药物基因组学的临床应用
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Ezri T et al. Anesthesiology 2007;107:9-14
13
种族和MAC 族和MAC
通过两种不同的方法分析犹太种族个体内七氟烷P50的水平。数据置信区间为95%。不同方法所得p50含 量都有显著不同。 14
细胞色素P-450 (CYP2D6) 细胞色素
• (CYP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。 • 已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活 性的降低。 • 也可能由于基因复制而提高活性 • 出现了4种表型： • • • • 微弱水平代谢； 中间水平代谢； 较强的代谢； 急速代谢
*P<0.05
21
PONV 发生患者中5-HT3B启动子区域的变异 生患者中 子区域的变
• 93名女性患者实施全身麻醉 • 每人给药昂丹司琼4mg • 35名患者呕吐(58名没有发生) • 对 3个 5-HT3B 启动子区域的 多态性进行观测 • • -761G to A 杂合子, 16 (17%) -381 T to C 杂合子, 39 (42%) 纯合子,12 (13%) -102_-104 AGA 缺失 杂合子, 12 (13%) 纯合子, 1 (1%)
• 环境因素也可影响其活性
15
因基因型不同导 因基因型不同导致药物浓度的差别 度的差别
Metabolizer Status Genotype Response to average daily dose
= Adverse Events Conc. Time = Therapeutic Window = Ineffective
Ultra rapid
Extensive Intermediate Poor
normal activity
reduced activity
no activity
16
Metabolism of 5-HT3– Receptor Antagonists
CYP2D6
Ondansetron
CYP3A4, 1A2 CYP2D6
Fatal reaction to a prescribed drug
Source: Consumer Reports, 9/99
6
专用名称和术语
• SNP-单核苷酸多态性。单碱基替换，如G到C，A到T等 • 特殊的碱基替换 A118G • “-”表示在上游区或启动子所在区域 • 一种氨基酸替换另一种氨基酸 Ser181Tyr • ＣＹＰ细胞色素P450 (CYP2D6*2) • 1A2, 2D6, 3A4等 ： 不同的酶通路 的A亚型的第二种通道 1A2表示CYP1
•
•
• •
*10/10, *5/*10 *1/*2X2 CYP2D6 Genotypes
Adapted from Kim et al. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:111-116.
19
CYP2D6等位基因 率以及多态 CYP2D6等位基因频率以及多态性对昂丹司琼预防 等位基因频 术后呕吐的影响
1.Mol Med 2002;7:201-4; 2.JAMA 1998;279:1200-5; Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001 4
8
基因组学和麻醉剂
9
经典的麻醉剂药物基因组研究 典的麻醉剂药物基因组 剂药物基因
• 拟胆碱酯酶不足 • • ——适用于琥珀酰胆碱和美维库铵 ——拟胆碱酯酶Asp70Gly多态性导致酶的低效。病人 将多耗费3-8倍的时间才能从琥珀酰胆碱作用中恢复。纯合 子病人则需要多耗费60倍的时间来恢复。
• 恶性高热 • • ——儿童发生率1:15,000 成人发生率1:50,000
1 Lazarou J et al. JAMA 1998;279:1200-5; 2 Rodriguez-Mongulo r et al Pharmacoeconomics 2003:21:623-50; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001 5
目前市场上的药物疗效有限 心血管药物: 心血管药物: % 无效应者 ACE-抑制剂 10-30% Beta 阻滞剂 15-35% 他汀类药物 10-60% 抗抑郁药: 抗抑郁药: 选择性5羟色胺再吸收抑制剂 三环类抗抑郁药
10-25% 20-50%
3
不良药物反应 不良药物反应
大多数的主要药物仅对25-60%的病人有效 在美国每年有超过200万例的不良药物反应 ，并有10万例死亡 US医疗保健系统每年要因ADRs花费近一千 亿美元
Candiotti KA, Curia L, Liu H, Zhang Y, Yang Z; IARS, Orlando, Florida 2007 (A-1436). 22 5 HT3 Receptor
1 Xing Y et al. Anesthesiology 2004;101:544-6; 2 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83; 11
红发的人和 红发的人和MAC 的人和
Anesthetic requirement for individual participants (circles) with group means (squares) and 95% confidence intervals.
——恶心高热的发生与RYR1基因的变异有关，约50%的 病例涉及到这种基因变异
10
红发的人和 红发的人和MAC 的人和
• 有黑皮质素-1受体的小鼠与对照小鼠相比需要更高浓度的 MAC1 • 人类的红发起因于MC1R基因的多态性
• 一项研究正在进行：对十个亮红色头发的妇女和十个深 色头发妇女进行比较 • 白昼的周期，月经周期以及吸烟等众多因素都对此有影 响2 • 应用 Dixon up-and-down 方法结合电刺激来观察地氟烷 水平对运动的影响 • 也通过测量真黑素、褐黑素的浓度。
1
目 的
• 讨论药物基因组学的基本概念和潜在用途 • 回顾SNPs的概念 • 通过回顾临床实验来观察基因变异产生的效应 • • • ——麻醉剂 ——术后恶心呕吐 ——疼痛
• 讨论临床应用以及测试 • 药物基因组学的前景
2
当前的医疗实践可能导致无效的治疗 当前的医疗实践可能导致无效的治疗 疗实践可能
1 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83;
12
种族和MAC 种族和
• 入选90个ASA 1 和2的 以色列患者. • 实验对象来自三个犹太种群：欧洲人，东方人和高加 索人 • 在切口之前令七氟烷的浓度为2%保持十分钟，观察 3cm切口时病人的体动情况。根据体动情况以0.2% 的幅度对气体浓度进行上下调整。 • 控制其他易混淆因素
• 按照标准的麻醉学方法，给250名女性患者每人 4mg昂丹司琼 • 观察 4小时内PONV的发生情况 • 如果PONV发生，对病人继续24h观察 • 基因拷贝数用FRET法进行分析 • 多态性和特殊的基因型用AmpliChip ®确定。
Candiotti KA, Birnbach DJ, Lubarsky DA ; Anesthesiology 2005; 102,3:543-9 102,3:543Candiotti KA, et al. Anesthesiology. 2005;102:543-549. 20
(hydroxylation)
M
Dolasetron
Carbonyl reductase
Hydrodolasetron
(active metabolite)
flavin monooxygenas e
M
CYP3A
Granisetron
CYP3A subfamily
M
Large arrows: Predominant metabolic pathway Small arrows: Minor metabolic pathway
• *1, *2, *3 等：多态性根据发现顺序不同而排序 *1 表示传统野生型
7
使得基因分型有意义的标准
1. 缩窄治疗窗 精确的药物水平临界 可与药物治疗监测结合起来 2.显著的副作用 2.显著的副作用 副作用可能带来重大的伤害 副作用可能导致高额的治疗费用 3.有效性问题 3.有效性问题 无法快速的确定药物功能 药效被其它作用掩盖 4.非紧急应用 初步） 非紧急应用（ 4.非紧急应用（初步） 充分的时间允许完成检测 如果预期的基因分型标准化，则要避免非急 诊用药
CYP2D6 的多态性对PONV的影响 的多态 PONV的影响
**
Patients (%)
பைடு நூலகம்
*p<0.05
Candiotti KA, Birnbach DJ, Lubarsky DA ; Anesthesiology 2005; 102,3:543-9 102,3:543Candiotti KA, et al. Anesthesiology. 2005;102:543-549.
Kim et al. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:111-116. 18
托吡西隆的血药浓 时间 时间曲 下面积 托吡西隆的血药浓度-时间曲线下面积 CYP2D6基因型的相 基因型的相关 与CYP2D6基因型的相关性
400 350 AUCinf(h • ng/mL) 300 250 200 150 100 50 0 *1/*1 *1/*10
Effect of CYP2D6 Genotype on PK of Tropisetron in Healthy Korean Subjects
目的：评估在健康的韩国受试者体内 CYP2D6基因型对托吡西隆的药代动力学 （PK）的影响 方法： 13个受试者 单次口服含药量5mg的托吡西隆胶囊 用HPLC法测定血药浓度 在这个种群中有四个等位基因被鉴定 CYP2D6*1, CYP2D6*2 X 2, CYP2D6*5, and CYP2D6*10
药物基因组学的临床应用
Dr. Keith Candiotti Professor Anesthesiology and Internal Medicine Chief, Division of Perioperative Medicine Vice Chairman of Clinical Research University of Miami
不良药物反应的影响
Meta-分析显示:1966-1996年间，严重 ADR的发生率为6.7%，不包括用药错 误 ADRs使住院期平均延长1-4天，使每位 病人多花费约$2300-5600 据估计药物遗传学因素是10-20% 的 1010 ADRs产生的主要原因，并且是另外 15-40%的ADRs的引发因素之一。
死亡风险率 死亡风险率对照 风险
Increasing Fatality Risk (annual) 1 in 107 1 in 106 1 in 105 1 in 104 1 in 103 1 in 102
Lightnin g
Plane Crash
Murder Car Crash
Pharmacogenetics
Prescribing information zofran injection (odansetron HCI). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2001. Prescribing information Kytril® injection (granisetron HCI). Nutley, NJ: Roche Laboratories; 2000. Prescribing information Anzemet® injection (dolasetron mesylate). Kansas City, MO: Aventis 17 Pharmaceuticals; 2002.
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种族和MAC 族和MAC
通过两种不同的方法分析犹太种族个体内七氟烷P50的水平。数据置信区间为95%。不同方法所得p50含 量都有显著不同。 14
细胞色素P-450 (CYP2D6) 细胞色素
• (CYP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。 • 已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活 性的降低。 • 也可能由于基因复制而提高活性 • 出现了4种表型： • • • • 微弱水平代谢； 中间水平代谢； 较强的代谢； 急速代谢
*P<0.05
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PONV 发生患者中5-HT3B启动子区域的变异 生患者中 子区域的变
• 93名女性患者实施全身麻醉 • 每人给药昂丹司琼4mg • 35名患者呕吐(58名没有发生) • 对 3个 5-HT3B 启动子区域的 多态性进行观测 • • -761G to A 杂合子, 16 (17%) -381 T to C 杂合子, 39 (42%) 纯合子,12 (13%) -102_-104 AGA 缺失 杂合子, 12 (13%) 纯合子, 1 (1%)
• 环境因素也可影响其活性
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因基因型不同导 因基因型不同导致药物浓度的差别 度的差别
Metabolizer Status Genotype Response to average daily dose
= Adverse Events Conc. Time = Therapeutic Window = Ineffective
Ultra rapid
Extensive Intermediate Poor
normal activity
reduced activity
no activity
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Metabolism of 5-HT3– Receptor Antagonists
CYP2D6
Ondansetron
CYP3A4, 1A2 CYP2D6
Fatal reaction to a prescribed drug
Source: Consumer Reports, 9/99
6
专用名称和术语
• SNP-单核苷酸多态性。单碱基替换，如G到C，A到T等 • 特殊的碱基替换 A118G • “-”表示在上游区或启动子所在区域 • 一种氨基酸替换另一种氨基酸 Ser181Tyr • ＣＹＰ细胞色素P450 (CYP2D6*2) • 1A2, 2D6, 3A4等 ： 不同的酶通路 的A亚型的第二种通道 1A2表示CYP1
•
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*10/10, *5/*10 *1/*2X2 CYP2D6 Genotypes
Adapted from Kim et al. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:111-116.
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CYP2D6等位基因 率以及多态 CYP2D6等位基因频率以及多态性对昂丹司琼预防 等位基因频 术后呕吐的影响
1.Mol Med 2002;7:201-4; 2.JAMA 1998;279:1200-5; Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001 4
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基因组学和麻醉剂
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经典的麻醉剂药物基因组研究 典的麻醉剂药物基因组 剂药物基因
• 拟胆碱酯酶不足 • • ——适用于琥珀酰胆碱和美维库铵 ——拟胆碱酯酶Asp70Gly多态性导致酶的低效。病人 将多耗费3-8倍的时间才能从琥珀酰胆碱作用中恢复。纯合 子病人则需要多耗费60倍的时间来恢复。
• 恶性高热 • • ——儿童发生率1:15,000 成人发生率1:50,000
1 Lazarou J et al. JAMA 1998;279:1200-5; 2 Rodriguez-Mongulo r et al Pharmacoeconomics 2003:21:623-50; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001 5
目前市场上的药物疗效有限 心血管药物: 心血管药物: % 无效应者 ACE-抑制剂 10-30% Beta 阻滞剂 15-35% 他汀类药物 10-60% 抗抑郁药: 抗抑郁药: 选择性5羟色胺再吸收抑制剂 三环类抗抑郁药
10-25% 20-50%
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不良药物反应 不良药物反应
大多数的主要药物仅对25-60%的病人有效 在美国每年有超过200万例的不良药物反应 ，并有10万例死亡 US医疗保健系统每年要因ADRs花费近一千 亿美元
Candiotti KA, Curia L, Liu H, Zhang Y, Yang Z; IARS, Orlando, Florida 2007 (A-1436). 22 5 HT3 Receptor
1 Xing Y et al. Anesthesiology 2004;101:544-6; 2 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83; 11
红发的人和 红发的人和MAC 的人和
Anesthetic requirement for individual participants (circles) with group means (squares) and 95% confidence intervals.
——恶心高热的发生与RYR1基因的变异有关，约50%的 病例涉及到这种基因变异
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红发的人和 红发的人和MAC 的人和
• 有黑皮质素-1受体的小鼠与对照小鼠相比需要更高浓度的 MAC1 • 人类的红发起因于MC1R基因的多态性
• 一项研究正在进行：对十个亮红色头发的妇女和十个深 色头发妇女进行比较 • 白昼的周期，月经周期以及吸烟等众多因素都对此有影 响2 • 应用 Dixon up-and-down 方法结合电刺激来观察地氟烷 水平对运动的影响 • 也通过测量真黑素、褐黑素的浓度。
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目 的
• 讨论药物基因组学的基本概念和潜在用途 • 回顾SNPs的概念 • 通过回顾临床实验来观察基因变异产生的效应 • • • ——麻醉剂 ——术后恶心呕吐 ——疼痛
• 讨论临床应用以及测试 • 药物基因组学的前景
2
当前的医疗实践可能导致无效的治疗 当前的医疗实践可能导致无效的治疗 疗实践可能
1 Liem E et al. Anesthesiology 2004; 101:279-83;
12
种族和MAC 种族和
• 入选90个ASA 1 和2的 以色列患者. • 实验对象来自三个犹太种群：欧洲人，东方人和高加 索人 • 在切口之前令七氟烷的浓度为2%保持十分钟，观察 3cm切口时病人的体动情况。根据体动情况以0.2% 的幅度对气体浓度进行上下调整。 • 控制其他易混淆因素
• 按照标准的麻醉学方法，给250名女性患者每人 4mg昂丹司琼 • 观察 4小时内PONV的发生情况 • 如果PONV发生，对病人继续24h观察 • 基因拷贝数用FRET法进行分析 • 多态性和特殊的基因型用AmpliChip ®确定。
Candiotti KA, Birnbach DJ, Lubarsky DA ; Anesthesiology 2005; 102,3:543-9 102,3:543Candiotti KA, et al. Anesthesiology. 2005;102:543-549. 20
(hydroxylation)
M
Dolasetron
Carbonyl reductase
Hydrodolasetron
(active metabolite)
flavin monooxygenas e
M
CYP3A
Granisetron
CYP3A subfamily
M
Large arrows: Predominant metabolic pathway Small arrows: Minor metabolic pathway
• *1, *2, *3 等：多态性根据发现顺序不同而排序 *1 表示传统野生型
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使得基因分型有意义的标准
1. 缩窄治疗窗 精确的药物水平临界 可与药物治疗监测结合起来 2.显著的副作用 2.显著的副作用 副作用可能带来重大的伤害 副作用可能导致高额的治疗费用 3.有效性问题 3.有效性问题 无法快速的确定药物功能 药效被其它作用掩盖 4.非紧急应用 初步） 非紧急应用（ 4.非紧急应用（初步） 充分的时间允许完成检测 如果预期的基因分型标准化，则要避免非急 诊用药
CYP2D6 的多态性对PONV的影响 的多态 PONV的影响
**
Patients (%)
பைடு நூலகம்
*p<0.05
Candiotti KA, Birnbach DJ, Lubarsky DA ; Anesthesiology 2005; 102,3:543-9 102,3:543Candiotti KA, et al. Anesthesiology. 2005;102:543-549.
Kim et al. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:111-116. 18
托吡西隆的血药浓 时间 时间曲 下面积 托吡西隆的血药浓度-时间曲线下面积 CYP2D6基因型的相 基因型的相关 与CYP2D6基因型的相关性
400 350 AUCinf(h • ng/mL) 300 250 200 150 100 50 0 *1/*1 *1/*10
Effect of CYP2D6 Genotype on PK of Tropisetron in Healthy Korean Subjects
目的：评估在健康的韩国受试者体内 CYP2D6基因型对托吡西隆的药代动力学 （PK）的影响 方法： 13个受试者 单次口服含药量5mg的托吡西隆胶囊 用HPLC法测定血药浓度 在这个种群中有四个等位基因被鉴定 CYP2D6*1, CYP2D6*2 X 2, CYP2D6*5, and CYP2D6*10
药物基因组学的临床应用
Dr. Keith Candiotti Professor Anesthesiology and Internal Medicine Chief, Division of Perioperative Medicine Vice Chairman of Clinical Research University of Miami
不良药物反应的影响
Meta-分析显示:1966-1996年间，严重 ADR的发生率为6.7%，不包括用药错 误 ADRs使住院期平均延长1-4天，使每位 病人多花费约$2300-5600 据估计药物遗传学因素是10-20% 的 1010 ADRs产生的主要原因，并且是另外 15-40%的ADRs的引发因素之一。
死亡风险率 死亡风险率对照 风险
Increasing Fatality Risk (annual) 1 in 107 1 in 106 1 in 105 1 in 104 1 in 103 1 in 102
Lightnin g
Plane Crash
Murder Car Crash
Pharmacogenetics
Prescribing information zofran injection (odansetron HCI). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2001. Prescribing information Kytril® injection (granisetron HCI). Nutley, NJ: Roche Laboratories; 2000. Prescribing information Anzemet® injection (dolasetron mesylate). Kansas City, MO: Aventis 17 Pharmaceuticals; 2002.