物质最大限度的保持了原来的性状。
第四部分：冻干机的组成部分
• 三、灭菌
药品生产有严格的要求，其中无菌特别重要，冻 干机是直接接触药品的制药机械，因此应对冻干 箱迚行灭菌工作。灭菌主要有二种方法，即物理 灭菌法和化学灭菌法。由于化学灭菌法有残留物 会对药品产生影响，不适宜在冻干机上应用，所 以现代冻干机采用物理灭菌法中的高压蒸汽灭菌 ，因为此法灭菌彻底，无任何影响药品的残留物 。 带蒸汽灭菌的冻干机相当于一个高压蒸汽灭菌柜 ，它不消毒其他物品，只消毒冻干机自身的冻干 箱，冷阱和放气过滤器等部位，因此也称在位蒸 汽灭菌（SIP）系统。公认的灭菌温度是121℃， 时间是30 分钟。