工业药剂学概述-周建平

法：DSC）
（一）骨架型和包衣型DDS
骨架型DDS:
由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的 物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产 生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降） 包衣型DDS: 不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线） 作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，
易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布）
骨架型和包衣型DDS的主要问题
骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、可 靠，易实现工业化生产。 1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包 衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸 包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异； 但可调性较好。 2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉 末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性）， 可调性较差。
4.工艺参数差异：搅拌速度和时间等
（四）固体分散技术
药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分 子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微 晶（低共融物） 随着载体量的增加微晶→无定型→固体溶液） 特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度 和AUC；控制药物释放速度
制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂—熔融法、 喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等
工业药剂学概述
中国药科大学药剂学教研室 周建平
一、概述
药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包括：
基本理论（缓控释、透皮理论等） 生产技术（处方设计、制备工艺等） 质量控制（“制备”与“检测”的关系） 合理使用（剂型和制剂的选择等） 因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销 售、监控、使用等领域→药学的主干课程
（一）快速释药系统
rapid delivery system
• 快速释药系统系指采用现代药剂学制备技术，使药物
从固体制剂中快速释放的一类新制剂，主要用于胃肠 道和口腔等黏膜给药 • 该系统特别适合于：突发性疾病、特殊环境（如战争、 沙漠等）服药、特殊人群（如儿童等）以及需快速起 效的药物等 • 特点：起效快、生物利用度高、处方及工艺简单
（二）缓控释系统
sustained-release and controlled-release systems
该系统发展速度最快，技术较成熟，已具备一定的工
业化生产基础。 控制释药速度（水凝胶骨架制剂，水不溶性膜控包衣 制剂，渗透泵制剂等）→控制释药部位（胃内滞留型制 剂、肠包衣型结肠给药系统）→控制释药时间（脉冲给 药系统），一般采用口服或口腔给药。注射型正在兴起 （在体凝胶、毫微球体系等）
药剂学是药学中发展速度最快的学科之一： 新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等） 新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等） 新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等） 中药、生物技术药物等 因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究进一 步深化和专门化，分支学科的形成和发展已成 为必然。
药剂学分支学科
主要分支学科有：
稳定性研究： 贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、 制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药 申报中必不可少）。
药品不稳定：
不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保 证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业 及社会造成不良影响。
三、处方设计、制备工艺
对药品质量及稳定性的影响
1.处方组分的影响
发展特征
• 释放技术：速崩→速溶→快速吸收等 • 给药途径：胃肠道→口腔等黏膜 • 药物剂型：片剂→其他剂型（粉雾剂、滴丸）等 ☆典型制剂：
• 口服分散片（适合于大剂量、难溶性药物，特别是儿童服用）
• 口腔速崩片（适合于小剂量药物等，1min内崩解、无沙砾感）
• 口腔速溶片（适合于小剂量、溶解性药物等）
基本含义：研究药物制剂和剂型生产的基本理论、工艺技术、 生产设备、质量控制和管理的一门综合性科学 主要特点：吸收融合了材料、机械和电子等科学、粉体和化 学等工程学的理论和实践（成果），改善和提高普通制剂 的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产
主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元
操作）及设备等内容
含水量可能影响投料量）
c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区 有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定）
d.原—辅料、辅料—辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合
或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑 剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA 或差示扫描量热
特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。
发展特点
a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pH敏感、热
敏感脂质体等）
b.微乳和微粒（表面修饰疏水性—→亲水性，如吐温80修饰—→ 脑靶向）
c.毫微粒和毫微囊
d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加 入微型摄象装置） 总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药 品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及
（三）CD及衍生物包合技术
主体分子（CD）包裹客体分子（药物）：无机
物、水溶性和大剂量药物不宜。 又称分子胶囊：适合难溶性、小剂量、易挥发 药物（提高水溶性、稳定性和AUC，降低挥发性， 液体药剂固体化）
制备方法：碾磨法、溶剂法（pH调节等）、饱
和溶液法（加热→冷却）、喷雾干燥等
包合技术可能存在的问题
特点：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小
发展特点
a.某些抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等→
临床使用有异议）；
b.t1/2>20h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等→ 临床实用性）； c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉 帕米等→剂量问题）；
d.复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平+
1.包裹率：CD中药量/药物投料总量×100% 2.泄漏性（如湿法制粒过程中，药物在溶剂中 的溶解e、析出等） 3.表面吸附（喷雾干燥等） 4.溶解度改变（亲脂药物降低，亲水药物增加）
小试→大生产过程中 应注意的事项
1.制备工艺：小试可采用碾磨法，大生产采用
溶剂法和饱和溶液法； 2.包裹率：连续>间断式生产（母液的利用）； 3.结晶或沉淀时应注意药物的吸附；
（四）靶向给药系统（TDS）
targeting drug delivery system
新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质
体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集 中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。 一级靶向（器官及组织靶向） 二级靶向（细胞靶向） 三级靶向（分子型靶向）
物理药剂学→用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科 工业药剂学→药剂学核心（其它学科作为基础支持） 生物药剂学→研究体内药物转运机制和过程 药物动力学→用数学方法研究药物体内过程与药效间关系 临床药剂学→以患者为对象研究安全、有效、合理用药 药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等
工业药剂学
Industrial Pharmaceutics
美托洛尔等） e.从12小时/次→24小时/次发展（硝苯地平、尼莫地
平、地尔硫卓等）
（三）经皮给药系统
transdermal drug delivery systems，TTS
发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如 控释粘胶、微孔膜等）缺乏。
近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，
制备工艺的优化方面
（五）质量控制的作用及意义
• 药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等 外品）； • 是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力 的物质； • 药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全； • 为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全 面控制。
• 提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生 活水平，发展经济具有较大的意义。
药品的全面质量管理包括：
研究→生产→供应→使用→检验（多单 位、部门） GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质 量控制） 我们将着重注意：
研究及生产中如何控制药品质量
（六）稳定性与质量控制
药品稳定性主要包括： 1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及 溶出速度改变等）； 2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）； 3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。 一般药品必须具备：安全、有效、稳定（药物制剂三 要素） 安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料）， 稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。
微粉化可能存在的问题
1.粒子分布不均匀（*混合粉碎等）；
2.表面电荷→难分散（*加润滑剂等）； 3.晶型的转化（*气流粉碎、低温粉碎等）； 4.易吸附、飞扬； 5.堆密度下降、流动性和可压性较差等
小试→大生产过程中应注意的事项：
1.均匀性：小试好，大生产可能出现较大的粒子差异 （除流能磨外）→造成质量不稳定； 2.混合性：小试易进行，大生产中应进行充分的过筛 混匀过程； 3.飞扬性：大生产易控制 4.吸附性：在连续生产过程中较少考虑 5.颗粒硬度和流动性存在差异：手工与机械；筛网等 6.机械差异：单冲和旋转型；流化和锅包衣等 7.大生产得率较高
其控释作用主要由促渗剂决定。 主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术 特点：给药间隔长（1~7天/次），血浓平稳，可随时 中断给药。
发展特点
a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨
基酸衍生物、表面活性剂，Azone和DMSO衍生物等） b.其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入 技术等，但存在问题） c.大分子药物TTS研究开发（脂质体、微乳等） d.中药提取物（巴布剂、硬膏剂、糊剂等） e.粘贴及控释材料的研究（压敏胶、复合膜等）
固体分散技术应注意的事项
1.可能存在问题：形成类型、稳定性及溶剂残留等 2.小试→大生产过程中： *载体类型选择及用量：PVP、PEG、EC等混合物； *制备工艺的选择：根据载体及药物性质； *加热温度及时间：大生产不同于小试，应有一定的 保温时间； *干燥方法：真空>减压>常压，吸附后制粒干燥较佳； *老化：晶型的转化、结晶的长大→溶出度或释放度、 AUC改变； *制粒时粘合剂溶剂的再溶解→析晶（大生产的制备 时间一般>小试）
药剂学的发展
一、按历史发展分析：
1.古代药剂学（天然药物的原始使用） 2.近代药剂学（中药、西药的普通制剂） 3.现代药剂学 “三小”（剂量、毒、副作用） “三效”（速效、高效、长效） “三定”（定量、定时、定位）
二、按药物制剂和剂型发展分类：
第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等）
第二阶段：长效→缓释（骨架、包衣、滞留等）
二、Drug Delivery System
• 药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，无论口服 缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都 具有丰富的科学内涵和技术基础。 • 近二十多年间这些系统在理论研究、剂型设计及制备 方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临 床治疗中正在发挥重要作用。 • DDS并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制剂： 分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视 两者的发展和提高。
（二）微粉化技术
对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶 解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在 胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度）：
极大地降低药物粒子达到微米级（<10um）水平（表面
自由能↑、溶解速度↑、吸收和AUC↑）。 粉碎方法：水飞法、球磨机、胶体磨、微晶结晶法→ 气流粉碎机（流能磨：效率高，粒度分布较均匀，有冷 却效应，可无菌操作等）
第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、自调）
第四阶段：靶向（TDS→组织、细胞、分子） DDS（drug delivery system）：prolonged、delay、 modify→sustained→controlled→targeting delivery system（TDS）治疗的
TTS（transdermal therapeutical system）→TDDS
原料来源、批号、晶型பைடு நூலகம்有效、无效）、水分等；辅 料来源、批号、水分、杂质等。
2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响
科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性
遵循的总体原则
a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干 燥环境等） b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一 厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是