MDS的实验室诊断预后分层及去甲基化治疗文稿演示
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MDS去甲基化治疗解读
DNMT1
CH3
CH3 CH3
全甲基 化DNA
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
CG CG CG DNMT3a GC GC GC DNMT3b
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CpG Islands
- China
Australia / New Zealand Canada / Latin America - Canada - LA Africa / Middle East
Incidence Rate (per 100,000)
3.8 3.6 3.6 3.6 2.8 2.8
2.8
3.6 2.9 3.8 2.9 2.8
DNA甲基化
DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一
DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和 少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤 （7-mG）
DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA 稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从 而控制基因表达。
NH2 H
从而导致： 外周血细胞水平异常低下（细胞减少症） 血细胞功能和形态异常（发育不良） 恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常
恶性克隆细胞逐渐取代正常造血
特征
MDS典型特征: 骨髓中异常增高的原始细胞 外周血成熟细胞减少 发育异常的外周血细胞功能异常
细胞遗传学
细胞遗传学异常较常见 (> 50%) Düsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率
CH3
CH3 CH3
全甲基 化DNA
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
CG CG CG DNMT3a GC GC GC DNMT3b
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CpG Islands
- China
Australia / New Zealand Canada / Latin America - Canada - LA Africa / Middle East
Incidence Rate (per 100,000)
3.8 3.6 3.6 3.6 2.8 2.8
2.8
3.6 2.9 3.8 2.9 2.8
DNA甲基化
DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一
DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和 少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤 （7-mG）
DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA 稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从 而控制基因表达。
NH2 H
从而导致： 外周血细胞水平异常低下（细胞减少症） 血细胞功能和形态异常（发育不良） 恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常
恶性克隆细胞逐渐取代正常造血
特征
MDS典型特征: 骨髓中异常增高的原始细胞 外周血成熟细胞减少 发育异常的外周血细胞功能异常
细胞遗传学
细胞遗传学异常较常见 (> 50%) Düsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率
骨髓增生异常综合征(MDS)ppt课件
例数
%
NS
7
0
0
HA
5
0
0
ITP 24
4
16.6
MDS 60
56
93.3
个/片
0 0 0.46 34.5
ppt课件完整
20
医科院血研所( 2000 )
MDS骨髓造血干/ 祖细胞异常
分组
NS MDS
例数
CFU-GM(/2×105)
BFU-E(/2×105)
IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO
1956年Björkman等报告难治性铁粒幼细胞贫血(RARS)
1970年Dreyfus提出难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)
1974年Miescher等报告慢性粒-单核细胞白血病(CMML)
1976年FAB协作组提出骨髓增生异常综合征(MDS)
1982年FAB协作组提出MDS诊断标准及分型
1987年Benner等提出MDS MIC分类
RAEBT 20～30
CMML 5～20
PB原始 细胞(%)
<1 <1 1-5 >5 1-5
BM环状铁 PB单核 Auer
粒幼细胞(%) 细胞(109/L) 体
<15
不定
-
>15
不定
-
不定
<1
-
不定
<1
+
不定
>1
-
ppt课件完整
7
376例MDS FAB分型
分型
例数
%
RA
167
MDS治疗经验分享培训课件
骨髓移植在MDS治疗中的应用
Jorge Sierra et al.blood.2002.100:1997-2004
高缓解率及生存率—地西他滨临床试验 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之 处，请联系网站或本人删除。 数据
临床试验
病例数，例 疗程数，程
ORR CR mCR PR HI
但老龄和供者来源的限制以及HSCT伴随的 风险使部分患者不适合接受干细胞移植
1.CAG和HAG为中国和日本常用的治疗老 年AML的小化疗方案，国际上无大宗临床 研究证实其疗效。
去甲基化药物 达珂 治疗
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病例1：实验室检查
外周血细胞计数: WBC 2.39×109/L,Hb80g/L,PLT 39×109/L;
具体方案
• 输血治疗: ＞80%的初治MDS病人Hb＜10g/dl; 血小板输注：PLT<10×109/L，或 存在 PLT 消耗危险因素（感染、出血、使用抗生素 或ATG等）且PLT<20×109/L者，予浓缩 血 小板或单采血小板输注
• 细胞因子治疗： EPO：促红细胞生成素 G-CSF：粒细胞集落刺激因子 TPO：促血小板生成素
― FDA, May 2006
【适应症】 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的 初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者， 包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒 幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－转变型，慢性粒-单 核细胞白血病 。
Jorge Sierra et al.blood.2002.100:1997-2004
高缓解率及生存率—地西他滨临床试验 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之 处，请联系网站或本人删除。 数据
临床试验
病例数，例 疗程数，程
ORR CR mCR PR HI
但老龄和供者来源的限制以及HSCT伴随的 风险使部分患者不适合接受干细胞移植
1.CAG和HAG为中国和日本常用的治疗老 年AML的小化疗方案，国际上无大宗临床 研究证实其疗效。
去甲基化药物 达珂 治疗
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病例1：实验室检查
外周血细胞计数: WBC 2.39×109/L,Hb80g/L,PLT 39×109/L;
具体方案
• 输血治疗: ＞80%的初治MDS病人Hb＜10g/dl; 血小板输注：PLT<10×109/L，或 存在 PLT 消耗危险因素（感染、出血、使用抗生素 或ATG等）且PLT<20×109/L者，予浓缩 血 小板或单采血小板输注
• 细胞因子治疗： EPO：促红细胞生成素 G-CSF：粒细胞集落刺激因子 TPO：促血小板生成素
― FDA, May 2006
【适应症】 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的 初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者， 包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒 幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－转变型，慢性粒-单 核细胞白血病 。
MDS诊断治疗指南PPT课件
◆ Abortive growth pattern of marrow(GM-CFC) progenitors in clonal culture
◆ High sensitivity of MDS-derived cell line(P39) to apoptotic stimuli
◆ High proportion of cells with DNA atrand breaks in marrow biopsy
6
单克隆性造血
◆ MDS的各个亚型，包括早期亚型，都可检测到单克隆造血的证
据
◆单克隆造血现象出现在用现有方法能够检出的细胞遗传学异常改
变之前
◆由MDS转化的AML经化疗完全缓解之后，其原有的细胞遗传学
异常完全消失，但造血仍为单克隆性
◆ MDS经治疗完全缓解后可恢复为正常的多克隆造血 ◆关于MDS异常克隆的起源水平，多数报告均证明所有髓系细胞都
来自同一异常克隆，而淋巴细胞仍为多克隆性巴细胞的单克隆 性
7
染色体异常
◆诊断时40%—60%有染色体异常，随着病程 的进展可高达80%
◆染色体异常在早期MDS（RA/RARS）发生率 相对较低（15%—30%），而且多为单一异 常
◆晚期MDS（RAEB/RAEBT）发生率高 （45%—60%），而且复杂异常（≥3种） 增多
radiation, metal,organics →chromsome 8
inorganic fumes
→chromosome 5 and 7
5
Therapy-related myelodysplastic syndrome.acute myeloid leukemia
peak latency preleukemia phase cytogenetic abnormalities
◆ High sensitivity of MDS-derived cell line(P39) to apoptotic stimuli
◆ High proportion of cells with DNA atrand breaks in marrow biopsy
6
单克隆性造血
◆ MDS的各个亚型，包括早期亚型，都可检测到单克隆造血的证
据
◆单克隆造血现象出现在用现有方法能够检出的细胞遗传学异常改
变之前
◆由MDS转化的AML经化疗完全缓解之后，其原有的细胞遗传学
异常完全消失，但造血仍为单克隆性
◆ MDS经治疗完全缓解后可恢复为正常的多克隆造血 ◆关于MDS异常克隆的起源水平，多数报告均证明所有髓系细胞都
来自同一异常克隆，而淋巴细胞仍为多克隆性巴细胞的单克隆 性
7
染色体异常
◆诊断时40%—60%有染色体异常，随着病程 的进展可高达80%
◆染色体异常在早期MDS（RA/RARS）发生率 相对较低（15%—30%），而且多为单一异 常
◆晚期MDS（RAEB/RAEBT）发生率高 （45%—60%），而且复杂异常（≥3种） 增多
radiation, metal,organics →chromsome 8
inorganic fumes
→chromosome 5 and 7
5
Therapy-related myelodysplastic syndrome.acute myeloid leukemia
peak latency preleukemia phase cytogenetic abnormalities
去甲基化药物治疗MDS
临床表现与诊断方法
临床表现
MDS患者主要表现为贫血、感染、出血等症状。此外，还可能出现肝脾肿大、淋 巴结肿大等体征。
诊断方法
MDS的诊断主要依据临床表现、外周血象和骨髓象检查。其中，骨髓象检查是确 诊MDS的关键手段，可发现病态造血现象。同时，还可通过染色体核型分析、基 因突变检测等方法辅助诊断。
孕。
药物相互作用
去甲基化药物与其他药 物可能存在相互作用。 例如，与细胞毒性药物 联合使用时可能增加毒 性反应的风险。因此， 在治疗期间应注意监测
和调整药物剂量。
03
临床试验数据与效果评估
临床试验设计方法及参与人群特征
临床试验设计方法
通常采用随机、双盲、安慰剂对 照的方法，以评估去甲基化药物 的疗效和安全性。
及时反馈不良反应。
此外，医护人员还需要关注患 者的心理状况，提供必要的心 理支持和辅导，帮助患者积极 应对治疗过程中的挑战和困难
。
05
用药指南与注意事项
用药前准备工作建议
1 2 3
充分了解去甲基化药物
在用药前，患者应充分了解去甲基化药物的作用 机制、适应症、禁忌症等相关信息。
评估患者状况
医生应对患者的身体状况、病情严重程度、年龄 、合并症等进行全面评估，以确定是否适合使用 去甲基化药物。
临床试验是评价药物安全性的重要手段，通过对大量 患者的观察和数据分析，可以评估药物的疗效和安全 性。
01
03
针对去甲基化药物的安全性评价，需要制定相应的评 价标准和方法，包括副作用的定义、分类、评估和处
理等方面。
04
上市后监测是对药物安全性进行持续评价的过程，通 过对患者用药后的反馈和不良事件报告进行分析，可 以及时发现和处理潜在的安全问题。
骨髓增生异常综合征MDS诊断治疗ppt课件
Blood, 2004, 104:579—585.
43
完整版课件
二、MDS患者移植的时机
上述结果是在这些患者接受其他治疗（如目前广泛应用的氮 杂核苷类药物）前得到的，因此，Garcia-Manero提出下列问 题：（1）有没有一部分低危患者可以从早期移植中获益？（2 ）在allo-HSCT前最佳的治疗方案是什么？（3）是否应该考虑 allo-HSCT后维持治疗？（4）有没有一部分患者不能从alloHSCT中获益？
骨髓增生异常综合征治疗
1
完整版课件
IPSS-R 2012
Revised International Prognostic Scoring System IPSS-R
2
___完__整_版_课_件_
❖ IPSS ❖ 3种细胞遗传学预后亚型 ❖血细胞减少系数 ❖ 4种危险度分层
3
___完__整_版_课_件_
Raza A, Reeves JA, Feldman EJ, et al. Blood, 2008, 111:86-93
12
完整版课件
有症状的贫血
环形铁粒幼细胞 <15% 血清EPO水平≤500mU/ml
予EPO治疗
13
完整版课件
EPO
有反应
无反应
继续应用EPO 减量至维持剂量
加用G-CSF
有反应
去乙酰化酶抑制剂
去甲基化药物
CD33单抗…
27
完整版课件
国产注射用阿扎胞苷临床试验
28
___完__整_版_课_件_
❖ 阿扎胞苷（azacitidine）
➢ 中文别名：5-氮杂胞苷 ➢ 英文名称：5-azacytidine, 5-azacitidine，
43
完整版课件
二、MDS患者移植的时机
上述结果是在这些患者接受其他治疗（如目前广泛应用的氮 杂核苷类药物）前得到的，因此，Garcia-Manero提出下列问 题：（1）有没有一部分低危患者可以从早期移植中获益？（2 ）在allo-HSCT前最佳的治疗方案是什么？（3）是否应该考虑 allo-HSCT后维持治疗？（4）有没有一部分患者不能从alloHSCT中获益？
骨髓增生异常综合征治疗
1
完整版课件
IPSS-R 2012
Revised International Prognostic Scoring System IPSS-R
2
___完__整_版_课_件_
❖ IPSS ❖ 3种细胞遗传学预后亚型 ❖血细胞减少系数 ❖ 4种危险度分层
3
___完__整_版_课_件_
Raza A, Reeves JA, Feldman EJ, et al. Blood, 2008, 111:86-93
12
完整版课件
有症状的贫血
环形铁粒幼细胞 <15% 血清EPO水平≤500mU/ml
予EPO治疗
13
完整版课件
EPO
有反应
无反应
继续应用EPO 减量至维持剂量
加用G-CSF
有反应
去乙酰化酶抑制剂
去甲基化药物
CD33单抗…
27
完整版课件
国产注射用阿扎胞苷临床试验
28
___完__整_版_课_件_
❖ 阿扎胞苷（azacitidine）
➢ 中文别名：5-氮杂胞苷 ➢ 英文名称：5-azacytidine, 5-azacitidine，
MDS诊断分型与治疗培训课件
MDS的当之诊处，断请分联系型本人或网站删除。
病态造血的形态学特点
(1)红细胞生成异常（dyserythropoiesis） 外周血 中大红细胞增多，红细胞大小不均，可见到巨大红 细胞（直径＞2个红细胞）、异形红细胞、点彩红 细胞，可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样 变，幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、 核碎裂、核间桥、胞浆小突起、Howell-Jolly小体， 可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外 周血。
2.8/10万 3.2~4.7/10万 9.3/10万
>70y 22-45/10万
亚太地区占有全球50% 以上MDS人口！
本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿。文档如有不
MDS的当之诊处，断请分联系型本人或网站删除。
临床表现
MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至 数月后方始就诊。患者的症状和体征主要是各类血 细胞减少的反映。低危患者以顽固性贫血的相关表 现为主，出血与感染并发症较为少见。一般无肝、 脾、淋巴结肿大。高危患者则除贫血表现以外还可 有出血和感染并发症
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(3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞, 这类巨核细胞其直径<25μ m或面积<800μ m2,有1～3 个小细胞核,胞浆已充满颗粒(胞浆成熟)或多个分散 核的巨核细胞。淋巴样小巨核细胞形态特征为：大 小及外观与成熟小淋巴细胞相似，核浆比大，胞浆 极少;核圆形或稍有凹陷，核染色质浓密，结构不清， 无核仁;胞浆强嗜碱，周边有不规则的毛状撕扯缘或 泡状突起。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和胞 浆颗粒减少的改变。
病态造血的形态学特点
(1)红细胞生成异常（dyserythropoiesis） 外周血 中大红细胞增多，红细胞大小不均，可见到巨大红 细胞（直径＞2个红细胞）、异形红细胞、点彩红 细胞，可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样 变，幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、 核碎裂、核间桥、胞浆小突起、Howell-Jolly小体， 可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外 周血。
2.8/10万 3.2~4.7/10万 9.3/10万
>70y 22-45/10万
亚太地区占有全球50% 以上MDS人口！
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临床表现
MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至 数月后方始就诊。患者的症状和体征主要是各类血 细胞减少的反映。低危患者以顽固性贫血的相关表 现为主，出血与感染并发症较为少见。一般无肝、 脾、淋巴结肿大。高危患者则除贫血表现以外还可 有出血和感染并发症
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(3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞, 这类巨核细胞其直径<25μ m或面积<800μ m2,有1～3 个小细胞核,胞浆已充满颗粒(胞浆成熟)或多个分散 核的巨核细胞。淋巴样小巨核细胞形态特征为：大 小及外观与成熟小淋巴细胞相似，核浆比大，胞浆 极少;核圆形或稍有凹陷，核染色质浓密，结构不清， 无核仁;胞浆强嗜碱，周边有不规则的毛状撕扯缘或 泡状突起。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和胞 浆颗粒减少的改变。
骨髓增生异常综合征的规范化诊断与治疗ppt课件
部分缓解（PR）：反应须持续≥4周b BM：bls较治疗前减少≥50%，但仍＞5％，不考虑有核细胞增生程度和dysc PB：同CR标准
骨髓CR：bls≤5％，且较治疗前减少≥50%，但PB血细胞减少未恢复，如果PB达到下述HI标准，须加以注明 稳定（SD）：未达到PR标准，但无下述PD证据，≥8周 失败（Failure）：治疗中死亡或疾病进展 CR或PR后复发(Relapse)：有下列≥1项
识的一次重大“飞跃”。 2001年WHO专家组重新修订了MDS诊断标准（WHO标准），明确界定该病属造
血系统肿瘤 . 2006年，美国学者公布了与英国相似的NCCN-MDS诊断治疗规范；同年，美国
NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网(ELN)组织专家在维也纳提出 了MDS最低诊断标准（维也纳标准）. 2007年中华医学会血液学分会红细胞（贫血）学组召开的青岛会议上，专门讨论 了MDS疾病性质、诊断及治疗，初步形成对MDS癌性病理特征、多指标综合诊 断及分型施治的共识。
难治性血细胞减少伴有 多系发育异常和环状铁 粒幼细胞(RCMD-RS)
同RCMD
难治性贫血伴有原始 细胞过多-I(RAEB-I)
血细胞减少 原始细胞<5% 无Auer小体 单核细胞<l×l09/L
骨髓
仅有红系发育异常* 原始细胞<5% 环状铁粒幼细胞<15%
仅有红系发育异常 环状铁粒幼细胞≥15% 原始细胞<5%
血细胞减少的标准：血红蛋白＜100g/L；中性粒细胞绝对数＜1.8×109/L；血小板数＜100×109/L。
Ⅰ 改变疾病自然病程
完全缓解（CR）：反应须持续≥4周b BM：bls≤5%c，各系细胞成熟正常，可允许继续存在dysd，但要加以注明 PB：HGB＞110g/L； ANC≥1.0×109/L； PLT≥100×109/L，无bls，可继续存在dysd
骨髓CR：bls≤5％，且较治疗前减少≥50%，但PB血细胞减少未恢复，如果PB达到下述HI标准，须加以注明 稳定（SD）：未达到PR标准，但无下述PD证据，≥8周 失败（Failure）：治疗中死亡或疾病进展 CR或PR后复发(Relapse)：有下列≥1项
识的一次重大“飞跃”。 2001年WHO专家组重新修订了MDS诊断标准（WHO标准），明确界定该病属造
血系统肿瘤 . 2006年，美国学者公布了与英国相似的NCCN-MDS诊断治疗规范；同年，美国
NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网(ELN)组织专家在维也纳提出 了MDS最低诊断标准（维也纳标准）. 2007年中华医学会血液学分会红细胞（贫血）学组召开的青岛会议上，专门讨论 了MDS疾病性质、诊断及治疗，初步形成对MDS癌性病理特征、多指标综合诊 断及分型施治的共识。
难治性血细胞减少伴有 多系发育异常和环状铁 粒幼细胞(RCMD-RS)
同RCMD
难治性贫血伴有原始 细胞过多-I(RAEB-I)
血细胞减少 原始细胞<5% 无Auer小体 单核细胞<l×l09/L
骨髓
仅有红系发育异常* 原始细胞<5% 环状铁粒幼细胞<15%
仅有红系发育异常 环状铁粒幼细胞≥15% 原始细胞<5%
血细胞减少的标准：血红蛋白＜100g/L；中性粒细胞绝对数＜1.8×109/L；血小板数＜100×109/L。
Ⅰ 改变疾病自然病程
完全缓解（CR）：反应须持续≥4周b BM：bls≤5%c，各系细胞成熟正常，可允许继续存在dysd，但要加以注明 PB：HGB＞110g/L； ANC≥1.0×109/L； PLT≥100×109/L，无bls，可继续存在dysd
达珂分层治疗MDSPPT参考幻灯片
安全性：
5天方案组优于3天方案组，III级以上中性粒细胞减少 （15.5%, 26.7%）、血小板减少（14.8%, 26.1%）、和 血红蛋白减少（6.7%, 13.7%）的发生率明显较低。
2020/2/8
14
地西他滨治疗MDS国外研究进展
• 低危/中危-1 MDS治疗 • 中危-2/高危MDS治疗
mCR(%)
35 (26.5%) 10 (29.4%) 25 (25.5%)
ORR(%)
60 (37.9%) 13 (38.2%) 37 (37.7%)
ORR：CR+PR+mCR=37.9%。
3天方案组ORR(38.2%) 与5天方案组ORR(37.7%) 无明显差异
2020/2/8
10
疗效评价：单纯血液学改善
(Neutrophils<1500/ul, Hgb<10g/dl, Plt<100K/ul)
--poor
11-20
21-30
——————————————————————————————————————
Good:-Y, del(5q), del(20q), +8, Poor: complicate abnormalities，-7 Intermediate：between the two
指标
患者数Leabharlann 平均疗程数TOTAL 132
4.5
血液学改善（%）
16（12.1%）
二系改善（%）
4（3.0%）
红系改善和血小板改善（%） 3（2.3%）
红系改善和粒系改善（%） 0（0.0%） 血小板改善和粒系改善（%） 1（0.8%）
一系改善（%）
12（9.1%）
5天方案组优于3天方案组，III级以上中性粒细胞减少 （15.5%, 26.7%）、血小板减少（14.8%, 26.1%）、和 血红蛋白减少（6.7%, 13.7%）的发生率明显较低。
2020/2/8
14
地西他滨治疗MDS国外研究进展
• 低危/中危-1 MDS治疗 • 中危-2/高危MDS治疗
mCR(%)
35 (26.5%) 10 (29.4%) 25 (25.5%)
ORR(%)
60 (37.9%) 13 (38.2%) 37 (37.7%)
ORR：CR+PR+mCR=37.9%。
3天方案组ORR(38.2%) 与5天方案组ORR(37.7%) 无明显差异
2020/2/8
10
疗效评价：单纯血液学改善
(Neutrophils<1500/ul, Hgb<10g/dl, Plt<100K/ul)
--poor
11-20
21-30
——————————————————————————————————————
Good:-Y, del(5q), del(20q), +8, Poor: complicate abnormalities，-7 Intermediate：between the two
指标
患者数Leabharlann 平均疗程数TOTAL 132
4.5
血液学改善（%）
16（12.1%）
二系改善（%）
4（3.0%）
红系改善和血小板改善（%） 3（2.3%）
红系改善和粒系改善（%） 0（0.0%） 血小板改善和粒系改善（%） 1（0.8%）
一系改善（%）
12（9.1%）
MDS诊治问题与思考演示文稿
第24页，共47页。
单系减少 临床治疗
红系
Hgb<90g/L（以中医为主治疗） Hgb<70g/L（可刺激造血治疗）
Hgb<60g/L（可配合输血治疗）
Hgb<50g/L（应用促红素治疗）
评估促红素应用的风险性
第25页，共47页。
单系减少 临床治疗
白系
<3.0×109/L （以中医为主治疗） <2.5×109/L （升白药对症治疗） <1.5×109/L （积极抗感染治疗） <0.5×109/L （必要时隔离治疗）
第40页，共47页。
改善缺氧药 有积极作用
纠正缺氧状态
能提高人体能 促进骨髓造血 加强新陈代谢
第41页，共47页。
思考四
研究展望
第42页，共47页。
目前，与急性白血病相比，有关MDS
诊断、治疗研究较多。而很少有循 证医学证据来说明疗效问题。这也 可能是受国际工作组的思想约束。 也可能是与临床疗效的预期值比， 我们的信心不足
MDS诊治问题与思考演示文稿
第1页，共47页。
MDS诊治问题与思考
第2页，共47页。
一九零零年记载了在白血病
发生前有难治性血细胞减少
期以来，骨髓增生异常综合
征的研究经历了一百年多年
漫长艰苦的认识和研究历程
第3页，共47页。
年代
1900 1938 1949 1953 1956 1963 1970 1973 1974 1976 1982 1995 1997 2000 2008 2011 2011
China
进展
AML发病前可有一个难治性血细胞胞减少期 一组病因不明且抗贫血治疗无效的综合征 白血病前期性贫血 白血病前期 获得性难治性铁粒幼细胞性贫血 冒烟性白血病 伴原始粒细胞过多的难治性贫血 白血病前期综合征 慢性粒细胞-单核细胞白血病 骨髓发育异常或骨髓增生异常综合征/规定了RAEB的诊断标准 确诊MDS的形态学特点以及分型标准 血液恶性肿瘤分类方案/分型方案 IPSS预后积分系统 WHO分型标准 修订MDS分型标准 WPSS预后积分系统 中西医结合治疗MDS专家共识
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意义 与AML鉴别[骨髓涂片被血液稀释时(CD34-IHC)] 与低增生性AML鉴别(CD34-IHC) 与再生障碍性贫血鉴别 CD34+祖细胞多灶性集聚(CD34-IHC) CD34+祖细胞的异常分布/定位（ALIP）(CD34-IHC) 巨核细胞的形态学和集聚异常(IHC: CD31、CD42，或CD62) 明确骨髓纤维化(Gömöri氏银染) 明确血管新生增加(CD34-IHC) 明确第二（伴发）髓系肿瘤 诊断低增生性MDS 诊断MDS-U和系统性肥大细胞增多症伴MDS（SM-MDS） FISH进行细胞遗传学检测[常规染色体核型检查失败时]
1976年，MDS 的名称并不存在
FAB分类
WHO分类(2008)
MDS的实验室诊断技术
v 形态学：血片、骨髓（涂片±活检）、细胞化学染色 v 细胞遗传学检测
p 常规核型分析 p FISH
v 免疫表型检测：多参数流式细胞仪 v 分子遗传学检测
p 基因突变：TET2、IDH1、RUNX1、SF3B1、U2AF1…… p 拷贝数变化（CNV）:array-CGH、SNP-array p 高通量测序技术……
病态造血表现（2008，WHO）
红系
粒系
巨核系
细胞核 核出芽 核间桥 核碎裂 多核 多分叶核 巨幼样变
胞质 环状铁粒幼细胞 空泡 PAS染色阳性
胞体小或异常增大 核分叶减少 （假Pelger-Huët；pelgeriod） 不规则核分叶增多 颗粒减少或无颗粒 假Chediak-Higashi颗粒 Auer小体
MDS的实验室诊断预后分层及去甲基化治疗文稿演示
骨髓增生异常综合征的特征和历史
v 骨髓增生异常综合征（MDS）的主பைடு நூலகம்特征：
p 造血细胞的克隆性疾病 p 髓系细胞分化发育异常，无效造血，外周血细胞减少 p 高风险向急性髓细胞白血病（AML）转化
v 1913年瑞士学者Nageli报道第1例MDS患者 v 1973年报道第一组MDS病例（Am J Med, 1973） v MDS疾病的发现和有效治疗措施的出现晚于其他
Blood, 2008, 112:45-52.
其他国家的MDS发病率
v 英格兰+威尔士+瑞典：3.6/10万 v 德国：4.1/10万 v 法国：3.2/10万 v 日本：1.0/10万
Sekeres MA. Hematol Oncol Clin N Am. 2010
骨髓增生异常综合征的分型
Leu Res 2012, 36:1441-52.
❖ +8、-5/5q-、-7/7q-、20q-和-Y是MDS最常见的染色体异常， 合计约占40%左右
❖ 针对上述异常的FISH常被用于MDS患者的细胞遗传学诊断 中，以期提高核型异常的检出率
❖ 已有多项研究探讨FISH检测在MDS诊断中的意义，但病例
数和方案设计有不足，结论不一
❖ FISH在MDS诊断中的地位还存在争议
v 其它：叶酸、VitB12、血清铁蛋白、EPO、溶血相关 检查、PNH相关检测等……
MDS的形态学诊断
v 外周血涂片 v 骨髓涂片+细胞化学染色：病态造血、原始细胞 v 骨髓病理+免疫组化：增生程度、结构、纤维化
或其他异常细胞
形态学诊断技术仍然是MDS诊断的基本 手段，但个人阅片经验的不同导致MDS 的形态学诊断结果可产生较大差异
v 通常AML的诊断标准，原始细 胞比例>20%，但如果t(8;21)、 t(15;17)或inv(16)阳性，不论原 始细胞比例多少，诊断AML
v 如缺乏形态学改变，检出-Y、 +8、del(20q)不足以诊断MDS
v 如患者有难治性的血细胞减少， 但缺乏形态学的病态造血，如 检出其他的MDS相关染色体异 常，提示患者为MDS
德奥协作组2124例MDS患者常见异常核型统计
Haase D, Blood, 2007;110:4385-95
MDS常见核型异常 (JIH) 40%
MDS常见核型异常的预后意义
Clin Cancer Res 2013;19:1637-43.
FISH在MDS诊断中的意义
❖ 40-60%的原发性MDS患者可检出核型异常
小巨核细胞 核分叶减少 多核
核出芽 核间桥 核碎裂
多核
红系病态表现
多分叶核
巨幼样变
环状铁粒 幼细胞
空泡
PAS染色阳性
核分叶减少
粒系病态表现
胞体小
不规则核分叶增多
假Chediak-Higashi颗粒
颗粒减少或无颗粒
异常增大
Auer小体
巨核系病态表现
小巨核细胞 核分叶减少
多核
病理活检是骨髓涂片的必要补充
MDS患者的核型分析
❖ 核型分析是MDS诊断最核心的技术之一，40-60% 的MDS患者具有非随机的染色体异常
❖ 所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测， 通常需检测20～25个骨髓细胞的中期分裂相
❖ 5q-/-5、7q-/-7、+8、20q-和-Y为MDS患者最常见 细胞遗传学异常
❖ FISH组套探针检测可提高MDS患者细胞遗传学异 常检出率，尤其适用于核型分析失败或核型复杂的 MDS患者
主要血液肿瘤大约50-100年 v 流行病学资料尚不完善
骨髓增生异常综合征的流行病学
v 骨髓增生异常综合征（MDS）多见于老年，中位 发病年龄63-70岁
v 发病率3-5/10万，年龄>70岁的老年人发病率 >20/10万，年龄>80岁的老年人发病率>30/10万
v 男性多于女性
美国2001-2004的流行病学调查结果 显示：MDS发病率约为3.3/10万
Leukemia. 2001 Leuk Res. 2010 Leukemia. 2003 Am J Clin Pathol. 2010
核型分析和荧光原位杂交的对照研究
Group
No. Probes
Rigolin et al. (Leukemia 2001) Ketterling et al. (Leuk Res 2002)
101(NK) -5/5q, -7/7q, +8, 17p32 (NK) -5/5q, -7/7q, +8, 20q-, 11q23
Romeo et al. (Leuk Res 2002)
40
-5/del5q,-7,+8, 11q23, -Y
Cherry et al. (Leuk Res 2003)
1976年，MDS 的名称并不存在
FAB分类
WHO分类(2008)
MDS的实验室诊断技术
v 形态学：血片、骨髓（涂片±活检）、细胞化学染色 v 细胞遗传学检测
p 常规核型分析 p FISH
v 免疫表型检测：多参数流式细胞仪 v 分子遗传学检测
p 基因突变：TET2、IDH1、RUNX1、SF3B1、U2AF1…… p 拷贝数变化（CNV）:array-CGH、SNP-array p 高通量测序技术……
病态造血表现（2008，WHO）
红系
粒系
巨核系
细胞核 核出芽 核间桥 核碎裂 多核 多分叶核 巨幼样变
胞质 环状铁粒幼细胞 空泡 PAS染色阳性
胞体小或异常增大 核分叶减少 （假Pelger-Huët；pelgeriod） 不规则核分叶增多 颗粒减少或无颗粒 假Chediak-Higashi颗粒 Auer小体
MDS的实验室诊断预后分层及去甲基化治疗文稿演示
骨髓增生异常综合征的特征和历史
v 骨髓增生异常综合征（MDS）的主பைடு நூலகம்特征：
p 造血细胞的克隆性疾病 p 髓系细胞分化发育异常，无效造血，外周血细胞减少 p 高风险向急性髓细胞白血病（AML）转化
v 1913年瑞士学者Nageli报道第1例MDS患者 v 1973年报道第一组MDS病例（Am J Med, 1973） v MDS疾病的发现和有效治疗措施的出现晚于其他
Blood, 2008, 112:45-52.
其他国家的MDS发病率
v 英格兰+威尔士+瑞典：3.6/10万 v 德国：4.1/10万 v 法国：3.2/10万 v 日本：1.0/10万
Sekeres MA. Hematol Oncol Clin N Am. 2010
骨髓增生异常综合征的分型
Leu Res 2012, 36:1441-52.
❖ +8、-5/5q-、-7/7q-、20q-和-Y是MDS最常见的染色体异常， 合计约占40%左右
❖ 针对上述异常的FISH常被用于MDS患者的细胞遗传学诊断 中，以期提高核型异常的检出率
❖ 已有多项研究探讨FISH检测在MDS诊断中的意义，但病例
数和方案设计有不足，结论不一
❖ FISH在MDS诊断中的地位还存在争议
v 其它：叶酸、VitB12、血清铁蛋白、EPO、溶血相关 检查、PNH相关检测等……
MDS的形态学诊断
v 外周血涂片 v 骨髓涂片+细胞化学染色：病态造血、原始细胞 v 骨髓病理+免疫组化：增生程度、结构、纤维化
或其他异常细胞
形态学诊断技术仍然是MDS诊断的基本 手段，但个人阅片经验的不同导致MDS 的形态学诊断结果可产生较大差异
v 通常AML的诊断标准，原始细 胞比例>20%，但如果t(8;21)、 t(15;17)或inv(16)阳性，不论原 始细胞比例多少，诊断AML
v 如缺乏形态学改变，检出-Y、 +8、del(20q)不足以诊断MDS
v 如患者有难治性的血细胞减少， 但缺乏形态学的病态造血，如 检出其他的MDS相关染色体异 常，提示患者为MDS
德奥协作组2124例MDS患者常见异常核型统计
Haase D, Blood, 2007;110:4385-95
MDS常见核型异常 (JIH) 40%
MDS常见核型异常的预后意义
Clin Cancer Res 2013;19:1637-43.
FISH在MDS诊断中的意义
❖ 40-60%的原发性MDS患者可检出核型异常
小巨核细胞 核分叶减少 多核
核出芽 核间桥 核碎裂
多核
红系病态表现
多分叶核
巨幼样变
环状铁粒 幼细胞
空泡
PAS染色阳性
核分叶减少
粒系病态表现
胞体小
不规则核分叶增多
假Chediak-Higashi颗粒
颗粒减少或无颗粒
异常增大
Auer小体
巨核系病态表现
小巨核细胞 核分叶减少
多核
病理活检是骨髓涂片的必要补充
MDS患者的核型分析
❖ 核型分析是MDS诊断最核心的技术之一，40-60% 的MDS患者具有非随机的染色体异常
❖ 所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测， 通常需检测20～25个骨髓细胞的中期分裂相
❖ 5q-/-5、7q-/-7、+8、20q-和-Y为MDS患者最常见 细胞遗传学异常
❖ FISH组套探针检测可提高MDS患者细胞遗传学异 常检出率，尤其适用于核型分析失败或核型复杂的 MDS患者
主要血液肿瘤大约50-100年 v 流行病学资料尚不完善
骨髓增生异常综合征的流行病学
v 骨髓增生异常综合征（MDS）多见于老年，中位 发病年龄63-70岁
v 发病率3-5/10万，年龄>70岁的老年人发病率 >20/10万，年龄>80岁的老年人发病率>30/10万
v 男性多于女性
美国2001-2004的流行病学调查结果 显示：MDS发病率约为3.3/10万
Leukemia. 2001 Leuk Res. 2010 Leukemia. 2003 Am J Clin Pathol. 2010
核型分析和荧光原位杂交的对照研究
Group
No. Probes
Rigolin et al. (Leukemia 2001) Ketterling et al. (Leuk Res 2002)
101(NK) -5/5q, -7/7q, +8, 17p32 (NK) -5/5q, -7/7q, +8, 20q-, 11q23
Romeo et al. (Leuk Res 2002)
40
-5/del5q,-7,+8, 11q23, -Y
Cherry et al. (Leuk Res 2003)