不对称合成反应
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8.1 概 述
◆不对称合成(asymmetric synthesis)反应是近20年来 有机合成化学中发展最为迅速也是最有成就的研究 领域之一。
◆泛指:反应中由于手性反应物、试剂、催化剂以及
物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物 的手性部位在反应前、后形成的立体异构体不等量,
或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度
CMe3 OH Me3C 79% 1% + Me3C 21% 99% OH
CH3Li 84%
◆立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同 的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在 反应机理上立体化学相对应的情况。 以顺反异构体与同一试剂加成反应而言，若两顺反异构体
均为顺式加成，或均为反式加成，那么得到的必然是立体构型 不同的产物，即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体 得到另一种构型的产物。 如果顺反异构体之一进行顺式加成，而另一异构体从立体 化学上则进行反式加成，结果得到相同立体构型的产物，这是 非立体专一性反应。
3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性节育剂,
(-)-氯霉素有疗效,
(R)-异构体是有毒的;
(+)-氯霉素却无药效
因此，研究不对称合成反应,具有十分重要的实 际意义和重大的理论价值。
◆常规方法合成不对称化合物时，由于两种构型形成机会均
等，得到的产物是外消旋体；为了得到其中有生理活性的
异构体，需要采用繁杂的方法对外消旋体进行拆分。即使 拆分效率很高，也有50%的产物被废弃。 ◆含有个手性中心的分子最多存在2个立体异构体，合成过 程中如果不进行立体控制，即使单步收率为100%，实际有
C C Ph
H Ph
R
S
8. 1. 3 不对称合成的反应效率
◆不对称合成反应实际上是一种立体选择反应,反应的产物 可以是对映体,也可以是非对映体,只是两种异构体的量不同 而已。立体选择性越高的不对称合成反应, 产物中两种对映 体或两种非对映体的数量差别就越为悬殊。 ◆不对称合成的效率, 正是由两者的数量差别来表示的。若 产物彼此为对映体, 则其中某一对映体过量的百分率(percent enantiomeric excess,简写为 %e.e)可作为衡量该不对称合成反
反应,从而形成一对立体异构体不等量的产物和一对
立体异构体不等量的未反应原料。
8. 1. 1 不对称合成反应的意义
◆对于不对称化合物来讲,制备单一的对映体是非常重
要的,因为对映体的生理作用往往有很大差别。
(+)-抗坏血酸具有抗坏血病的功能, (R)-天冬酰胺是甜的, L-四咪唑是驱虫剂, (-)-抗坏血酸则无此活性； (S)-天冬酰胺是苦的; D-四咪唑有毒且不能驱虫;
HCO2H
O Me3C
H
LiAlH4
OH OH + Me3C 10% H
Me3C 90%
羰基的还原具有很高的立体选择性。
◆利用大位阻的Lewis酸形成额外的空间因素可促进 反应选择性发生转变，是一种新尝试。
Me3C Me3C O
Lewis
Me3C
O H3C
O Al O
CMe3 CMe3
CH3Li 81%
效产率只有50%，经过多步反应，总收率急剧降低。
◆安全应用；资源节约；环境友好；低碳经济；企业效益。
8. 1. 2 不对称合成中的立体选择性和立体专一性
◆立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体 异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一 种异构体占优势的反应。
O OCH H (单一的立体异构体)
例如：溴对2-丁烯的加成为反式加成，反-2-丁烯与顺- 2- 丁烯 得到的加成产物不同，反应具有立体专一性。
H3C H
H CH 3
Br + Br 2 H3C C H Br + Br 2 H3C H C
H C Br CH 3
H3C H C Br
Br C H CH 3 Br C CH 3 H
赤式 内消旋体 (不旋体) CH 3 H C Br + H3C H C Br 苏式 ( 外消旋体 外消旋体)
应效率高低的标准,表示方法如下:
%e.e = [R] - [S] [R] + [S] 100%
式中[R]和[S]分别为主要、次要对映体产物的量。如两个对映体产物的比是 95:5， 则%e.e是95-5=90(或e.e=90%)
+
通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系， 因而在实验测量误差略而不计时，上述 %e.e即等于下述所谓光 学纯度百分率(percent optical purity,简写为 %O.P).
[α ]实测不对称合成产物 %O.P = [α ] o纯净的立体产物 100%
H3C H
CH 3 H
例如：消去反应、取代反应中同样存在立体专一性反应。
Me Ph Br C Me C H Br C Ph C Ph H H Me Br H C C Ph Ph H Br Me
KOEt
KOEt
Me Ph Me CMe C
H
H CPhC
KOEt
Me Ph
KOEt Ph Ph C HC Ph Br Ph CMe C Ph Ph Me KOEt C C Ph CH C Ph Ph H H Br Me Ph Me Ph H H KOEt H H C C Me(CH2)5 H Ph C C PhAcOCH H 2(CH2)4CH 3 Ph Me(CH2)C -MeCO H H H (CH ) CH C 5 2 AcO H CH 2 2 4 3 Me OSO C 2C6H4-Me-p MeCO2 C Me H OSO Me(CHMe H 2C6H4-Me-p 2 )5 AcO Me CH 2(CH2)4CH 3 Me Me(CH2)5 Me C MeCO C (CH2)R AcO 2CH 2 4CH 3 Me S Me(CH2)5 Me Me OSO 2C6H4-Me-p C CH 2(CH2)4CH 3 AcO MeCO2 C Me OSO C 2C6H4-Me-p MeCO2 C H H OSO Me Me(CH2)H Me 2C6H4-Me-p 5 H CH 2(CH2)4CH 3 AcO C MeCO2 C OSO 2C6H4-Me-p H H
◆不对称合成(asymmetric synthesis)反应是近20年来 有机合成化学中发展最为迅速也是最有成就的研究 领域之一。
◆泛指:反应中由于手性反应物、试剂、催化剂以及
物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物 的手性部位在反应前、后形成的立体异构体不等量,
或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度
CMe3 OH Me3C 79% 1% + Me3C 21% 99% OH
CH3Li 84%
◆立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同 的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在 反应机理上立体化学相对应的情况。 以顺反异构体与同一试剂加成反应而言，若两顺反异构体
均为顺式加成，或均为反式加成，那么得到的必然是立体构型 不同的产物，即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体 得到另一种构型的产物。 如果顺反异构体之一进行顺式加成，而另一异构体从立体 化学上则进行反式加成，结果得到相同立体构型的产物，这是 非立体专一性反应。
3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性节育剂,
(-)-氯霉素有疗效,
(R)-异构体是有毒的;
(+)-氯霉素却无药效
因此，研究不对称合成反应,具有十分重要的实 际意义和重大的理论价值。
◆常规方法合成不对称化合物时，由于两种构型形成机会均
等，得到的产物是外消旋体；为了得到其中有生理活性的
异构体，需要采用繁杂的方法对外消旋体进行拆分。即使 拆分效率很高，也有50%的产物被废弃。 ◆含有个手性中心的分子最多存在2个立体异构体，合成过 程中如果不进行立体控制，即使单步收率为100%，实际有
C C Ph
H Ph
R
S
8. 1. 3 不对称合成的反应效率
◆不对称合成反应实际上是一种立体选择反应,反应的产物 可以是对映体,也可以是非对映体,只是两种异构体的量不同 而已。立体选择性越高的不对称合成反应, 产物中两种对映 体或两种非对映体的数量差别就越为悬殊。 ◆不对称合成的效率, 正是由两者的数量差别来表示的。若 产物彼此为对映体, 则其中某一对映体过量的百分率(percent enantiomeric excess,简写为 %e.e)可作为衡量该不对称合成反
反应,从而形成一对立体异构体不等量的产物和一对
立体异构体不等量的未反应原料。
8. 1. 1 不对称合成反应的意义
◆对于不对称化合物来讲,制备单一的对映体是非常重
要的,因为对映体的生理作用往往有很大差别。
(+)-抗坏血酸具有抗坏血病的功能, (R)-天冬酰胺是甜的, L-四咪唑是驱虫剂, (-)-抗坏血酸则无此活性； (S)-天冬酰胺是苦的; D-四咪唑有毒且不能驱虫;
HCO2H
O Me3C
H
LiAlH4
OH OH + Me3C 10% H
Me3C 90%
羰基的还原具有很高的立体选择性。
◆利用大位阻的Lewis酸形成额外的空间因素可促进 反应选择性发生转变，是一种新尝试。
Me3C Me3C O
Lewis
Me3C
O H3C
O Al O
CMe3 CMe3
CH3Li 81%
效产率只有50%，经过多步反应，总收率急剧降低。
◆安全应用；资源节约；环境友好；低碳经济；企业效益。
8. 1. 2 不对称合成中的立体选择性和立体专一性
◆立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体 异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一 种异构体占优势的反应。
O OCH H (单一的立体异构体)
例如：溴对2-丁烯的加成为反式加成，反-2-丁烯与顺- 2- 丁烯 得到的加成产物不同，反应具有立体专一性。
H3C H
H CH 3
Br + Br 2 H3C C H Br + Br 2 H3C H C
H C Br CH 3
H3C H C Br
Br C H CH 3 Br C CH 3 H
赤式 内消旋体 (不旋体) CH 3 H C Br + H3C H C Br 苏式 ( 外消旋体 外消旋体)
应效率高低的标准,表示方法如下:
%e.e = [R] - [S] [R] + [S] 100%
式中[R]和[S]分别为主要、次要对映体产物的量。如两个对映体产物的比是 95:5， 则%e.e是95-5=90(或e.e=90%)
+
通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系， 因而在实验测量误差略而不计时，上述 %e.e即等于下述所谓光 学纯度百分率(percent optical purity,简写为 %O.P).
[α ]实测不对称合成产物 %O.P = [α ] o纯净的立体产物 100%
H3C H
CH 3 H
例如：消去反应、取代反应中同样存在立体专一性反应。
Me Ph Br C Me C H Br C Ph C Ph H H Me Br H C C Ph Ph H Br Me
KOEt
KOEt
Me Ph Me CMe C
H
H CPhC
KOEt
Me Ph
KOEt Ph Ph C HC Ph Br Ph CMe C Ph Ph Me KOEt C C Ph CH C Ph Ph H H Br Me Ph Me Ph H H KOEt H H C C Me(CH2)5 H Ph C C PhAcOCH H 2(CH2)4CH 3 Ph Me(CH2)C -MeCO H H H (CH ) CH C 5 2 AcO H CH 2 2 4 3 Me OSO C 2C6H4-Me-p MeCO2 C Me H OSO Me(CHMe H 2C6H4-Me-p 2 )5 AcO Me CH 2(CH2)4CH 3 Me Me(CH2)5 Me C MeCO C (CH2)R AcO 2CH 2 4CH 3 Me S Me(CH2)5 Me Me OSO 2C6H4-Me-p C CH 2(CH2)4CH 3 AcO MeCO2 C Me OSO C 2C6H4-Me-p MeCO2 C H H OSO Me Me(CH2)H Me 2C6H4-Me-p 5 H CH 2(CH2)4CH 3 AcO C MeCO2 C OSO 2C6H4-Me-p H H