影响肾上腺素能神经系统的药物

肾上腺素 ——合成
•肾上腺素的合成以邻苯二酚为原料，在氧氯化磷存在 下与氯乙酸缩合引入氯代乙酰基，再经甲胺胺化生成肾 上腺素酮，羰基经催化氢化还原成羟基，用d-酒石酸拆 分即可制得左旋肾上腺素。
肾上腺素——药理及临床应用
•本品为内源性活性物质，具有较强的兴奋α受体及β受体作 用，使心肌收缩力加强，心率加快，使皮肤黏膜及内脏小血 管收缩，但冠状血管和骨骼肌血管扩张。 •临床主要用于过敏性休克，抢救心脏骤停和支气管哮喘，还 可用于鼻黏膜和牙龈出血。与局部麻醉药合用，可减少其毒 副作用及手术部位的出血。
β1
β2 β3
心脏、肾小球旁系细胞、脑干
心肌收缩力增强，心率加快，血压上 升；脂肪分解加快
支气管和血管平滑肌、骨骼肌、子宫 支气管和血管扩张、促进骨骼肌摄取 肌、胃肠道、肝脏 钾；糖原分解加快 脂肪细胞 脂肪分解
知识链接——G蛋白耦联受体
•G蛋白耦联受体（GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称， 其共同点是立体结构中都有七个跨膜α螺旋。 •G蛋白耦联受体能结合细胞周围环境中的化学物质，以及 被非化学性的刺激源激活，从而激活细胞内的一系列信号 通路，参与众多生理过程。 •与G蛋白耦联受体相关的疾病为数众多，大约40%的现代 药物都以G蛋白耦联受体作为靶点。
去甲肾上腺素 ——药理及临床应用
•本品氨基氮原子上无取代基，为α、β受体激动剂，但以α1受 体作用为主，与肾上腺素比较，其收缩血管与升压作用较强， 并反射性地引起心率减慢，但兴奋心脏，扩张支气管作用较 弱。
知识链接——α受体亚型及主要分布
•根据作用特性与分布不同，α1受体又分为α1A、α1B、和 α1D三种亚型：α1A受体亚型主要分布在脑、心脏、血管、 肝、输精管、肾上腺,少量分布在肾脏、前列腺;相对于其 他组织, α1B受体亚型在脑、心脏分布较高, α1D受体亚型在 脑分布较高。。 •α2受体分为α2A、α2B、和α2C三种亚型：这三种亚型的结 构和功能上重要的区域是保守的, 但各亚型间氨基酸同源 性仅50%。α2A广泛分布在中枢神经系统和外周组织; α2B 主要分布在外周组织, 肾脏组织中表达较高; α2C主要分布 在中枢神经系统, 肾脏组织中有少量表达。
α1
α1 α1
常 用 的 受 体 激 动 剂
α2
α
α2
莫索尼定 moxonidine
α2
利美尼定 rilmenidine
α2
美托咪定 medetomidine
α2A
重酒石酸去甲肾上腺素（noradrenaline bitartrate）
•化学名为（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸 盐一水合物（R-4-(2-amino-1- hydroxyethyl)-1,2-benzenediol bitartrate）。 •本品为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味苦，遇光和空 气易变质。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。 mp.100~106℃，熔融时同时分解，并显浑浊。比旋光度-10.7° （c=1.6，水）。
麻黄碱 ——稳定性
•本品无儿茶酚结构，化学性质较稳定，其水溶液遇空气、光 或热不易被破坏。 •本品具有氨基醇结构，其水溶液遇硫酸铜试液及氢氧化钠溶 液显紫红色；可被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和 甲胺，前者具特臭，后者可使红色石蕊试纸变蓝。
麻黄碱 ——光学异构体
•含有两个手性中心，四个光学异构体，分别为（－）-麻黄 碱、（＋）-麻黄碱、（－）-伪麻黄碱和（＋）-伪麻黄碱。 •1R，2S-（－）-麻黄碱作用最强，有直接激动α和β受体和间 接促进释放肾上腺素的作用。1 S，2 R -（＋）-麻黄碱仅有 间接作用；伪麻黄碱拟肾上腺作用较弱，而且只有间接作用， 中枢副作用较小，广泛用于减轻鼻充血，是许多复方感冒药 的主要成分。
二、 α肾上腺受体激动剂
• α受体激动剂按照对受体作用的选择性不同，可分为 α1受体激动剂、α2受体激动剂和非选择性α受体激动 剂三类。 • α1受体激动剂可收缩周围血管，外周阻力增加，血压 上升，临床主要用于治疗低血压和抗休克。 • α2受体主要分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上， 受体激动时可反馈抑制去甲肾上腺素的释放，具有 较强的降血压作用，α2受体激动剂临床主要用于治疗 高血压。 。
肾上腺素受体的分类、分布及生理效应
受体类型
α1 α2
分
布
生 理 效 应
血管平滑肌、扩瞳肌、心脏及肝脏、 皮肤、黏膜和内脏血管收缩；心肌收 心脏效应细胞、毛发运动平滑肌 缩力增强；血来自百度文库上升；散瞳 突触前膜，中枢突触后膜、血管平滑 抑制去甲肾上腺素释放，血压下降； 肌、血小板、脂肪细胞 血小板聚集，抑制脂肪分解
分 析
分析：肾上腺素为常用急救药物，小剂量 时兴奋中枢神经系统，可用于治疗过敏性休克； 大剂量时兴奋中枢神经的同时还会引起惊厥， 并能抑制呼吸中枢；超大量时，可致急性肺水 肿。因此必须严格控制用量和给药速度，采取 的紧急措施应包括快速降低血压以及心室颤动 者，首选非同步直流电击除颤。
盐酸麻黄碱（ephedrine hydrochloride）
肾上腺素 ——代谢特征
•本品体内的代谢失活主要受儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT） 和单胺氧化酶（MAO）的催化，分别发生苯环3-羟基的甲基 化反应和侧链末端氨基的氧化脱除。 •产物经醛糖还原酶（AR）和乙醛脱氢酶（AD）的作用继续 转化，最终生成3-甲氧基-4-羟基苯乙醇酸和3-甲氧基-4-羟基 苯乙二醇。
•熟悉肾上腺素能受体的分类、分布以及其生理效应；去甲肾 上腺素和肾上腺素在人体内的生物合成途径；具有儿茶酚结 构的肾上腺素能药物的代谢特点；异丙肾上腺素、甲基多巴、 间羟胺、克伦特罗、酚妥拉明、多沙唑嗪、噻吗洛尔、阿替 洛尔等药物的化学结构、药理特点和用途；各类典型药物的 合成路线。 •了解β受体拮抗剂的研究历史；麻黄碱类化合物的使用管理。
肾上腺素（adrenaline）
•化学名为（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚（4[(1R)-1-hydroxy-2-(methylamino) ethyl]-1,2-benzenediol）。 •本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦。在水中极易溶 解，乙醇、三氯甲烷、乙醚、脂肪油或挥发油中不溶，在矿盐 或氢氧化钠中易溶。饱和水溶液显弱碱性反应。mp.211~212℃ （分解），其盐酸盐mp.157℃，酒石酸盐mp.147~154℃。 比旋 光度为-50.0~-53.5（c=4，1mol/L盐酸）。
肾上腺素 ——稳定性
n
•本品在中性或碱性水溶液中不稳定，遇碱性肠液可分解，故 口服无效。 •由于结构中含有邻二酚结构，具有较强的还原性，与空气或 日光接触易氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进而聚合成 棕色多聚体而失效，故在做制剂时，加入焦亚硫酸等抗氧剂， 可防止氧化。 •储存时，应避光及避免与空气接触。
药物化学
第八章 影响肾上腺素能 神经系统的药物
Drugs Affecting Adrenergic Receptor
学习目标
•掌握拟肾上腺素药和抗肾上腺素药的分类、代表药物以及临 床应用；肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸可乐定、沙丁醇胺、 盐酸哌唑嗪、盐酸普萘洛尔、酒石酸美托洛尔以及拉贝洛尔 的化学结构、理化性质、体内代谢、药理特点和用途；拟肾 上腺素药物、β受体拮抗剂的构效关系。
知识链接——冰毒与摇头丸
• 冰毒，即去氧麻黄碱。最初作为药物用于哮喘、嗜睡等疾 病的治疗；因原料易得，制备简单而成为主要的毒品之一。 冰毒具有欣快、警觉及抑制食欲之作用，重复使用会成瘾； 长期使用导致器官性脑症候群，有高血压及脑中风等危险。 • 摇头丸是亚甲基双氧安非他明及其类似物的统称。因服用 后可即兴随音乐剧烈摆动头部而不觉痛苦而得名。90年代 初流行于欧美，服用后表现为活动过度、情感冲动、偏执 妄想、自我约束力下降以及有幻觉和暴力倾向，具有很大 的社会危害性。 • 均按我国第一类精神药品进行管理。
肾上腺素 ——体内合成
•体内肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺均在突触前神经细胞 内合成。 •酪氨酸经酪氨酸羟化酶将苯环上3位羟化生成多巴，再由芳 香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。在多巴胺β-羟化酶 作用下生成去甲肾上腺素，在肾上腺髓质由苯乙醇胺-N-甲基 转移酶作用下发生甲基化生成肾上腺素。 •其中酪氨酸的羟化是全过程的限速步骤。
•2012年两位美国科学家罗伯特· 莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩· 克比尔卡（Brian K. Kobilka）因“G 蛋白耦联受体研究”获得诺贝尔化学奖。
影响肾上腺素能神经系统药物
•拟肾上腺素药物
• α、β肾上腺素受体混合激动剂 • α肾上腺素受体激动剂 • β肾上腺素受体激动剂
去甲肾上腺素 ——代谢特征
•进入体内的外源性去甲肾上腺素很快从血中消失，被去甲肾 上腺素能神经摄取，从而进入心脏以及肾上腺髓质等。 •其体内代谢同肾上腺素的代谢相似，被肝脏和其他组织的 COMT、MAO和苯乙醇胺-N-甲基转移酶代谢而失活。 •本品静脉注射或滴注96小时后，尿中本品及代谢物所占的百 分率为：原形4%~16%，结合的去甲肾上腺素8%，3-甲氧基4-羟基扁桃酸32%，结合的去甲变肾上腺素18%。
案 例
案例：某患者做青霉素皮试时出现头昏眼 花、心悸胸闷、脉搏细微等过敏症状。迅速给 予1‰肾上腺素2mg心内注射，患者感心悸更甚， 复在三角肌部位注射肾上腺素8mg，随后出现 心率180次/分，血压190/120mmHg，神志模糊， 呼吸困难，口唇发绀，咳嗽、吐大量粉红色泡 沫样痰等症状，急转院。诊断为：①肾上腺素 过量并急性肺水肿；②休克。试分析出现以上 症状的原因和应采取的相应措施。
• 抗肾上腺素药物
• α肾上腺素受体拮抗剂 • β肾上腺素受体拮抗剂
第一节 拟肾上腺素药物
α、β肾上腺素受体混合激动剂
α肾上腺素受体激动剂
β肾上腺素受体激动剂
一、 α、β肾上腺受体混合激动剂
• α、β肾上腺受体激动剂对肾上腺能受体无选择性激动 作用，可间接或直接作用于α受体和β受体产生激动效 应。 • 代表药物有多巴胺、肾上腺素和麻黄碱。 • 肾上腺素（adrenaline）可直接激动α、β受体；麻黄碱 （ephedrine）可促进肾上腺素能神经末梢释放递质， 间接产生拟肾上腺素作用。
药物名称 甲氧明 methoxamine 间羟胺 metaraminol 去氧肾上腺素 phenylephrin e 甲基多巴 methyldopa 萘甲唑啉 naphazoline
药物结构
作用 受体
药理特点与用途 本品具有收缩周围血管的作用，作用较去甲 肾上腺素弱而持久，常用于外科手术，以维 持或恢复动脉压，尤其适用于脊锥麻醉而致 的血压降低及外科手术所致的低血压 本品升压作用比去甲肾上腺素稍弱但较持久， 适用于各种休克及手术时低血压 本品有明显的收缩血管作用，作用与去甲肾 上腺素相似但弱而持久。用于感染中毒性及 过敏性休克，室上性心动过速，散瞳检查 本品适用于治疗肾功能不良的高血压。用于 中度、重度和恶性高血压，尤适用于肾型高 血压 本品使局部血管收缩，用于鼻黏膜充血及鼻 塞 本品为可乐定的结构衍生物，可直接产生中 枢性降压作用，也可使外周血管阻力下降。 同时发现是咪唑啉I1受体高度亲和的选择性激 动剂 本品可抑制中枢交感神经而使血压下降，也 作用于外周突触前α2受体，使血浆去甲肾上 腺素水平下降，而肾上腺素水平不变。用于 治疗高血压。本品具有吸收迅速、完全等特 点 本品用于人和动物镇静止痛。其右旋体对中 枢α2受体的亲和性是可乐定的8倍，适用于重 病监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者
•化学名为（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐（(1R,2S)2-methylamino-1-phenyl propanol-1-ol hydrochloride），又名盐 酸麻黄素。 •本品为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。在水中易溶 （1：4），乙醇中溶解（1：17），在三氯甲烷和乙醚中不溶。 mp.217~222℃，水溶液呈左旋性，比旋光度-33.0~-35.5°（c=5， H2O）。