[最新](人卫5版医学免疫学)第八章 主要组织相容性复合体及其...
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医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
• HLA-Ⅰ类分子：所有有核细胞表面，但不 同的组织细胞其表达水平差噬细胞、 树突状细胞等抗原提呈细胞表面，活化T细 胞
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
医学免疫学第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
MHC-I a2 a1
MHC- II a1 b1
Peptide-binding region
a3 b2m
a2
b2
immunoglobulin-like region
Transmembrane region
浙中医大 微免教研室 刘文洪
21
1. HLA Ⅰ类分子结构
• HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成 • 分为胞外区、跨膜区和胞内区 • α链的胞外区有α1 、α2、α3三个结构域 • α1 和α2组成肽结合区（结合抗原肽） • α3和β2m组成免疫球蛋白样区 • α3和T细胞表面的CD8分子结合
轻链：β2m由 15号染色编码
II类基因：包括经典的HLA-DP、DQ、DR三个 座位。每一个亚区又包括A和B两种功能基因座 位分别编码α、β链，形成异二聚体 （DPα/DPβ）
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18
HLA
着丝点
MHC的基因构成
HLA
第6号染色体
DD DD DD P P QQ RR BA BA BA
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（2）HLA-G 结构和经典型HLA-A2基因高度同源，产物
由重链和β2m组成。HLA-G分子主要分布在母胎界面绒毛 外滋养层细胞，在母胎耐受中发挥作用。其专一性受体属 于杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中的成员。
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40
4、炎症相关基因
参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗 原的加工提呈中发挥作用。
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HLA-II
HLA-III HLA-I
浙中医大 微免教研室 刘文洪
第八章主要组织相溶性复合体及其编码分子
胞内区
跨膜区
HLA-Ⅱ类基因的编码产物（HL A-Ⅱ类分子）
α链
β链
BA B A
抗原结合槽
BBA
α1
SS SS
β1
DP DQ DR
HAL分子分布于APC，
………………… Igsf结构α区…2 ……SS……SS ……β2
活化的T细胞表面，识别 细胞膜
和提呈外原性抗原肽，
β2与辅助受体CD4结合， 对Th细胞起限制作用
多基因型是指复合体是由多个紧密连锁的基因 座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 1、经典的Ⅰ、Ⅱ类基因，其产物具有抗原提 呈功能，此类基因具有极高的多态性，参与T 细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；
• 2、免疫功能相关基因，多态性差，主要参与
固有性免疫应答。
一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
HLA-Ⅰ类基因的编码产物（HLA-Ⅰ类分子）
B CA
抗原肽结合槽
HLAⅠ分布于所 有有核细胞表面，
识别和提呈内原 性抗原肽， α3区 与辅助受体CD8 结合，对CTL的 识别起限制作用
细胞膜
α1
α2 CD8识别部位
-------------------
β2m
α3
免疫求蛋白超 家族结构域
---------------------
3、HLA-DM基因（DMA和DMB），编码的产 物与APC对外源性抗原的加工提呈，使容酶体中 的抗原片段进入MHC-Ⅱ类分子的抗原结合槽。
MHC I类分 子
+++ +++ +++ +++
MHC II类分子
+/-活化T细胞 +++ ++ +++
医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体
第八章 主要组织相容性 复合体
主要内容
• 概述 • HLA基因结构及其多态性 • HLA分子结构和功能 • HLA在医学上的实践
基本概念
• 一、组织相容性：是指在不同个体间进 行组织或器官移植时，受者和供者双方 相互接受程度的表现，如果移植物能被 受者接受而不被排斥，则可视为“相 容”，否则，不能相容即可发生排斥反 应。
一、人类 HLA的基因结构
• 人类HLA复合体，位于第6号染色体短臂 , 已鉴定出224个基因座，其中功能基因 128个。
• 按其定位和特点，可分为两种类型： 一是经典的HLA-Ⅰ类基因 和HLA-Ⅱ类基因
• 经典的HLA-Ⅰ类基因包括HLA-B、-C、-A， 它们具有多态性，组织分布广泛，主要生 物学功能是参与递呈内源性抗原.
由重链α链和轻链β2微球蛋白（β2m）非共 价结合的异二聚体。
胞外区 肽结合区： α1 、α2 跨膜区 IgSF区： α3、 β2m 胞内区
• 肽结合区
• IgSF区 • 跨膜区 • 胞内区
HLAⅠ类分子结构示意图
HLA-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa α3与CD8分子 结合的部位
• MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表 达于不同细胞表面，主要功能是控制细胞间相 互识别、参与抗原递呈、诱导免疫应答。
• 三、“组织相容性抗原”:诱发移植 排斥反应的抗原被称为移植抗原或 组织相容性抗原，其中可诱导迅速 而强烈排斥反应者被称为主要组织 相容性抗原。
• 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名 称各异。
• 小鼠的MHC称为H-2复合体。
• 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合 体。其编码的分子表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen ， HLA ） 。 为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分子或HLA抗原。
主要内容
• 概述 • HLA基因结构及其多态性 • HLA分子结构和功能 • HLA在医学上的实践
基本概念
• 一、组织相容性：是指在不同个体间进 行组织或器官移植时，受者和供者双方 相互接受程度的表现，如果移植物能被 受者接受而不被排斥，则可视为“相 容”，否则，不能相容即可发生排斥反 应。
一、人类 HLA的基因结构
• 人类HLA复合体，位于第6号染色体短臂 , 已鉴定出224个基因座，其中功能基因 128个。
• 按其定位和特点，可分为两种类型： 一是经典的HLA-Ⅰ类基因 和HLA-Ⅱ类基因
• 经典的HLA-Ⅰ类基因包括HLA-B、-C、-A， 它们具有多态性，组织分布广泛，主要生 物学功能是参与递呈内源性抗原.
由重链α链和轻链β2微球蛋白（β2m）非共 价结合的异二聚体。
胞外区 肽结合区： α1 、α2 跨膜区 IgSF区： α3、 β2m 胞内区
• 肽结合区
• IgSF区 • 跨膜区 • 胞内区
HLAⅠ类分子结构示意图
HLA-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa α3与CD8分子 结合的部位
• MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表 达于不同细胞表面，主要功能是控制细胞间相 互识别、参与抗原递呈、诱导免疫应答。
• 三、“组织相容性抗原”:诱发移植 排斥反应的抗原被称为移植抗原或 组织相容性抗原，其中可诱导迅速 而强烈排斥反应者被称为主要组织 相容性抗原。
• 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名 称各异。
• 小鼠的MHC称为H-2复合体。
• 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合 体。其编码的分子表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen ， HLA ） 。 为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分子或HLA抗原。
医学免疫学-8(MHC)
42
1、HLAⅠ类抗原分子
43
2、HLA-Ⅱ抗原分子
44
MHC-I类分子结ss I Variability
47
抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础
• 酸洗脱抗原肽 • 锚定残基（anchor residue) • 共同基序(consensus motif)
35
2、 HLA基因的多态性
• 高度的多态性（polymorphism) 是HLA系统的一 个最重要的特点
• 等位基因（allele): 染色体同一基因座位的DNA序 列在人群中存在许多变异体
• 多态性：一个基因座位在群体中存在多个等位基因， 是群体概念
36
目前已知的HLA等位基因数量(3041)
第八讲
主要组织相容性复合体 及其编码分子
Major Histocompatibility complex
The laws of transplantation
2
主要组织相容性复合体
• 移植排斥现象： 主要组织相容性抗原 （MHS） • 移植抗原＝组织相容性抗原
次要组织相容性抗原（mHS）
• 主要组织相容性复合体 complex, MHC) (Major Histocompatibility
21
㈢免疫功能相关基因
2、抗原加工提呈相关基因
抗原加工相关转运物 (Transporter associated with antigen peptide,TAP) 基因——TAP1和TAP2两个座位
TAP参与内源性抗原肽的转运，使抗原肽从胞浆中进入内质 网腔
22
㈢、免疫功能相关基因
2、抗原加工提呈相关基因
（1）、限制群体中HLA单元型的多样性，给器官移 植时寻找HLA相容体提供机会 （2）、HLA——特异性和强度不同的免疫应答—— 疾病的易感性和反应性不同
第八章主要组织相容性复合体
TCR的共受体
辅助性T细胞
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
� 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合 和解离的速度均很慢，一旦两者结合后，能保证 与T细胞的作用。
� 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位， 再与不同的T细胞TCR结合。
� 两类MHC分子在结构上有差异，所以与之相结合 的肽也各有自己的特点。
Class II molecules
1/1
两端是开放的
13－17个氨基酸残 基 锚定残基沿肽全长 分布
连续地结合在结合 槽底部
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
MHCⅠ分子与肽段的相互作用
� 在MHCⅠ分子结 合的肽段内，某 个位点和羧基端 常有相同（或性 质相似）的氨基 酸（锚定残基） 。
� 锚定位：抗原肽 上能和MHC分子 抗原结合槽相互 作用的特定位点 。
� 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体。 � 概念区分：
� MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 � MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原
第二节 人类MHC分子的结构
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
� 1、MHCⅠ类分子的基本结构 � 含有两条多肽链： α链和β链 � α链(重链) � 有五个结构域: 1、 2、 3、
一、 人的MHC（HLA）基因结构
TNF-肿瘤坏死因子
二、 MHC的遗传特性
� MHC的单体型遗传 � MHC在一条染色体上的组合，称单体型。 � 单体型：在同一条染色体上有紧密连锁的一系
列等位基因的特殊组合。 � MHC是以单体型遗传的。 � HLA各基因呈现连锁不平衡：HLA各基因并未完
全随机组成单元型，一些基因紧密连锁，一些基 因不常连锁。
医学免疫学：第八章主要组织相容性复合体及其编码分子
第八章主要组织相容性复合体及其编码分子第一节MHC结构及其多基因特性组成MHC的各种基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。
多基因性指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。
一、经典的MHCⅠ类基因和Ⅱ类基因定位于小鼠第17号染色体的H-2，长约1500 kb。
其中Ⅰ类基因包括K、D、L三个座位，分布于复合体两侧（图8-1）。
Ⅱ类基因由4个座位组成，称为Ab、Aa、Eb和Ea，分别编码Aβ、Aα、Eβ、和Eα四种肽链。
肽链Aβ和Aα形成异二聚体，称I-A分子；Eβ和Eα形成异二聚体，称I-E分子。
在A和E前面均加字母I，代表其编码基因坐落在H-2复合体的免疫应答区即I区（I指immune）。
HLA基因复合体位于人第6染色体短臂6p21.31，全长3600 kb, 共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有产物表达），96个为假基因。
经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，按序包括B、C、A三个座位（图8-1），产物称HLAⅠ类分子(HLA class Ⅰmolecule)。
后面将提到，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链，轻链为β2微球蛋白（β2 microglobulin ,β2-m），其编码基因位于第15号染色体。
HLAⅡ类分子(HLA class Ⅱ molecule)由HLAⅡ类基因所编码。
HLAⅡ类基因在复合体中靠近着丝点，结构较为复杂，顺序由DP、DQ 和DR三个亚区组成。
每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码分子量相近的α链和β链，形成DRα-DRβ（对应于小鼠的Eβ-Eα）、DQα-DQβ（对应于小鼠的Aβ-Aα）和DPα-DPβ（小鼠中无对应物）三种异二聚体。
二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物—— HLA分子经典的HLAⅠ类分子和Ⅱ类分子在结构、组织分布和功能上各有特点（表8-1）。
HLA Ⅰ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。
【医学免疫学】第8章 主要组织相容性复合体
MHC限制性：T 细胞只能识别自身MHC分子提 呈的抗原肽。
CTL的TCR特异识别抗原T表位，同时识别与T表位 结合的自身MHC分子,才能杀伤靶细胞。
2）HLA-II类分子 结构: α链、β链 分布: 抗原呈递细胞
活化的T细胞 功能: *提呈外源性抗原肽。 *与辅助受体CD4结 合,对Th细胞的识 别起限制作用。
二. HLA复合体的结构
HLA位于人第6号染色体短臂上，基因长度为3600kb，有224个 基因座 （128 个功能基因/ 96个假基因）
传统上分：I类、II类、III类基因
现在分2类： 经典的I类和II类基因：编码MHC I类和 II类分子，
高度多态性 免疫功能相关基因：调控固有免疫应答和炎症反应
（major histocompatibility system,MHS)。 主要组织相容性复合体（major histocompatibility
complex,MHC): 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将
* MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面， 化学成分是脂蛋白或糖蛋白；
HLA的高度多态性和多基因性共同决定了HLA遗传 背景的高度多样性， 在无血缘关系的人群中，几乎没有 两个人HLA的基因型、表型完全相同。
（三）连锁不平衡和单体型
连锁在一条染色体上的所有HLA基因组合构成一个单体型 。
（HLA复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的HLA等 位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传 过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。
I- B、B144、ZNF173、 ZNF178 MHC I类相关基因（MIC） 热休克蛋白基因 HSP70（分子伴侣）
五、HLA的遗传特点
医学免疫学-第八章 主要组织相容性复合体
13
主要内容 第一节 人类MHC结构及其遗传特性 第二节 人类MHC产物-HLA分子 第三节 HLA和临床医学
14
第一节 人类MHC结构及其遗传特性
经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因 免疫功能相关基因 人类MHC的遗传特点
15
一、经典HLA I类和II类基因
HLA基因复合体非常复杂，具有显著多态性。 根据基因编码产物的结构与功能差异，人类HLA 基因复合体分为：
Murray第一个异体间的肾移植成功， 获1990年诺贝尔医学奖
10
1954.12.23 罗纳德. 赫里克和理查德.赫里克
11
基本概念
主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,
MHC): 一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、 紧密链锁的基因群。
医学免疫学 Medical Immunology
第八章 主要组织相容性复合体
Major Histocompatibility Complex，MHC
1
学习要求
一、掌握MHC、HLA的概念。 二、掌握HLAⅠ、Ⅱ类分子结构、组织分布及其功
能。 三、掌握HLA分子的功能。 四、熟悉人类HLA复合体定位及结构、遗传特点。 五、了解HLA在医学上的意义。
--鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找 神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝 志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐 婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。 故换汝之心，则均善。”
• 这篇文献可能是医学史上第一次关于异 体器官移植的报道，因此，国际器官移 植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。
5
何种因素和机制决定了两个不同个体 之间是否可以进行成分互换？
抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群 体效应就是赋予物种强大的应变能力，使之能够应 付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也 是长期自然选择的结果。
主要内容 第一节 人类MHC结构及其遗传特性 第二节 人类MHC产物-HLA分子 第三节 HLA和临床医学
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第一节 人类MHC结构及其遗传特性
经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因 免疫功能相关基因 人类MHC的遗传特点
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一、经典HLA I类和II类基因
HLA基因复合体非常复杂，具有显著多态性。 根据基因编码产物的结构与功能差异，人类HLA 基因复合体分为：
Murray第一个异体间的肾移植成功， 获1990年诺贝尔医学奖
10
1954.12.23 罗纳德. 赫里克和理查德.赫里克
11
基本概念
主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,
MHC): 一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、 紧密链锁的基因群。
医学免疫学 Medical Immunology
第八章 主要组织相容性复合体
Major Histocompatibility Complex，MHC
1
学习要求
一、掌握MHC、HLA的概念。 二、掌握HLAⅠ、Ⅱ类分子结构、组织分布及其功
能。 三、掌握HLA分子的功能。 四、熟悉人类HLA复合体定位及结构、遗传特点。 五、了解HLA在医学上的意义。
--鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找 神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝 志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐 婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。 故换汝之心，则均善。”
• 这篇文献可能是医学史上第一次关于异 体器官移植的报道，因此，国际器官移 植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。
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何种因素和机制决定了两个不同个体 之间是否可以进行成分互换？
抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群 体效应就是赋予物种强大的应变能力，使之能够应 付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也 是长期自然选择的结果。