化学物致癌
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11
➢要降低肿瘤的发生率，首先必须识 别、鉴定化学致癌因素和有害的生 活方式，阐明其作用机理，然后采 取措施加以防治
研究化学致癌作用具有重要的作用
12
❖化学致癌作用 (chemical carcinogenesis) ：指化学物质引起或诱导正常细胞发 生恶性转化并发展成为肿瘤的过程
❖化学致癌物 (chemical carcinogen) ： 具有化学致癌作用的化学物质，如黄 曲霉毒素、苯并（a）芘。
➢错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结 构和功能上存在缺陷，细胞虽能生 存， 但出现突变
DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤
40
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
➢癌基因(oncogene)：指一类在自然或实验 条件下具有诱发恶性转化的潜在基因。
❑癌基因是化学致癌物作用的靶分子 ❑在细胞癌变过程中发挥关健作用 ❑指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型 的形成
下，加深了转化的进程，
逐步演变为恶性肿瘤。
42
➢原癌基因(proto-oncogene) ：指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息， 即癌基因的原型 ❑ 正常情况下它呈静止状态，对细胞无害
且具有重要生物学功能（调控细胞生长分 化，促进细胞分裂、增殖等），如生长因 子、受体、信号分子、转录因子 和细胞周 期调节等癌基因是化学致癌物作用的靶分 子。原癌基因在进化过程中高度保守。
1991
24.93
2001
恶性肿瘤 其他死因
6
我国居民肿瘤死亡率及死亡原因构成
7
主要致癌因素
物理因素
如；电离辐射。经常接触X射线的医务人员中， 白血病、皮肤癌、甲状腺癌的发病率均高于不接触X 射线的医务人员。
化学因素
化学致癌物是一类可以使正常细胞转化为肿瘤细 胞，发展为癌的化学物。
生物因素
乙型肝炎病毒—— 肝癌
支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于
它们是否能转变为亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突
变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基
因
39
（二）DNA修复与化学致癌
➢正确修复：受损的DNA完全回复原有的结 构与功能，不发生突变
第八章 外源化学物致癌作用
李煌元
1
教学目的与要求：
掌握化学致癌的基本概念；
熟悉化学致癌物的分类；
了解化学致癌作用机制；
掌握化学致癌过程；
掌握观察化学毒物致癌作用的基本方
法（化学致癌物的判别，短期试验，
动物长期诱癌试验）
2
第一节 概述
3
肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细胞 受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生 所形成的新生物
乳头状瘤病毒——食管癌、人类宫颈癌
EB病毒——鼻咽癌和恶性淋巴瘤
T系淋巴系病毒I型——T细胞白血病淋巴瘤
HIV——多发性人类肿瘤
8
➢肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复 杂的、动态的相互作用过程
重要的宿主因素----遗传构成和健康状况 主要的环境因素----食物、环境污染、职 业
和生活方式（如饮食习惯、吸烟等）
癌作用的物质。
34
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢终致癌物(ultimate carcinogen): 不需代 谢活化的直接致癌物和间接致癌 物 经过代谢转化最后产生的活性代谢产 物的统称。
35
（一）DNA加合物
亲电性化合物
DNA, RNA, 蛋白质 亲核基团
共价结合
加合物 结构改变
因的改变
DNA损 伤修复
引发 细胞
促癌物
26
ＬＯＨ
ＬＯＨ
引发 阶段
促长 阶段
进展阶段
结肠癌的多阶段模型
结肠癌发生演进分子模型
27
第三节 化学致癌的机制
28
化学致癌机制分为：
➢ 体细胞突变致癌学说：即造成DNA 损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制
➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外靶 分子作用的非遗传毒性机制
一般估计，80%～ 90%的人类肿瘤与环境 有关，其中主要是化学因素，约占90% 以上。
肿瘤是可以预防的 9
毒理学中“癌”的概念是广义的,包括：
➢ 上皮细胞的恶性病变（癌） 恶性肿瘤
➢ 间质细胞的恶性病变（肉瘤） ➢ 良性肿瘤:
呈膨胀生长，与周围组织有明显的界限， 多有包膜，它们生长常有“自限性”， 对机体破坏较小
13
❖致癌物多数具有遗传毒性 ❖ 具有遗传毒性的致癌物尽管化学
结构和性质不 尽相同，但有一共 同的特点，即皆为亲电子剂
14
第二节 化学致癌过程
15
化学致癌多因素、多基因参与的理论
化学致癌物
癌基因 抑癌基因 DNA修复基因 代谢酶基因 凋亡基因 抗凋亡基因
生物体
外因性因素 理化和
生物因素 、营养等
具有促长作用的化学物质，称为促长剂 (promotor)
19
引发剂（启动剂，initiator） ：DNA诱变（mutagenic） 促长剂 (promotor) ：非DNA诱变（non-mutagenic）
（增加诱变剂活性、促进突变积累、伤口长期不愈、接触刺激，etc.）
20
3．进展阶段
在促进之中或之后， 细胞表现出不可逆的遗传 学改变，其标志为遗传不 稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行 为方面逐渐表现出肿瘤的 特征，如生长速度、侵袭 性、转移能力及生化、免 疫性能改变
29
➢致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、长期累积的过程，涉及基因表达、 细胞生理和生化等多种变化
➢从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变 导致的疾病，即遗传病
➢大多数环境因素的致癌作用都是通过影 响遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多 种基因突变累积的结果
30
一、体细胞突变学说
与致癌作用有关的代谢
分化 程度 高
低 表皮干细胞的分化
21
1. 引发阶段（Initiation)
2引. 促发长阶阶段段的（主Pr要om特ot征ion) ➢不可逆 ➢需要通过细胞分裂加以固定 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值， 3.进无展可阶测段定（的Pr最ogr大es反sio应n) ➢存在自发的引发作用 ➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感 ➢引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤
10
认识化学致癌历史
1775年 英国 Percival Pott 早年曾干过扫烟囱活计的男人患上阴囊癌。 提出了发病与特殊因素或环境有密切关系的癌种。
1915年 日本 用煤焦油涂抹兔子耳朵，诱发上皮癌。 1934年 Kennaway 从煤焦油中提炼出特殊致癌成 分二甲基苯蒽、苯并芘、二苯蒽等成分，最终证实上 述多环芳烃类物质是引发肿瘤的元凶。
46
抑癌基因（tumor-suppressor genes）
发现：有一类基因的失活也能引起癌变。e.g., a. 视网膜母细胞瘤是由于Rb 基因突变失活而 引起的； b. p53基因：50％的肿瘤中发现p53 的突变；
进展阶段的主要特征 ➢不可1. 逆引发阶段（Initiation) ➢伴随生长率和侵袭性的增加，出现核型异常 ➢有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变 ➢进展的早期阶段对环境因素敏感 ➢可见2. 良促长性阶和段/或（恶Pr性om肿ot瘤ion) ➢进展剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂 ➢可以发生自发的进展作用
肿瘤是一类严重影响人类健康和生命的疾病
➢恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第 二位原因，每年全世界约有700万人 死于 癌症 ➢我国恶性肿瘤在各种死因中排列第一位
4
1950-2005年间我国肿瘤死亡率趋势
肿瘤死亡率（1/10万）
160 140 120 100 80 60 40 20
0 1945
115.34
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生化学和免疫性状改变
进展剂
18
2．促长阶段
促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段
引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 引发物与促长物的作用有先后次序 引发作用不可逆，促长在早期可逆
3.进展阶段（Progression)
24
25
排 绝大多数经 泄 代谢解毒
少数经代 终致 作用于生 谢活化 癌物 物大分子
外源化学物
与人体接 触包括各
种途径பைடு நூலகம்
非遗传毒 性化学物
多阶段致癌 理论图解
直接致癌物
直接或间接诱导 有丝分裂、促进
细胞过度增殖 逃避宿主的 免疫监视
肿瘤 癌前病变
DNA加合物 形成、癌基 因与抑癌基
32
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢前致癌物(precarcinogen): 本身并不直 接致癌，必须在体内经 代谢转化才具 有致癌作用，尚未代谢活化的形式，
即母体化合物。
如亚硝胺类，多环芳烃
33
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢近致癌物(proximate carcinogen): 指前 致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物，必须进一步代谢活化才具有致
22
1. 引发阶段（Initiation)
2. 促长阶段（Promotion)
促长阶段的主要特征 ➢可逆 3.进展阶段（Progression) ➢促长剂通常是非致突变物，需要持续和反复暴露 ➢促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 ➢促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在 ➢剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大效应 ➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达对最大效应的时间和剂量速率23
135.59 123.92
114.23
36.9
46.12
1960
1975
年份
1990
2005
5
1950-2001年间我国肿瘤死亡人数占总死 亡人数的构成比变化趋势
构成比（％）
105 90 75 60 45 30 15
5.17
0
1957
8.59
1963
18.84
20.57
1975 1982
年份
22.39
43
原癌基因转变为癌基因
44
原癌基因
突变
癌基因
致癌物
癌变
原癌基因与癌基因关系示意图
当发生突变、缺失、病毒整合、染
色体易位、基因扩增或促长剂插入时，
原癌基因发生改变，失去正常的调控细
胞生长和分化功能，使细胞发生恶性转
化。发生恶性转化的原癌基因即是癌基
因。
45
➢抑癌基因(anti-oncogene)：指对细胞 生长、增殖和分化起负性调节基因。 其编码的蛋白质能够降低或抑制细 胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)、肿瘤易感 基因(tumor susceptibility gene)
41
癌基因、原癌基因
癌基因
产物的生物学作用
它们可以从多个环节
sis,fgf
生长因子
改变和扰乱细胞正常代
met,neu src,ret ras,gip-2 raf,pim-1
受体/酪氨酸蛋白激酶 谢、生长、分化等基本
酪氨酸蛋白激酶 与膜有关的G蛋白 胞浆血清蛋白激酶
过程，使这些细胞具备 了恶性转化的基础，并 在某些促进因素的作用
17
突变细胞（启动细胞，initiated cell）
1. 引发阶段（Initiation) / 启动阶段
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
引发剂（启动剂，initiator）
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进引发形成肿瘤细胞的分裂和增长
促长剂 (promotor)
基因突变
肿瘤
细胞，血液，尿等
36
（一）DNA加合物 有致癌活性的终致癌物，含有亲电子
结构基团的化合物，它能与细胞靶分子 发生共价结合，形成加合物使这些生物 大分子烷基化，导致DNA的突变
接触生物标志、效应生物标志 37
❖DNA加合物在化学致癌作用过程中起 到 关键作用，是引起肿瘤的直接原因之
一
38
内源性因素 遗传、免疫 激素、精神等
引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、易 位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活， 导致细胞的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤。 16
多阶段的理论
➢ 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多 基因改变累积的过程，具有多基因控制 和多因素调节的复杂性 引发阶段 (initiation) 促长阶段 (promotion) 进展阶段 (progression)
➢直接致癌物指本身直接具有致癌作 用，在体内不需要经过代谢活化即 可致癌的物质。
这类物质绝大多数是合成的有机物。包 括有内酯类如β-丙烯内酯等；烯化环氧 化物如1，2，3，4-丁二烯环氧化物；亚 胺类；硫酸酯类；芥子气和氮芥；活性 卤代烃类等等。
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➢间接致癌物指本身并不致癌，必须在体 内经代谢转化，其所形成的代谢产物才 具有致癌作用的物质。 如亚硝胺类，多环芳烃
➢要降低肿瘤的发生率，首先必须识 别、鉴定化学致癌因素和有害的生 活方式，阐明其作用机理，然后采 取措施加以防治
研究化学致癌作用具有重要的作用
12
❖化学致癌作用 (chemical carcinogenesis) ：指化学物质引起或诱导正常细胞发 生恶性转化并发展成为肿瘤的过程
❖化学致癌物 (chemical carcinogen) ： 具有化学致癌作用的化学物质，如黄 曲霉毒素、苯并（a）芘。
➢错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结 构和功能上存在缺陷，细胞虽能生 存， 但出现突变
DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤
40
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
➢癌基因(oncogene)：指一类在自然或实验 条件下具有诱发恶性转化的潜在基因。
❑癌基因是化学致癌物作用的靶分子 ❑在细胞癌变过程中发挥关健作用 ❑指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型 的形成
下，加深了转化的进程，
逐步演变为恶性肿瘤。
42
➢原癌基因(proto-oncogene) ：指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息， 即癌基因的原型 ❑ 正常情况下它呈静止状态，对细胞无害
且具有重要生物学功能（调控细胞生长分 化，促进细胞分裂、增殖等），如生长因 子、受体、信号分子、转录因子 和细胞周 期调节等癌基因是化学致癌物作用的靶分 子。原癌基因在进化过程中高度保守。
1991
24.93
2001
恶性肿瘤 其他死因
6
我国居民肿瘤死亡率及死亡原因构成
7
主要致癌因素
物理因素
如；电离辐射。经常接触X射线的医务人员中， 白血病、皮肤癌、甲状腺癌的发病率均高于不接触X 射线的医务人员。
化学因素
化学致癌物是一类可以使正常细胞转化为肿瘤细 胞，发展为癌的化学物。
生物因素
乙型肝炎病毒—— 肝癌
支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于
它们是否能转变为亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突
变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基
因
39
（二）DNA修复与化学致癌
➢正确修复：受损的DNA完全回复原有的结 构与功能，不发生突变
第八章 外源化学物致癌作用
李煌元
1
教学目的与要求：
掌握化学致癌的基本概念；
熟悉化学致癌物的分类；
了解化学致癌作用机制；
掌握化学致癌过程；
掌握观察化学毒物致癌作用的基本方
法（化学致癌物的判别，短期试验，
动物长期诱癌试验）
2
第一节 概述
3
肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细胞 受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生 所形成的新生物
乳头状瘤病毒——食管癌、人类宫颈癌
EB病毒——鼻咽癌和恶性淋巴瘤
T系淋巴系病毒I型——T细胞白血病淋巴瘤
HIV——多发性人类肿瘤
8
➢肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复 杂的、动态的相互作用过程
重要的宿主因素----遗传构成和健康状况 主要的环境因素----食物、环境污染、职 业
和生活方式（如饮食习惯、吸烟等）
癌作用的物质。
34
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢终致癌物(ultimate carcinogen): 不需代 谢活化的直接致癌物和间接致癌 物 经过代谢转化最后产生的活性代谢产 物的统称。
35
（一）DNA加合物
亲电性化合物
DNA, RNA, 蛋白质 亲核基团
共价结合
加合物 结构改变
因的改变
DNA损 伤修复
引发 细胞
促癌物
26
ＬＯＨ
ＬＯＨ
引发 阶段
促长 阶段
进展阶段
结肠癌的多阶段模型
结肠癌发生演进分子模型
27
第三节 化学致癌的机制
28
化学致癌机制分为：
➢ 体细胞突变致癌学说：即造成DNA 损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制
➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外靶 分子作用的非遗传毒性机制
一般估计，80%～ 90%的人类肿瘤与环境 有关，其中主要是化学因素，约占90% 以上。
肿瘤是可以预防的 9
毒理学中“癌”的概念是广义的,包括：
➢ 上皮细胞的恶性病变（癌） 恶性肿瘤
➢ 间质细胞的恶性病变（肉瘤） ➢ 良性肿瘤:
呈膨胀生长，与周围组织有明显的界限， 多有包膜，它们生长常有“自限性”， 对机体破坏较小
13
❖致癌物多数具有遗传毒性 ❖ 具有遗传毒性的致癌物尽管化学
结构和性质不 尽相同，但有一共 同的特点，即皆为亲电子剂
14
第二节 化学致癌过程
15
化学致癌多因素、多基因参与的理论
化学致癌物
癌基因 抑癌基因 DNA修复基因 代谢酶基因 凋亡基因 抗凋亡基因
生物体
外因性因素 理化和
生物因素 、营养等
具有促长作用的化学物质，称为促长剂 (promotor)
19
引发剂（启动剂，initiator） ：DNA诱变（mutagenic） 促长剂 (promotor) ：非DNA诱变（non-mutagenic）
（增加诱变剂活性、促进突变积累、伤口长期不愈、接触刺激，etc.）
20
3．进展阶段
在促进之中或之后， 细胞表现出不可逆的遗传 学改变，其标志为遗传不 稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行 为方面逐渐表现出肿瘤的 特征，如生长速度、侵袭 性、转移能力及生化、免 疫性能改变
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➢致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、长期累积的过程，涉及基因表达、 细胞生理和生化等多种变化
➢从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变 导致的疾病，即遗传病
➢大多数环境因素的致癌作用都是通过影 响遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多 种基因突变累积的结果
30
一、体细胞突变学说
与致癌作用有关的代谢
分化 程度 高
低 表皮干细胞的分化
21
1. 引发阶段（Initiation)
2引. 促发长阶阶段段的（主Pr要om特ot征ion) ➢不可逆 ➢需要通过细胞分裂加以固定 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值， 3.进无展可阶测段定（的Pr最ogr大es反sio应n) ➢存在自发的引发作用 ➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感 ➢引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤
10
认识化学致癌历史
1775年 英国 Percival Pott 早年曾干过扫烟囱活计的男人患上阴囊癌。 提出了发病与特殊因素或环境有密切关系的癌种。
1915年 日本 用煤焦油涂抹兔子耳朵，诱发上皮癌。 1934年 Kennaway 从煤焦油中提炼出特殊致癌成 分二甲基苯蒽、苯并芘、二苯蒽等成分，最终证实上 述多环芳烃类物质是引发肿瘤的元凶。
46
抑癌基因（tumor-suppressor genes）
发现：有一类基因的失活也能引起癌变。e.g., a. 视网膜母细胞瘤是由于Rb 基因突变失活而 引起的； b. p53基因：50％的肿瘤中发现p53 的突变；
进展阶段的主要特征 ➢不可1. 逆引发阶段（Initiation) ➢伴随生长率和侵袭性的增加，出现核型异常 ➢有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变 ➢进展的早期阶段对环境因素敏感 ➢可见2. 良促长性阶和段/或（恶Pr性om肿ot瘤ion) ➢进展剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂 ➢可以发生自发的进展作用
肿瘤是一类严重影响人类健康和生命的疾病
➢恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第 二位原因，每年全世界约有700万人 死于 癌症 ➢我国恶性肿瘤在各种死因中排列第一位
4
1950-2005年间我国肿瘤死亡率趋势
肿瘤死亡率（1/10万）
160 140 120 100 80 60 40 20
0 1945
115.34
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生化学和免疫性状改变
进展剂
18
2．促长阶段
促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段
引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 引发物单独作用一般不会引起肿瘤 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 引发物与促长物的作用有先后次序 引发作用不可逆，促长在早期可逆
3.进展阶段（Progression)
24
25
排 绝大多数经 泄 代谢解毒
少数经代 终致 作用于生 谢活化 癌物 物大分子
外源化学物
与人体接 触包括各
种途径பைடு நூலகம்
非遗传毒 性化学物
多阶段致癌 理论图解
直接致癌物
直接或间接诱导 有丝分裂、促进
细胞过度增殖 逃避宿主的 免疫监视
肿瘤 癌前病变
DNA加合物 形成、癌基 因与抑癌基
32
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢前致癌物(precarcinogen): 本身并不直 接致癌，必须在体内经 代谢转化才具 有致癌作用，尚未代谢活化的形式，
即母体化合物。
如亚硝胺类，多环芳烃
33
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢近致癌物(proximate carcinogen): 指前 致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物，必须进一步代谢活化才具有致
22
1. 引发阶段（Initiation)
2. 促长阶段（Promotion)
促长阶段的主要特征 ➢可逆 3.进展阶段（Progression) ➢促长剂通常是非致突变物，需要持续和反复暴露 ➢促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 ➢促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在 ➢剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大效应 ➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达对最大效应的时间和剂量速率23
135.59 123.92
114.23
36.9
46.12
1960
1975
年份
1990
2005
5
1950-2001年间我国肿瘤死亡人数占总死 亡人数的构成比变化趋势
构成比（％）
105 90 75 60 45 30 15
5.17
0
1957
8.59
1963
18.84
20.57
1975 1982
年份
22.39
43
原癌基因转变为癌基因
44
原癌基因
突变
癌基因
致癌物
癌变
原癌基因与癌基因关系示意图
当发生突变、缺失、病毒整合、染
色体易位、基因扩增或促长剂插入时，
原癌基因发生改变，失去正常的调控细
胞生长和分化功能，使细胞发生恶性转
化。发生恶性转化的原癌基因即是癌基
因。
45
➢抑癌基因(anti-oncogene)：指对细胞 生长、增殖和分化起负性调节基因。 其编码的蛋白质能够降低或抑制细 胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)、肿瘤易感 基因(tumor susceptibility gene)
41
癌基因、原癌基因
癌基因
产物的生物学作用
它们可以从多个环节
sis,fgf
生长因子
改变和扰乱细胞正常代
met,neu src,ret ras,gip-2 raf,pim-1
受体/酪氨酸蛋白激酶 谢、生长、分化等基本
酪氨酸蛋白激酶 与膜有关的G蛋白 胞浆血清蛋白激酶
过程，使这些细胞具备 了恶性转化的基础，并 在某些促进因素的作用
17
突变细胞（启动细胞，initiated cell）
1. 引发阶段（Initiation) / 启动阶段
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
引发剂（启动剂，initiator）
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进引发形成肿瘤细胞的分裂和增长
促长剂 (promotor)
基因突变
肿瘤
细胞，血液，尿等
36
（一）DNA加合物 有致癌活性的终致癌物，含有亲电子
结构基团的化合物，它能与细胞靶分子 发生共价结合，形成加合物使这些生物 大分子烷基化，导致DNA的突变
接触生物标志、效应生物标志 37
❖DNA加合物在化学致癌作用过程中起 到 关键作用，是引起肿瘤的直接原因之
一
38
内源性因素 遗传、免疫 激素、精神等
引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、易 位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活， 导致细胞的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤。 16
多阶段的理论
➢ 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多 基因改变累积的过程，具有多基因控制 和多因素调节的复杂性 引发阶段 (initiation) 促长阶段 (promotion) 进展阶段 (progression)
➢直接致癌物指本身直接具有致癌作 用，在体内不需要经过代谢活化即 可致癌的物质。
这类物质绝大多数是合成的有机物。包 括有内酯类如β-丙烯内酯等；烯化环氧 化物如1，2，3，4-丁二烯环氧化物；亚 胺类；硫酸酯类；芥子气和氮芥；活性 卤代烃类等等。
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➢间接致癌物指本身并不致癌，必须在体 内经代谢转化，其所形成的代谢产物才 具有致癌作用的物质。 如亚硝胺类，多环芳烃