靶向制剂
靶向制剂ppt课件
磁性制剂
一、磁性制剂的含义
将药物与磁铁性载体包于或分散， 在机体中利用体外磁场效应引导药物在 体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。 主要用作抗癌药物的载体。
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二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球(几十~几百μm)注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球(几十或几 μm )，注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向性。
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2. 磁性微囊： 囊膜吸附法 内包囊法
3. 磁性片剂： 药物与磁性物及附加剂 糊和制片、包控释衣即得
4. 磁性胶囊： 将磁性物质装于：
胶囊内或掺入囊壳中或用 磁铁制备胶囊。
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存在问题：
在生理方面，较大微球在局部 引起栓塞，较小微球都将在到 达靶组织之前被清除。 另一问题是，磁性微球制备要 求技术高，涉及技术面广。
• 分为： 单室脂质体 多室脂质体
大多孔脂质体 • 脂质体的特点
• 脂质体的组成与结构
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
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二、脂质体的特点
1.靶向性： 被巨噬细胞吞噬
2.缓释性：
3.组织相容性与细胞亲和性： 本身结构与生物 膜类似
4.降低药物毒性： 改变体内分布，减少在心、 肾脏和其他正常组织中的药物浓度
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物理化学靶向制剂
用物理方法或化学方法使靶向制剂在特 定部位发挥药效 – 磁性靶向制剂 – 热敏感靶向制剂 – pH敏感靶向制剂 – 栓塞性靶向制剂
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四、靶向制剂的制备方法
l按制备剂型分类 1. 脂质体 2. 磁性制剂 3. 毫微型胶囊 4. 靶向给药乳剂
【药剂学】第二十章 靶向制剂
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隐形化原理
常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分 布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。
隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时 间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。
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例：柔红霉素靶向脂质体
肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达 转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性
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Y
受体介导的内吞作用 Receptor-Mediated Endocytosis
靶向性配体
Targeting Ligand Candidates 转铁蛋白(Transferrin) 叶酸(Folic acid) RGD(Arg一Gly一Asp) IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins) 纤维蛋白(Fibrin) 葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose) 半乳糖(Galactose)
Liposomes
Polymeric Micelles
nanoemulsions
Nanoparticles
被动靶向的影响因素
循环系统生理特征
制剂因素
-- 微粒粒径
-- 表面性质
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循环系统生理特征
药物体内分布：血液—组织— 细胞 血流量大，血循环好的器官药 物分布多（肝脏）。 毛细血管通透高，微粒容易通 过（肝窦毛细血管壁有很多缺 口） 淋巴循环：血流慢，毛细淋巴 管存在组织间隙，细胞间有缺 口通透性大。
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第二节 靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类
按靶标不同：
一级靶向：以特定器官或组织为靶标
二级靶向：以特定细胞为靶标
靶向制剂
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
Hale Waihona Puke 靶向制剂适用于：①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
（二）前体药物和药物大分子复合物
1.前体药物（prodrug）
是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内 经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 基本条件：
①使其转化的反应物或酶在靶部位才表现活性；
②前体药物能同药物的受体充分接近；
③酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能靶部位滞留，不漏入循环 系统产生毒副作用。
靶向性评价
1.相对摄取率re
re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液
二、被动靶向制剂
系利用药物载体，使药物被生理过程自
然吞噬而实现靶向的制剂。
乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
分类
按分布水平可分为三级。
一级指到达靶组织或靶器官，
二级指到达细胞，
三级指到达细胞内的特定部位。
按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶
向制剂和物理化学靶向制剂等。
靶向制剂
微粒表面性质的影响： 微粒的荷电性（正电易靶向于肺） 微粒表面亲水性
常见被动靶向制剂
脂质体 乳剂 纳米乳与亚纳米乳 微球
毫微粒：纳米球、纳米囊
1、乳剂
靶向性特点：对淋巴的亲和性
肠道吸收后经淋巴转运，避免肝首过效应。 W/O型乳剂的淋巴定向性强于O/W型乳剂。
2、脂质体
类细胞结构
靶向效率te
靶器官和非靶器官的AUC的比值，表示药物制剂或溶液对靶器官 的选择性。
te=(AUC)靶/(AUC)非靶
te越大，表明靶向性越强
峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
某器官或组织中的制剂和溶液的Cmax比值 Ce越大，表明改变药物分布越明显
第二节 被动靶向制剂 (passive targeting preparations）
将肝癌单克隆抗体与载有米托蒽醌的白蛋白纳
米粒化学偶联，制成人肝癌特异的免疫纳米粒 ，能良好的与肝癌株结合，对细胞具有选择性 杀伤。
③连接特定的配体
不同的糖基结合的微粒，到体内可产生不同 的分布。
例如：
带有半乳糖残基时可被肝实质细胞所摄取
带有甘露糖残基的可被K细胞摄取
氨基甘露糖的衍生物能集中分布于肺内
二、靶向制剂的分类
靶向级指到达细胞 三级指到达细胞内的特定部位 靶向制剂分为三类：
被动靶向制剂
主动靶向制剂
物理化学靶向制剂
六、靶向性评价
相对摄取率re
某器官或组织中制剂和药物溶液的AUC比值
re=(AUCi)p /(AUCi)s
re >1，有靶向性
靶 向 制 剂
教学内容
靶向制剂的名词解释
靶向制剂的名词解释靶向药物（也称为靶向制剂）是一种新型的药物治疗策略，它通过特异性地针对癌细胞上的特定分子或通路来抑制肿瘤生长和扩散，最大限度地减少对健康组织的损伤。
与传统的化疗相比，靶向制剂具有更高的针对性和选择性，可以提供更有效的治疗选择。
1. 靶向制剂的基本原理与作用机制靶向制剂主要通过与肿瘤细胞上高度表达的分子发生作用，从而影响肿瘤细胞的生长、阻断血液供应或诱导细胞凋亡。
这些分子可以是细胞表面受体、信号转导通路的关键分子、细胞周期调控蛋白等。
与传统化疗不同，靶向治疗更加精确地作用于肿瘤细胞，减少了对健康组织的损伤，带来更少的副作用。
2. 基因突变与靶向治疗的关联肿瘤的发生和发展常伴随着关键基因的突变，这些突变可以导致异常的细胞增殖、生存和侵袭能力。
通过分析肿瘤基因组，科学家们可以发现特定基因的突变，并针对这些突变开发相应的靶向制剂。
例如，EGFR突变在某些癌症中较为常见，而通过靶向EGFR的药物可以有效地抑制肿瘤的生长。
3. 靶向制剂在不同癌种中的应用靶向制剂在不同类型的癌症治疗中均具有重要价值。
例如，BCR-ABL融合蛋白是慢性骨髓性白血病（CML）中常见的突变，而伊马替尼等靶向药物可以抑制其活性，从而控制疾病进展。
对于乳腺癌，HER2突变在部分患者中较为常见，而靶向HER2的药物如曲妥珠单抗可以显著改善患者的生存率。
4. 靶向治疗的局限性与挑战尽管靶向治疗在一些癌症中取得了显著的效果，但其应用仍受到一些限制。
一方面，一些药物可能导致耐药性的产生，使得肿瘤细胞逐渐对药物失去敏感。
另一方面，由于细胞的异质性和多样性，靶向治疗可能无法完全抑制全部肿瘤细胞的生长。
此外，靶向制剂的高价格也限制了其广泛应用，需要在成本效益方面做出权衡。
5. 未来发展方向与展望为了克服靶向制剂的局限性，科学家们正在不断寻找新型的治疗策略。
例如，免疫治疗的发展为靶向制剂带来了新的机遇，通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
药剂学：第十六章 靶向制剂
➢ 单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液 中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合 素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调 理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化 作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。
➢ 被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、 微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule 和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、 提高疗效和降低毒副作用的特点)等。
➢ 式中，AUCi: 由浓度-时间曲线求得的第i个器官或 组织的药时曲线下面积；脚注p和s: 药物制剂和药 物溶液。
➢ re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。 ➢ 相对摄取率代表了不同制剂对同一组织或器官的
选择性。
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➢ (2)靶向效率te te=(AUC)靶 / (AUC)非靶
➢ 式中，te: 表示药物制剂和药物溶液对靶器官的 选择性。
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三、主动靶向制剂
1、修饰的药物载体 ➢ 修饰的脂质体 ➢ 修饰的纳米乳 ➢ 修饰的微球 ➢ 修饰的纳米球
2、前体药物和药物大分子复合物 ➢ 前体药物（prodrug） ➢ 药物大分子复合物
四、物理化学靶向制剂
➢ 磁性靶向制剂 ➢ 栓塞靶向制剂 ➢ 热敏靶向制集定位于靶组织、靶器官、靶细胞 或细胞内结构的给药系统。
靶向制剂要求：定位浓集 控制释药 无毒，可生物降解
➢ 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的 结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系 统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊 化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁 场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。
定位浓集控制释药无毒可生物降解利用人体生物学特性如ph梯度口服制剂的结肠靶向毛细血管直径差异免疫防卫系统特殊酶降解受体反应病变部位的特殊化学环境如
12 第十六章 靶向制剂
靶向制剂适用于：
①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
靶向制剂的三要素：
1、定位浓集； 2、控制释药； 3、无毒并可生物降解。
第十六章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(TDDS)，是指载体将 药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓 集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结 肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环 境和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
• 三、隐形化原理： • 常规设计的微粒易于被调理素调理而被吞 噬细胞识别和吞噬，血液中消除很快，要 达到靶部位很难。但是若增加微粒表面的 亲水性、微粒的柔韧性和空间位阻，则可 避免被调理素调理，避免被吞噬细胞吞 噬，延长在循环系统中循环时间，并可利 用肿瘤部位的EPR效应更多地分布于肿瘤组 织中。最常用的手段是表面修饰方法引入 亲水性集团，如PEG等，达到隐形效果。
• （二）细胞摄取： • 载药微粒向细胞内的转运是其发挥作用的关键，也可能影 响其体内分布，具体的内化方式分为内吞和融合。 • 1.内吞：根据入胞物质的不同大小，以及入胞机制的不同 可将内吞作用分为三种类型： • （1）吞噬 • （2）吞饮 • （3）受体介导的内吞 • 2.融合：主要针对脂质 体的细胞摄取而言。脂质 体膜中的磷脂与细胞膜的 组成类似，因此可与细胞 膜完全混合。 固体颗粒 液体 代谢物、激素、蛋白
12 第十六章 靶向制剂
二、靶向制剂的体内作用机制和分类
根据靶向制剂载体内所达到的部位，可以分为 ： ①第一级到达特定的靶组织或靶器官，如靶向至 肝脏或肺粘膜组织的靶向制剂 ②第二级到达特定的靶细胞，可靶向浓集与肿瘤 细胞，在增加药效的同时降低对其他实质细胞 的伤害。 ③第三级到达细胞内的特定部位，表面修饰主动 靶向因子。
4、按照靶向给药机制分为： 被动、主动、物理化学靶向制剂三种。
2017年10月10日
• (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)
• 是将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，根据 机体内不同组织、器官或细胞对不同微粒具有不 同的滞留性而靶向富集的制剂。 • 利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物 体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交 换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细 血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。
• 二、影响因素： • 粒径是影响被动靶向制剂体内分布的首要因素。 • 例如：粒径>7μm的微粒通常被肺部毛细血管截 留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺泡；而<7μm 的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞吞噬二富集于 这两个组织。 • 微粒的表面性质对于体内分布也有较为重要的作 用。单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要 通过微粒表面的调理苏和吞噬细胞上的受体完 成。 • 若微粒表面为亲水性，则不易被调理素调理，能 在血液中长期循环，但若吸附了免疫球蛋白，则 其表面具有疏水性，易于被吞噬而新宿从血液中 清除。
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• (3)物理化学靶向制剂 通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应 于某些物理或化学条件而释放药物。 磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)； 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(脂质体、口服结肠定位给药系
靶向制剂--精品医学课件
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
靶向制剂名词解释药剂学
在药剂学领域，靶向制剂（Targeted Drug Delivery）是指通过特定的传递系统将药物定向释放到靶标组织或靶标细胞的药物制剂。
其目的是提高药物的治疗效果，减少副作用，并增加患者的生活质量。
以下是一些与靶向制剂相关的名词解释：
药物载体（Drug Carrier）：药物载体是指用于携带和传递药物的载体系统，其可以保护药物并提供靶向传递的功能。
药物载体可以是纳米颗粒、脂质体、聚合物微球等。
靶向药物递送系统（Targeted Drug Delivery System）：靶向药物递送系统是指将药物载体与靶向分子或标记物结合，以实现针对特定靶标的药物释放。
这样可以提高药物在靶标组织或细胞中的富集度，并减少对健康组织的影响。
靶向分子（Targeting Ligand）：靶向分子是药物载体表面上的分子结构，可以与特定的受体、蛋白质或细胞表面分子相互作用。
通过与靶向分子的结合，药物载体可以实现对特定细胞或组织的识别和靶向递送。
控释系统（Controlled Release System）：控释系统是指可以控制药物释放速率和时间的技术或装置。
这样可以确保药物在目标组织或细胞中持续或缓慢释放，以延长药物的疗效，并减少药物频繁给药的需要。
靶向制剂的研究和开发是药剂学领域的重要研究方向，它可以提高药物的疗效性和安全性，为个体化治疗和精准医学提供了新的可能性。
靶向制剂的设计和制备需要综合考虑药物特性、药物载体的选择和功能化，以及适当的控释策略，以实现药物在靶标组织中的精确递送和治疗效果。
靶向制剂
制备脂质体的材料
• 磷脂类 卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂…… • 胆固醇 与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础 物质 “流动性缓冲剂” 具有调节膜流动性的作用
• • • • • •
薄膜分散法 注入法 逆相蒸发法 冷冻干燥法 重建脂质体法 超声波分散法
载体的不同
给药途径的不同
★ 脂质体 ★毫微粒 ★毫微球 ★复合型乳剂 ★ 口腔给药系统 ★ 直肠给药系统 ★ 结肠给药系统 ★ 鼻腔给药系统 ★ 皮肤给药系统 ★ 眼用给药系统
2：主动靶向制剂 (active targeting preparation)
系指用经过修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定 向地运送到靶区浓集发挥药效。
3：物理化学靶向制剂 (Physical and chemical targeting preparation)
应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效 。
• • • • • • • • • 抗肿瘤药物的载体 抗寄生虫药物的载体 抗菌药物的载体 多肽和蛋白质类药物的口服给药载体 酶的载体 作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 抗结核药物的载体 脂质体在遗传工程中的应用 激素类药物的载体
作用机制
• 吸附 • 脂交换 • 内吞 • 融合
给药途径
• • • • • • • 静脉注射 肌内和皮下注射 口服给药 眼部给药 肺部给药 经皮给药 鼻腔给药
薄膜分散法
磷脂、胆固 醇等类脂质 脂溶性药物 氯仿 有机溶剂
玻璃瓶 旋转蒸发
水溶性药物
磷酸盐缓冲液 烧瓶内壁 不断搅拌 脂质体 （薄膜）
注入法
磷脂与胆固醇 等类脂质 脂溶性药物
靶向制剂
1．类脂质双分子层（三层）2．水膜
• 2．脂质体的特点
• 脂质体是一种药物载体，既可包封脂溶 性药物，也可包封水溶性药物，药物被 脂质体包封后其主要特点如下：
• （1）靶向性 载药脂质体进人体内可被巨 噬细胞作为外界异物而吞噬，主要被单 核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄 取，形成肝、脾等网状内皮系统的被动靶 向性。脂质体可用于治疗肝肿瘤和防止肿 瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核—巨噬细胞系统疾病。如抗肝利什 曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物 在肝中的浓度提高 200～700 倍。脂质体 经肌肉、皮下或腹腔注射后，可首先进入 局部淋巴结中。
• (二)靶向制剂的分类
• 药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级， 第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第 二级指到达特定的细胞，第三级指到达细 胞内的特定部位。
• 从方法上讲，靶向制剂可分为以下三类：
• （1）被动靶向制剂 也称自然靶向制剂。载药微粒被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄 取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。被动靶向 的微粒经静脉注射后，在体内的分布主要取决于微粒的 粒径大小。通常粒径在2.5～10μm 时，大部分积集于巨 噬细胞。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取， 200～400 nm 的纳米粒（包括纳米球与纳米囊）集中于 肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于 骨髓。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机 械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气 泡。Biblioteka • 1．脂质体的组成与结构
• 脂质体是由磷脂、胆固醇为膜材以及相关附加 剂组成的双分子层结构，类似“人工生物膜”， 易被机体消化分解。胆固醇具有调节膜流动性 的作用，故可称为脂质体的“流动性缓冲剂”。 磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以 及合成磷脂如二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱等。磷 脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液， 小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双 室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是 单层磷脂双层形成泡囊称为单室脂质体
第十六章--靶向制剂
疾病状态会改变病理组织的pH
实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4 溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH 消化道不同部位pH不同
载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或者细胞内结构的制剂。
利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场) 。
靶向到达的部位分为三级： 一级指到达靶组织或靶器官 二级指到达细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞） 三级指到达细胞内的特定部位
targeted drug delivery system（TDDS）
第二十章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
01
概述
02
被动靶向原理
03
主动靶向原理
04
靶向给药系统简介
05
靶向性评价
CONTENTS
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂,指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.
通过肝内皮细胞或淋巴进入脾骨髓中
微粒表面性质： 单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要通过微粒表面的调理素和吞噬细胞上的受体完成，而微粒表面性质决定了吸附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径
微粒表面： 亲水性==不易被调理素调理==血液中长循环 疏水性（如吸附了免疫球蛋白）==易被吞噬从血肿清除 带负电==肝的单核巨噬细胞系统吞噬滞留于肝 带正电==截留于肺
靶向制剂
磷脂的结构和相变温度
磷脂 二月桂酰磷脂酰胆碱 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 二棕榈酰磷脂酰胆碱 二硬脂酰磷脂酰胆碱 相变温度(℃) -1.1 23.5 41.4 55.1
② 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定
性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
酸性脂质，荷负电，如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等
含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体
模拟膜的研究
制剂的可控释放Biblioteka 体内的靶向给药 基因的载体，提高基因治疗的安全性和有 效性
脂质体的组成与结构
组成：磷脂+添加剂
⑴磷脂
结构：
亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基
疏水基团：两条较长的烃基疏水链
磷脂
Polar Head Groups
Three carbon glycero
⑵添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b.具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强
4. 保护药物提高稳定性： 脂质体可提高药物体内、外的稳定性
三、脂质体的制备
1、薄膜分散法(film dispersion method)
磷脂、胆固醇、脂溶性药物+氯仿→溶解→ 旋转蒸发成薄膜→加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)→ 搅拌→成品
例： 放线菌素D 脂质体 取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶于氯仿，减
不含离子的脂质体，电中性。
二、制备脂质体的材料
磷脂和胆固醇形成的“人工生物膜”易被机体消化分解
1.磷脂类
a.天然磷脂：卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂 b.合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等 2. 胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性 缓冲剂” a.低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性 b.高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性
靶向制剂的概念
靶向制剂的概念
一、靶向性
靶向制剂是一种具有高度选择性的药物传递系统，其主要特点是能够将药物直接导向到特定的靶组织或靶器官。
这种药物制剂可以显著提高药物的疗效，降低副作用，并对疾病的治疗具有更强的针对性。
靶向性的实现通常依赖于药物与特定靶点之间的相互作用，如受体-配体结合、抗原-抗体反应等。
二、载体
靶向制剂通常借助载体实现药物的有效传递。
这些载体可以是脂质体、纳米粒、微球等，它们具有良好的生物相容性和稳定性，能够保护药物免受体内环境的影响，同时帮助药物克服生理屏障，如细胞膜、血脑屏障等，从而将药物精确地送达靶组织或靶器官。
三、控制释放
靶向制剂另一个重要的特性是控制药物的释放。
通过特定的设计，靶向制剂可以在特定的时间和环境中释放药物，从而实现对药物释放的最优化控制。
这样可以确保药物在靶组织或靶器官中保持适当的浓度，延长药物的疗效，降低给药频率，提高患者的依从性。
四、提高疗效
由于靶向制剂的靶向性和控制释放的特性，它可以显著提高药物的疗效。
一方面，通过直接将药物送达靶组织或靶器官，可以大大提高药物的生物利用度；另一方面，通过精确控制药物的释放，可以延长药物的作用时间，从而增强其对靶点的治疗效果。
五、降低成本
虽然靶向制剂的生产和开发成本相对较高，但由于其能够提高药物的疗效，减少不必要的药物用量和给药频率，因此可以在整体上降低治疗成本。
此外，靶向制剂还可以降低由于药物副作用和并发症导致的额外医疗成本。
药剂学-靶向制剂
瓶中断搅拌，即得脂质体。
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2、注入法
磷脂与胆固醇及脂溶性药物溶于乙醚中；
将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃并搅 拌的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中；
加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得 大多孔脂质体。其粒径较大，不适宜静脉注 射。
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二、脂质体（P402） (一) 脂质体的定义 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微
囊)是指将药物包封于类脂质双分子层内而形 成的微型小囊。双分子层厚度约为4nm。 脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材， 具有类细胞膜结构，作为药物的载体，能被 单核巨噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组 织的指向性和靶组织的滞留性。
粒径较大，单层状，比单室脂质体可多包封约10 倍的药物。
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相变温度，膜的通透
(三)脂质体的理化性质 性，膜的流动性，电性 1、相变温度 由于温度升高,双分子层中酰基侧链从有序排列
变为无序排列时的温度，称相变温度。 此时膜的物理性质会发生变化：如由胶晶变为
液晶态，膜的横切面增加、厚度减少、流动性 增加。 相变温度的高低取决于磷脂的种类。
一、概述 二、脂质体 (一) 定义， (二)分类， (三)性质， (四) 特
点，(五)作用机制， (六)组成与结构， (七) 制法， (八)影响载药量的因素， (九) 质量 评定 三、微囊与微球 （一）目的， （二）囊材， （三）制法
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一、概述 由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物
在体内特定靶点或部位富集的制剂。 药物被生理过程自然吞噬而实现靶向。
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2、膜的通透性 脂质体膜为半通透性膜。 不同离子、分子扩散跨膜的速率有极大差别。 水、油中溶解度都好者易穿过膜 极性分子，葡萄糖和高分子化合物透膜很慢 电中性小分子，水和尿素易透膜 质子和羟基离子，透膜极快 钠钾离子，透膜很慢。达相变温度时质子的通透
靶向制剂
5、脂质体与胶团的区别
脂质体 组成 成分 包药方式 外观 双分子层 类脂质 中心亲水药 混悬液 胶团 单分子层 表面活性剂 中心亲脂药 透明胶体溶液
（三）脂质体的作用机制
吸附、脂交换、内吞、融合
1、吸附 Adsorption
物理吸附 受粒子大小、 密度和表面电 荷等因素影响
2、脂交换 Lipid transfer
(四)脂质体作为药物载体的应用
1、抗肿瘤药物的载体 2、抗寄生虫药物的载体 3、抗菌药物的载体 4、多肽和蛋白质类药物的口服给药载体 5、酶的载体 6、作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 7、抗结核药物的载体 8、脂质体在遗传工程中应用 9、激素类药物的载体
（五）给药途径
1、静脉注射 2、肌内和皮下注射 3、口服给药 4、眼部给药 5、肺部给药 6、经皮给药 7、鼻腔给药
(六)脂质体制剂的质量评价
1、形态、粒径及其分布 2、包封率的测定 包封率=[脂质体中的药量／(介质中的药量 +脂质体中的药量)]×100％ 3、渗漏率的测定 渗漏率=(贮藏一定时间后渗漏到介质中的 药量／包封的药量)×100％ 4、药物体内分布的测定
二、微球
聚苯乙烯微球透视电镜图 粗孔微球硅胶
主动靶向制剂
1、定义 用修饰的药物载体将药物定向的运送到靶区浓 集发挥药效 2、修饰目的 <1>避免巨噬细胞的吞噬 <2>将药物修饰成前体药物，使其在特定靶区激 活而发挥作用 3、类型 修饰脂质体、长循环脂质体、抗癌药及其他 前体药物等
物理化学靶向制剂
1、定义 用某些物理化学方法可使靶向制剂在特 定部位发挥药效。 2、类型 磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶 向制剂、pH敏感靶向制剂等。
第二节 被动靶向制剂
靶向制剂
第十四章靶向制剂一、概述靶向制剂亦称靶向给药系统，是通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。
靶向制剂可提高药效，降低不良反应，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。
成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。
（一）靶向制剂的分类药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的某些特定靶点的靶向制剂。
按作用方式分类，靶向制剂大体可分为以下三类。
1.被动靶向制剂即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的微粒给药系统。
注射给药后，载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官，而很难达到其他的靶部位。
2.主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的靶向制剂。
例如疏水性载药微粒的表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。
3.物理化学靶向制剂是用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，在体内定向移动并定位浓集于特定靶区；或应用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的作用下，使其在靶区释药；也可应用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使其在特定pH的靶区释药。
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靶向制剂：凡能将治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂统称为靶向制剂（targeting drug delivery system)。
简介：靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。
靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效，成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。
由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。
特点及要素：特点
① 可以提高药效；
② 降低毒性；
③ 可以提高药物的安全性，有效性；
④ 可以提高病人用药的顺应性。
要素
① 定位；
② 浓集；
③ 控释；
物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的特定部位。
从方法上分类，靶向制剂大体可分为以下三类：
被动靶向制剂
被动靶向制剂（passive targeting preparation)即自然靶向制剂。
载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。
被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。
通常粒径在2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。
小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。
大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。
单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括igg，补体c3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用（内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。
微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及其吸附的程度，也就决定了吞噬的途径和机制。
被动靶向制剂的载药微粒包括：脂质体、乳剂、微囊和微球、纳米囊和纳米球。
① 脂质体
系指将药物包封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊，为类脂小球或液晶微囊。
② 靶向乳剂
乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性。
油状药物或亲脂性药物制成的O/W或O/W/O静脉复乳，使得原药物浓集于肝、脾、肾等巨噬细胞丰富的组织器官。
③ 微囊和微球
指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体或囊泡。
④ 纳米囊和纳米球
纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。
粒径10~1000nm在水中形成近似胶囊的的溶液。
可穿透细胞壁打靶点，不阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。
主动靶向制剂
主动靶向
主动靶向制剂（active targeting preparation)是用修饰的药物载体作为"导弹"，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。
如载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；亦可将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用。
如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管（直径4~7 μm )截留，通常粒径不应大于4 μm。
物理化学靶向制剂
物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation)应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区；或使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗的局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药；也可利用对ph敏感的载体制备ph敏感制剂，使药物在特定的ph靶区内释药。
用栓塞制剂阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也可属于物理化学靶向。
中药靶向制剂的应用脂质体靶向给药系统
脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。
作为药物载体具有载药靶向运行、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、降低不良反应、改变给药途径等优点。
常规的脂质体
发展趋势
靶向制剂与靶细胞受的结合
基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。
研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。
参考文献
[1] 梅景良；注射用药的靶向制剂[J]；福建畜牧兽医；1998年03期.
[2] 温涛；微乳液在中药纳米载体药物合成和毒品分析中的应用研究[D]；清华大学；2005年.
[3] 朱银燕,张高勇，洪昕林，杨恒权；胶体体系中合成纳米胶囊的研究进展[J]；日用化学工业；2003年06期.
[4] 吴琼珠，王冬燕；靶向给药系统[J]；南京军医学院学报；1995年02期.
[5] 苏秀琴，孟祥文；药物微球的基础研究与临床应用[J]；山西医科大学学报；1999年03期.
[6] 张玉，王凯平，谭红艾，刘涛；肝靶向药物的研究进展[J]；医药导报；2002年04期.
[7] 任百祥，周晓光；DNA靶向药物作用机制及发展趋势[J]；医药导报；2003年09期.
[8] 唐晓荞，刘宏，杨祥良；双亲性环糊精纳米粒的制备和应用[J]；中国医药工业杂志；2003年11期.。