血栓性微血管病的发病机制及诊治进展

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血栓性微血管病最新诊疗进展

◆临床表现和诊断进食被志贺毒素污染的食物数天后可出现剧烈腹痛、腹泻，腹泻常为血性。胃肠道症状缓解后患者可出现血小板减少和肾功能衰竭。急性结肠炎期可通过大便培养诊断志贺毒素感染，但当出现 ST-HUS 时，大便培养可阴性。 ◆治疗 ST-HUS 的治疗目前仍然是对症支持治疗，早期积极的水化治疗可起到保护肾脏的作用，多数 ST-HUS 患者通常需要透析。血浆置换和抗补体治疗在本病治疗中的作用还不明确。急性期过后患者仍会出现高血压和神经系统症状，病因
血栓调节素在凝血介导的 TMA 中的作用还不清楚。 DKGE 在凝血介导的 TMA 中的作用已被部分研究证实，几乎所有的患者都有 DKGE 基因纯合子或杂合子的突变， DKGE 基因杂合突变的患者无明显的临床表现。编码 DKGE 的基因出现纯合突变可出现功能的丧失，导致 PKC 的激活，PKC 的激活可促进血栓因子的上调以及 VEGF 受体的下调。DKGE 基因突变同样也可导致 VEGF 功能的下降以及肾足细胞损伤。以上这些过程促进了血血栓形成。凝血系统和补体系统在 TMA 的发病机制中可能存在一定作用。
在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割 vWF，其缺乏可导致超大 vWF 多聚体形成，这种金属蛋白酶即 vWFCP，vWFCP 基因定位于 9q34 (C9ORF8)，全长 37kb , 有 29 个外显子，编码 1427 个氨基酸残基的蛋白。研究表明该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白 1 基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMTS）并被命名为 ADAMTS13。ADAMTS13 结构缺陷与遗传性 TTP 密切相关，而后天获得性 ADAMTS13 自身抗体则会造成获得性 TTP。获得性 TTP 的发病率成人远高于儿童，危险因素包括年龄、种族和性别。

血栓性微血管病的诊疗进展

血栓性微血管病的诊疗进展血栓性微血管病以微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现。

临床分为两大类：溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜。

溶血性尿毒症综合征以儿童为主，肾功能损伤更为明显，血栓性血小板减少性紫癜主要发生于成人，神经系统症状突出。

多种病因可以导致血栓性微血管病的发生，如感染（大肠埃希杆菌O157:H7、人类免疫缺陷病毒多见）、药物、妊娠、自身免疫性疾病、H因子和ADAMTSl3缺乏、其他疾病（恶性高血压、肿瘤、造血干细胞移植术后等）。

虽然病理上血栓性微血管病的病变一致，但病因多种多样，其发病机制也不尽相同。

下面就近年来血栓性微血管病的诊治进展作一介绍。

一、血栓性微血管病临床特征血栓性微血管病主要为微血管病性溶血性贫血，血小板减少，肾脏及中枢神经系统损害。

末梢血涂片有破碎红细胞，血清乳酸脱氢酶水平升高。

90%以上的溶血性尿毒症综合征发生急性肾衰竭，常表现为持续少尿或无尿；而血栓性血小板减少性紫癜肾脏损伤较轻，80%——90%的血栓性血小板减少性紫癜仅表现为尿检异常和轻度肾功能不全。

典型溶血性尿毒症综合征出现神经症状相对较少，而血栓性血小板减少性紫癜多见。

约98%血栓性血小板减少性紫癜可出现发热，溶血性尿毒症综合征发热则少见。

溶血性尿毒症综合征分为典型和非典型两类，典型的溶血性尿毒症综合征主要与大肠埃希杆菌O157:H7感染有关，常见于婴儿和儿童。

非典型溶血性尿毒症综合征与调控肾脏内皮细胞的补体系统缺陷有关，即因子H、因子I和膜辅助因子缺乏或存在自身抗体。

血栓性微血管病的诊断主要依赖典型临床表现及实验室检查，检测ADAMTSl3活性有利于鉴别诊断。

血栓性微血管病的定义起始于1952年尸检后发现的广泛弥漫的微血管血栓。

内皮细胞受损以及血栓形成使微血管的剪切力异常增加，导致血小板积聚和红细胞破裂。

由于这种溶血过程是非免疫介导的，因此Coombs试验阴性。

血栓性微血管病之介绍 PPT

ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
vWF剪切酶的活性与疾病活动相关
ADAMTS-13活性下降
❖ 主要见于TTP
其它：SLE？
❖ ADAMTS-13的自身抗体
见于70%-80%散发TTP
❖ 基因突变
遗传性、家族性多个突变已经被发现
Cohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9
HUS TTP 硬皮病妊娠
恶性
SLE
高血压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
微血管内皮损伤
血栓性微血管病 TMA
发病机制
损伤血管的因素
•感染：病毒和病毒 •抗体和免疫复合物 •药物
易感性
•补体系统异常：C3或H因子降低 •vWF 异常
➢Loss of endothelial thromboresistance ➢Leukocyte adhesion to damaged endothelium ➢Complement consumption ➢Enhanced vascular shear stress ➢Abnormal vWF fragmentation
单体225kD，细胞内为多聚体是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成
（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade 小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。分泌后被剪切酶降解
❖ 可作为内皮细胞的标志分子
内皮细胞损伤时可释放vWF
❖ 参与血栓形成
vWF因子的功能
❖ 发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用 ❖ 在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小
板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓

血栓性疾病的病因与病理生理机制解析

血栓性疾病的病因与病理生理机制解析血栓性疾病是一类由异常血栓形成引起的疾病，包括心肌梗死、脑卒中、深静脉血栓和肺栓塞等。

这些疾病对人类健康造成了极大的危害，因此对于其病因和病理生理机制的深入了解非常重要。

一、病因分析血栓性疾病的病因复杂多样，如下所述：1. 血液因素：血液在发生血栓时有两个主要因素，即血小板聚集和凝血因子活化。

血小板聚集是血栓形成的启动因素，而凝血因子活化则是进一步推动血栓形成的关键因素。

2. 血管因素：血管内皮损伤是一种血栓形成的常见诱因。

当血管内膜受损时，暴露的血管壁可以激活血小板和凝血因子，导致血栓形成。

3. 血液流动异常：血栓形成也与血液流动异常有关。

例如，血液淤积、血液黏稠度增高等情况都会增加血栓形成的风险。

4. 遗传因素：遗传因素在血栓性疾病中扮演着重要角色。

一些人存在血液凝块形成和降解相关基因的突变，使得他们更容易发生血栓性疾病。

二、病理生理机制解析血栓性疾病形成的病理生理机制主要包括血小板聚集、凝血因子活化和纤溶酶系统异常等，如下所述：1. 血小板聚集：在血管损伤或异常条件下，血小板会激活并聚集在受损区域，形成血小板栓子。

血小板聚集的过程涉及多种炎症介质、细胞表面受体和细胞内活化途径。

2. 凝血因子活化：凝血因子是血栓形成的另一重要环节。

损伤血管壁后，血管内皮细胞释放组织因子，它与凝血因子VIIa结合后启动凝血级联反应。

凝血因子级联反应经过一系列酶促反应，最终形成纤维蛋白，使血栓形成稳定。

3. 纤溶酶系统异常：纤溶酶系统是血栓形成和溶解的动态平衡调节机制。

当纤溶酶系统活性下降时，纤维蛋白的降解受阻，血栓形成得以加强。

三、预防与治疗策略针对血栓性疾病的病因和病理生理机制，我们可以采取以下预防与治疗策略：1. 药物治疗：抗血小板药物（如阿司匹林）和抗凝药物（如华法林）可以抑制血小板聚集和凝血因子活化，从而预防血栓形成。

2. 血管保护：维持血管的正常功能对预防血栓性疾病非常重要。

5、血栓性微血管病治疗指南解读

血栓性微血管病治疗指南解读(2012)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一组急性临床病理综合征,主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。

常见的疾病为溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS) 及血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic thrombocytopic purpura, TTP)。

其它少见疾病恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠、移植、HIV相关的血栓性微血管病等。

本文对2012年英国血液病学会发布有关TTP以及相应的其它TMA治疗指南进行解读。

1.发病机制TTP罕见发生,发病率为6/百万人,未治疗患者死亡率为90%,在英国半数死亡在发病24小时内死亡,近15年来对于发病机理的研究有了突破性进展,先天性TTP 是由于遗传性血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)缺乏,后天获得性TTP是由于抗ADAMTS13抗体产生,导致超大血友病因子多聚体(vWF)产生,形成大量vWF富集型血栓,引起血小板减少、溶血性贫血,心、脑、肾缺血性改变。

2.TTP的诊断TTP的诊断较为困难,可能有其它重叠诊断出现, TTP其特征为经典的五联征,即血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)、神经系统症状、肾脏损害和发热。

然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征,肾脏损害和发热并非TTP的主要指标。

修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)单独存在,因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。

3.TTP的分类3.1先天性TTP先天性TTP比较罕见,可能是低估了其发病率,临床表型各异,各年龄段皆可出现,发病年龄小者相对较重。

3.1.1新生儿型TTP,患儿可以出现严重的新生儿黄疸,血中出现破碎红细胞,红细胞大小不一。

3.1.2.婴幼儿型TTP,确诊时间偏晚,典型临床表现有血小板减少,MAHA,黄疸,明显的LDH升高,少数儿童可能只有孤立性的血小板减少征。

血栓性微血管病的诊断及治疗

本课件首先对血栓性微血管病的发病机制进行了详细阐述，然后分别介绍了不同类型血栓性微血管病的临床特点，对血栓性微血管病的诊断与治疗进行系统描述，课件紧密结合最新研究进展，内容丰富新颖，层次分明。

学员通过本课件的学习，可以很好地掌握血栓性微血管病的诊断与治疗。

试述产神经氨酸酶肺炎链球菌引起HUS的机制。

一、概述（一）背景1925 年，首次报道血栓性微血管病，一位 16 岁女孩临床表现为贫血、紫癜、发热伴肾脏受累，检查发现急性溶血性贫血，病理检查发现伴有小动脉及毛细血管血栓形成。

1936 年，发现类似疾病，临床表现除贫血和血小板减少性紫癜外，还有血栓 - 血小板聚集。

1947 年， singe 发现一类疾病临床表现除发热、紫癜、肾脏受累外还有出血倾向，定义为血栓性血小板减少性紫癫（ TTP ）。

1952 年， svmmers 根据该类疾病的临床表现，进一步定义为血栓性微血管病，即 TMA 。

1955 年， Gasser 发现疾病的临床症状包括血小板减少、溶血性贫血和肾衰竭，命名为溶血性综合征（ HUS ）。

（二）定义血栓性微血管病（ thrombotic microangiopathy ， TMA ）是一组急性临床病理综合征，主要特征有：(1) 微血管病性溶血性贫血、血小板下降以及微血管内血栓形成。

(2) 肾脏受累时多引起急性肾衰竭。

(3) 经典的 TMA ：溶血尿毒综合征, 血栓性血小板减少性紫癜（ TTP ）。

(4) 其它类型 TMA ：恶性高血压、硬皮病肾危相、妊娠相关肾病等。

(5) 尽管病因和发病机制多样，最终均可导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成。

（三）发病机制（ 1 ）病因未明。

（ 2 ）微血管内皮细胞损伤是血栓性微血管病发生的关键。

与该疾病相关的致病因素包括细菌、外毒素和内毒素抗体、免疫复合物、药物、病毒等。

（ 3 ）病因不同，其发病机制也不完全一致，但都涉及到内皮细胞损伤的机制和遗传异感因素。

血栓性微血管病(TMA).

TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。

血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。

临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。

TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。

下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。

血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。

细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。

细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。

由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。

由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。

侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。

在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。

血栓性微血管病(TMA)

临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。

下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。

细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。

细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。

由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。

侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。

在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。

血管性血友病的分子机制及诊治研究进展

i s i n v o l v e d i n t h e p r o p o f o l -m e d i a t e d c a r d i o p r o t e c t i o n a -g a i n s t i s c h e m i a /r e p e r f u s i o n i n j u r y [J ].C l i n I n t e r v A g i n g,2021,16:621-632.[24]J I N G H ,WA N G C ,Z HA O L ,e t a l .P r o po f o l p r o t e c t s c a r d i o m y o c y t e s f r o m h y p o x i a /r e o x y g e n a t i o n i n j u r y vi a r e g u l a t i n g MAL A T 1/m i R -206/A T G 3a x i s [J ].J B i o c h e m M o l T o x i c o l ,2021,35(10):e 22880.(收稿日期:2022-09-14 修回日期:2023-03-24)ә通信作者,E -m a i l :c h e n s h u @h o s p i t a l .c qm u .e d u .c n ㊂网络首发 h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s /d e t a i l /50.1167.R.20230331.1515.004.h t m l (2023-03-31)㊃综述㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2023.12.025血管性血友病的分子机制及诊治研究进展罗婧媛综述,陈姝ә审校重庆医科大学附属第二医院血液内科,重庆400010摘要:血管性血友病(VWD )是最常见的常染色体遗传性出血性疾病,由血管性血友病因子(VW F )定量或定性缺陷引起㊂VWD 具有遗传异质性,分子致病机制和临床表型复杂,其诊断和治疗面临挑战㊂近年来,对VWD 患者VW F 基因突变的识别提高了对VW F 蛋白结构和功能的理解,增强了对VWD 发病机制的认识㊂新型检查方法和新型药物的问世给VWD 的诊治带来了突破㊂该文旨在对VWD 的分子遗传学和诊治研究现状及进展进行综述㊂关键词:血管性血友病; 分子机制; 诊断; 治疗中图法分类号:R 554.1文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)12-1783-07R e s e a r c h a d v a n c e s i n m o l e c u l a r m e c h a n i s m ,d i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t o f v o n W i l l e b r a n d d i s e a s e L U O J i n g yu a n ,C H E N S h u әD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y ,C h o n g q i n g 400010,C h i n a A b s t r a c t :v o n W i l l e b r a n d d i s e a s e (VWD )i s t h e m o s t c o mm o n a u t o s o m a l i n h e r i t e d b l e e d i n g di s e a s e c a u s e d b y q u a n t i t a t i v e o r q u a l i t a t i v e d e f i c i e n c y o f v o n W i l l e b r a n d f a c t o r (VW F ).VWD p o s s e s s e s g e n e t i c a l l y he t e r o -g e n e o u s ,w i t h c o m p l e x m o l e c u l a r p a t h o g e n i c m e c h a n i s m s a n d c l i n i c a l p h e n o t y p e s ,a n d i t s d i a gn o s i s a n d t r e a t -m e n t f a c e c h a l l e n ge s .I n r e c e n t y e a r s ,t h e i d e n t if i c a t i o n o f m u t a t i o n s i n VW Fg e n e i n th e p a ti e n t s w i t h VWD i m p r o v e s t h e u n d e r s t a n d i n g o f t h e s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n o f VW F p r o t e i n a n d e n h a n c e s t h e c o gn i t i o n o n t h e m o l e c u l a r p a t h o g e n e s i s o f VWD.T h e e m e r g e n c e o f n e w t y p e e x a m i n a t i o n m e t h o d s a n d n e w d r u g s h a s b r o u gh t a b r e a k t h r o u g h i n t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f VWD.T h i s p a p e r a i m s t o r e v i e w t h e c u r r e n t s t a t u s a n d p r o -g r e s s o f r e s e a r c h o n t h e m o l e c u l a r g e n e t i c s a n d d i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t o f VWD.K e y wo r d s :v o n W i l l e b r a n d d i s e a s e ; m o l e c u l a r p a t h o g e n e s i s ; d i a g n o s i s ; t r e a t m e n t 血管性血友病(VWD )是人类最常见的常染色体遗传性出血性疾病,由血管性血友病因子(VW F )基因突变导致VW F 量(1型和3型VWD )或质(2型VWD )的缺陷引起,以皮肤黏膜出血和创伤或侵入性手术后的过度出血为主要临床表现,严重者可发生胃肠道或关节肌肉出血㊂VWD 复杂的分子病理机制使其诊断和治疗一直是临床上的难题㊂近年来的研究增强了对VWD 发病机制的理解,同时开发出了新的诊断方法和治疗手段㊂本文对VWD 的分子基础㊁诊断分型和治疗的研究现状及进展综述如下㊂1 VW F 的生物学特点1.1 VW F 的生物合成和分子结构 VW F 是由血管内皮细胞和骨髓巨核细胞合成的一种多聚体糖蛋白,对血小板黏附于暴露的内皮下胶原㊁血小板聚集和凝血因子Ⅷ(F Ⅷ)的稳定至关重要,在生理性止血和血栓形成过程中起着重要作用[1]㊂VW F 基因位于12号染色体,由52个外显子和51个内含子组成,编码含2813个氨基酸残基(a a )的前体蛋白,包括22个a a 的信号肽(S P ),741个a a 的前肽(VW F p p )和2050个a a 的成熟亚单位,结构域组成为D 1-D 2-D '-D 3-A 1-A 2-A 3-D 4-C 1-C 2-C 3-C 4-C 5-C 6-C K [2],功能结构域包括血小板糖蛋白Ⅰb (G P Ⅰb )结合位点(A 1结构域)㊁蛋白裂解位点(A 2结构域)㊁胶原结合位点(A 1和A 3结构域)㊁F Ⅷ结合位点(D '和D 3结构域)及血小板糖蛋白Ⅱb Ⅲa (G P Ⅱb /Ⅲa )结合位点(C 4结构域),见图1㊂ VW F 前体蛋白在核糖体中翻译完成,去除信号㊃3871㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n ,J u n e 2023,V o l .20,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.肽后转运至内质网,C K 结构域之间通过二硫键(S -S )连接形成VW F 二聚体,后者转运至高尔基体,D 3结构域之间通过S -S 连接形成VW F 多聚体㊂VW F p p和D '结构域使二聚体正确对齐,同时VW F p p 通过其C G L C 序列的蛋白二硫化物异构酶活性催化D 3结构域之间的S -S 形成[3],这对于多聚化至关重要㊂多聚体生成后,VW F p p 被fu r i n 蛋白酶裂解,但仍与D 'D 3结构域保持高亲和力的非共价结合[4]㊂1.2 VW F 的储存㊁分泌和代谢新生的VW F 多聚体先被运输至内皮细胞的W e i b e l -P a l a d e 小体(W P B s )和巨核细胞/血小板的α-颗粒中储存,后续通过基础型㊁调节型和组成型3种分泌方式释放入血[5-6]㊂多聚化程度越高的VW F 具有越强的促血小板黏附和促血栓形成能力,金属蛋白酶A D AMT S L 3通过裂解高分子量的VW F 多聚物(VW F -HMWM s)重塑了VW F 多聚体的大小分布,从而防止VW F -HMWM s 诱导的血小板过度聚集和血栓形成[7]㊂VW F 主要被巨噬细胞内吞清除,半衰期为8~12h ,健康人血浆VW F 水平在50~200I U /d L 波动[8]㊂VW F p p 与成熟VW F 等比例地分泌入血,但其清除独立于VW F ,半衰期为2~3h ,水平约为100I U/d L [4]㊂VW F p p 与VW F 在体内等比例分泌而代谢途径不同,因此VW F p p /VW F 抗原(VW F :A g)可以反映体内VW F 的清除情况,健康人VW F p p/VW F :A g <3.0[9],VW F p p /VW F :A g 增加提示VW F 清除增强㊂注:E x o n 为外显子㊂图1 VW F 前体蛋白的结构和功能以及编码基因2 VWD 的分型及分子机制VWD 可分为3种类型:1型为VW F 量的部分缺失,2型为VW F 质的缺陷伴或不伴量的缺乏,3型为VW F 量的完全缺失㊂2.1 1型VWD 1型VWD 为常染色体显性遗传,以VW F 数量轻度或中度减少,但VW F 功能及多聚体分布基本正常为特征,发病率最高,约占所有患者的75%㊂人类基因突变数据库(H G M D )中记录了超过250种不同的1型VW D 基因突变,大多数发生在28号外显子,约80%为错义突变,其余为小缺失/插入㊁剪切突变㊁无义突变㊁启动子突变㊁基因转换等,所占比例均<10%㊂分子致病机制包括以下3种:(1)VW F 合成减少㊂低VW F 产量一般与杂合性无效等位基因相关㊂无义突变㊁剪切突变㊁缺失和插入等均可产生无效等位基因,不能合成有功能的蛋白质[10],VW F 生成仅来自非突变的等位基因,导致VW F 产量下降50%,如p .A r g 1659X 和p .A r g1853X ;启动子突变破坏转录因子结合,VW F 基因转录衰减,蛋白生成减少㊂(2)VW F 分泌受损㊂部分突变改变VW F 前体蛋白结构,内质网质量控制系统阻止缺陷蛋白向高尔基体转运,VW F 滞留在内质网中或在细胞内被降解[10]㊂所有破坏链内S -S的特异性半胱氨酸突变都可能改变VW F 构象而导致这种细胞内滞留[11],如p .C y s 1060T y r ㊁p .C ys 1130P h e ㊁p .C y s 1149A r g ㊁p .T y r 1584C y s ㊁p .C ys 2257S e r 和p .C y s 2671T y r ㊂p .T y r 1584C y s 是最常见的1型VWD 突变,位于A 2结构域,可在约15%的VWD 患者中检测到杂合子,此类患者平均VW F :A g 为40I U /d L ,血型多为O 型㊂p .T y r 1584C ys 不仅导致V W F 内质网滞留,还会使V W F 对A D A M T S 13的敏感性增加[12]㊂部分突变干扰W P B s 形成而使V W F 基础型和调节型分泌减少[13-14],如p .C y s 2190T yr 和p .A l a 1716P r o ㊂(3)V W F 清除增强㊂在>40%的1型V W D 患者中观察到病理学增加的VW F 清除率,将这种VW F 清除增强所导致的1型VW D 称为1C 型㊂此类突变主要位于D 3结构域,如p .A r g 1205H i s /C y s /S e r ,p .C ys 1130P h e /G l y /A r g ,p .T r p 1144G l y 和p .C y s 1149A r g,这提示D 3结构域可能包含VW F 存活和清除的调控或识别位点㊂此外,位于D 4结构域的p .S e r 2179P h e 和位于C 6结构域的p .C y s 2671T yr 也与VW F 清除增加有关[10]㊂VW D V i c e n z a (p .A r g1205H i s 杂合突变)是1C 型VW D 的经典类型,VW F :A g 通常为10~15I U /d L ,VW F p p/VW F :A g 显著升高(通常>10)并伴有VW F -HMWM s 的轻微增加㊂研究表明p .A r g1205H i s 通过增强VW F 与肝脾巨噬细胞受体的结合提高清除率,因此有专家推荐将VWD V i c e n z a 归类为2型VWD (而不是1型),以强调与清除受体更强的相互作用是一种新的VW F 功能缺陷[15]㊂2.2 2型VWD 2型VWD 以VW F 功能异常为特㊃4871㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n ,J u n e 2023,V o l .20,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.征,占所有VWD患者的20%~30%,基于VW F与血小板G PⅠb的结合异常进一步分为2A㊁2B和2M 型,与FⅧ的结合缺陷分为2N型㊂大多数2型VWD 为显性遗传,但2N型和部分2A型为隐性遗传㊂2.2.12A型VWD VW F依赖的血小板黏附功能主要由VW F-HMWM s介导㊂2A型VWD的发病机制为VW F-HMWM s分泌减少或裂解增加,选择性缺乏VW F-HMWM s导致的VW F-血小板结合活性下降㊂突变类型有错义㊁插入㊁缺失㊁移码突变,大多数为错义突变且位于A2结构域,集中在A D A M T S13酶解位点T y r1605-M e t1606周围㊁G l u1504-L y s1672范围内,导致2种不同的致病机制:(1)改变A2区构象使A D AMT S13切割位点(T y r1605-M e t1606)易于暴露,VW F对A D AMT S13的敏感性增加,VW F-HM-WM s裂解增强[12],如p.G l y1505G l u㊁p.M e t1528V a l㊁p.A r g1597T r p,p.V a l1607A s p㊁p.G l y1609A r g㊁p.G l y1629G l u㊁p.G l y1631A s p和p.G l u1638L y s;(2)损害VW F在细胞内的合成和加工,蛋白缺陷而滞留于细胞内,VW F多聚体特别是VW F-HMWM s分泌减少[16],如p.G l y1505A r g㊁p.S e r1506L e u㊁p.L e u1540P r o㊁p.V a l1607A s p㊂值得注意的是,p.G l y1505G l u与p.G l y1505A r g发生在同一个密码子上,这说明A2结构域中氨基酸替换的位置与2A型VWD的分子致病机制没有关联㊂此外,C K结构域的突变可影响VW F 二聚体化,如p.C y s2771A r g和p.C y s2773A r g;D3结构域的突变可影响VW F多聚体化,如p.C y s1099T y r㊁p.C y s1143T y r和p.C y s1173A r g:上述突变均为半胱氨酸残基被替换,导致二聚化或多聚化过程中所必需的分子间S-S生成障碍,VW F-HMWM s合成和分泌减少[17]㊂A1结构域的突变也可使VW F多聚化受损,但机制尚不明确,同时常伴有VW F与血小板G PⅠb 结合亲和力的增强或降低,如p.C y s1272A r g/G l y㊁p.V a l1314P h e㊁p.A r g1315C y s和p.C y s1458T y r㊂A2㊁C K㊁D3和A1结构域的突变均为显性突变㊂D2结构域的突变为隐性突变,破坏VW F p p构象而干扰VW F多聚体形成,如错义突变p.A s n528S e r㊁p.G l y550A r g和p.C y s623T r p,插入突变p.P h e404_ T h r405i n s A s n P r o和p.A s n624_A l a625i n s G l y,以及缺失突变p.C y s709L e u f s T e r711㊂造成VW F生物合成缺陷㊁细胞内滞留,多聚体不能正常分泌的2A型突变为G r o u pⅠ突变;提高VW F-HMWM s对A D-AMT S13的敏感性,使其裂解增加的突变为G r o u p Ⅱ突变㊂G r o u pⅠ突变会导致比G r o u pⅡ突变更加严重的出血表现,但G r o u pⅠ突变的VWD患者对去氨加压素(D D A V P)治疗的反应更好[12,18]㊂2.2.2 2B型VWD 2B型VWD的发病机制为VW F-HMWM s与血小板G PⅠb的亲和力增强,在体内自发性形成VW F-血小板复合物后被清除,因此2B型患者还常有不同程度的间歇性血小板减少,可因应激而加重,特别是妊娠期间经常发生严重的血小板减少,婴儿往往有新生儿血小板减少症[19]㊂VW F 与血小板G PⅠb的结合位点位于A1结构域㊂2B型突变为A1内的功能获得性突变,稳定A1的结合构象使VW F与G PⅠb的结合能力增强㊂2B型突变大部分为错义突变,主要在C y s1272-C y s1458二硫环中,A r g1306㊁A r g1308㊁A r g1341为突变热点[20], p.A r g1306T r p㊁p.A r g1308C y s㊁p.A r g1341G l n和p.V a l1316M e t4种突变约占2B型突变的90%,其中p.V a l1316M e t会导致更为严重的血小板减少和出血症状,增加孕期流产风险[14,21]㊂p.A r g1308L e u和p.P r o1266G l n/L e u为经典的非典型2B型突变,不影响多聚体分布,也不会使血小板减少[20,22]㊂S A C C O 等[23]报告了第1例携带D'和D4结构域突变的2B型VW D,并发现p.A r g924G l n/p.A l a2178S e r双杂合突变引起VW F分子的构象转变而导致2B型VW D表型㊂2.2.3 2M型VWD 2M型VWD的发病机制为VW F-HMWM s与血小板G PⅠb或胶原的亲和力减弱,其多聚体分布基本正常㊂2M型突变为A1区域内的功能缺失性突变,损害VW F与G PⅠb的相互作用使VW F 与G PⅠb的结合能力减弱㊂绝大多数为错义突变,如p.S e r1285P h e㊁p.G l y1324S e r/A l a㊁p.G l u1359L y s㊁p.P h e1369I l e和p.I l e1425P h e,其余部分为小的框内缺失,如p.L y s1408d e l L y s㊂部分位于A3结构域的错义突变直接降低VW F与胶原结合的亲和力也导致2M型V W D[24],如p.S e r1731T h r㊁p.L e u1733P r o㊁p.S e r1738A l a㊁p.T r p1745C y s㊁p.S e r1783A l a㊁p.H i s1786A s p㊂2M型V W D一般对D D A V P治疗反应不佳,但A3结构域突变的患者对D D A V P反应良好[18,25]㊂2.2.4 2N型VWD 2N型VWD较为少见,由VW F结合FⅧ的能力缺陷引起,为常染色体隐性遗传,基因型可以是单一2N突变的纯合子㊁2种不同2N突变的复合杂合子或一种2N突变和一种VW F 无效突变的复合杂合子(同时伴有血浆VW F:A g水平降低)㊂突变主要位于VW F-FⅧ结合位点D'和部分D3结构域(S e r764-A r g l035)内,一些结合区域附近的突变也可以阻碍VW F-FⅧ结合[20],如p.G l n1053H i s㊁p.C y s1060A r g㊂此外,实现VW F-F Ⅷ结合需要VW F p p从VW F成熟亚单位中裂解, f u r i n酶作用位点在A r g763-S e r764,同时A r g760和L y s762确保f u r i n酶对底物的恰当识别,因此p.A r g760C y s㊁p.A r g763G l y等突变通过影响f u r i n酶切而抑制VW F-FⅧ结合,导致2N型VWD[20,26]㊂超过90%的2N型突变为错义突变,其中p.A r g816T r p 和p.A r g854G l n最常见㊂FⅧ活性(FⅧ:C)水平与特定的突变相关,例如,p.A r g816T r p突变导致FⅧ:C 严重下降(<10I U/d L),而p.A r g854G l n突变则导致FⅧ:C水平约为25I U/d L[20]㊂大多数2N型V W D患者V W F多聚体分布正常,但部分突变会促使超大型多聚体㊃5871㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.生成[26],如p.A r g760C y s㊁p.A r g763G l y㊁p.T y r795C y s㊁p.G l n1053H i s;部分突变会导致VW F-HMWM s减少[26],如p.C y s788T y r㊁p.C y s804P h e㊁p.C y s1060A r g㊁p.A s p879A s n㊂2.33型VWD 3型VWD以VW F完全缺乏为特征,发病率最低,在所有VWD患者中所占比例< 1%,经典遗传模式为常染色体隐性遗传,由纯合或复合杂合突变导致VW F合成或分泌重度缺陷引起㊂然而据报道,40%~50%的3型VWD患者表现出共显性遗传,其家族中的杂合子携带者符合1型VWD的诊断标准㊂H GM D数据库中记录了超过320种不同的3型VWD基因突变,无义突变最常见,错义突变次之,其余包括各种剪切突变㊁缺失/插入㊁基因转换等,分子致病机制为VW F合成或分泌减少㊂(1)VW F 合成减少㊂除错义突变外的绝大多数突变(约80%)均产生无效等位基因,且广泛分布于各结构域;而错义突变在D1~D2和C K结构域显示出聚集性,破坏V W F p p构象使V W F多聚化受损或破坏V W F的二聚体化[12],如p.G l y39A r g㊁p.A s p141T y r/A s n㊁p.L y s157G l u㊁p.C y s275S e r㊁p.C y s2574T r p㊁p.C y s2806A r g㊂(2)V W F分泌减少㊂部分位于D1~D2结构域的突变阻止V W F从内质网向高尔基体转运的同时抑制W P B s生成,导致V W F内质网滞留㊁储存和分泌障碍[27],如p.G l y55G l u㊁p.V a l86G l u㊁p.T r p191A r g和p.C y s608T r p㊂3 VWD的临床诊断VWD的诊断很复杂,需要出血个人史㊁出血或VWD的家族史及确认性实验室检测㊂对于疑似VWD的患者,首先推荐使用国际血栓与止血协会(I S T H)开发的出血评分工具(I S T H-B A T)进行评估,分数异常(男性ȡ4分,女性ȡ6分,儿童ȡ3分)则需完善VWD相关实验室检测㊂对于转诊到血液内科和(或)一级亲属确诊为VWD的男性和儿童,即使出血评分正常,也应进行进一步的实验室检查㊂VWD的诊断试验包括筛查㊁确诊以及分型试验三大部分㊂筛查试验包括血小板计数(P L T)㊁活化部分凝血活酶时间(A P T T)㊁凝血酶原时间(P T)及血浆纤维蛋白原(F g)测定;确诊试验包括VW F:A g㊁VW F-血小板结合活性(VW F:R c o,VW F:G PⅠb M,VW F: G PⅠb R)和FⅧ:C测定;分型试验包括VW F多聚体分析㊁瑞斯托霉素诱导的血小板聚集(R I P A)试验㊁VW F-胶原结合活性(VW F:C B)㊁VW F-FⅧ结合活性(VW F:FⅧB)㊁VW F p p测定㊁D D A V P试验及VW F 基因测序等㊂VW F瑞斯托霉素辅因子测定(VW F:R c o)是历年来检测VW F活性的金标准 ,且根据VW F:R C o/ VW F:A g可以确定VW F-血小板结合活性缺陷是由于VW F的质量异常还是数量异常㊂然而,VW F:R c o 具有显著的局限性㊂一方面,VW F:R c o变异系数高,易出现误诊或漏诊;另一方面,VW F:R c o检测下限为10~20I U/d L,这使得在低VW F:A g患者中准确识别2型VWD存在困难[28]㊂此外,VW F:R c o使用瑞斯托霉素在体外桥接VW F与G PⅠb,所以有可能因为VW F结合瑞斯托霉素的能力缺陷而出现错误结果[28],VW F:R c o明显下降,但实际体内血小板依赖的VW F活性正常㊂近年来开发出了新的检测方法:功能获得性突变的G PⅠb结合分析(VW F: G PⅠb M)和瑞斯托霉素诱导的G PⅠb结合分析(VW F:G PⅠb R)㊂VW F:G PⅠb M使用功能增益性突变的G PⅠb,使其在体外不需要瑞斯托霉素也可自发地结合VW F[29]㊂VW F:G PⅠb M同时还具有高精确度及低变异系数的优势[29],是指南推荐的血小板依赖的VW F活性检测方法[30]㊂VW F:G PⅠb R使用重组G PⅠb片段而非血小板,受影响因素较少,检测下限更低,但仍需使用瑞斯托霉素㊂1型VWD患者血浆VW F水平在3~50I U/d L,临床表现为轻至中度的皮肤黏膜出血㊂对VW F:A g 为30~50I U/d L伴异常出血的患者及无论出血情况如何,VW F:A g<30I U/d L的患者,均应考虑1型VWD的诊断,当VW F-血小板结合活性(如VW F: R c o,VW F:G PⅠb M,VW F:G PⅠb R)与VW F:A g的比值>0.7时,可诊断为1型VWD[30-31]㊂1C型VWD的特点是VW F半衰期明显缩短至1~3h(正常8~12h),VW F p p/VW F:A g增加至>3.0(正常< 3.0)㊂D D A V P可使储存在血管内皮细胞W P B s中的VW F释放,但对于1C型VWD患者,释放的VW F 会很快被清除,D D A V P输注后4h血浆VW F水平比1h(峰值)降低超过30%[32]㊂I S T H优先推荐将D D A V P试验作为1C型VWD的诊断依据[30]㊂2型VWD的出血严重程度介于1型和3型之间,常表现为瘀斑㊁鼻出血㊁牙龈出血㊁小伤口持续出血㊁月经过多及术后出血,其中2A型胃肠道出血多见㊂2N型主要是外伤后或与手术有关的出血,自发性出血通常不严重,女性月经过多和产后出血常见㊂当VW F-血小板结合活性(如VW F:R c o,VW F: G PⅠb M,VW F:G PⅠb R)与VW F:A g的比值<0.7时,应考虑2A㊁2B或2M型VWD,其中2M型多聚体分布正常,2A和2B型同时伴有VW F-HMWM s缺失㊂R I P A用于进一步区分2B型与2A型㊂2B型患者瑞斯托霉素诱导的血小板聚集率增强,低水平的瑞斯托霉素(ɤ0.7m g/m L)即可诱导血小板的聚集[33-34],但该试验灵敏度较低㊂2N型VWD患者血浆VW F:A g正常或轻度减少,未结合的FⅧ加速清除导致FⅧ:C减少至5~40I U/d L,少数患者表现出更明显的下降(1~5I U/d L),但迄今从未低于1I U/ d L,其诊断标志是VW F:A g和FⅧ:C水平明显不一致,FⅧ:C/VW F:A g明显降低㊂2N型VWD需要与轻型/中间型血友病A及其女性携带者鉴别,通过VW F:FⅧB或基因检测来区分㊂㊃6871㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.3型VWD患者血浆VW F水平通常<3I U/d L,伴FⅧ:C<10I U/d L,临床表现为严重的皮肤黏膜出血和关节肌肉出血㊂4 VWD的治疗4.1非替代治疗4.1.1 D D A V P D D A V P可刺激血管内皮细胞分泌储存在W P B s中的VW F,是VWD的有效治疗方法㊂然而,VW F清除增强的患者在接受D D A V P治疗后血浆VW F水平会迅速降至低水平,D D A V P疗效不佳,特别是在严重出血时㊂为了充分确定D D A V P治疗后个体VW F的药代动力学反应,建议进行D D A V P试验,即分别检测VW F基线值以及给予D D A V P后1h㊁4h的VW F水平,若VW F增加3倍及以上并可维持则表示对D D A V P反应良好㊂爱尔兰的一项队列研究表明,大多数VW F水平在30~50 I U/d L的患者在接受D D A V P治疗后有很好的持续性VW F反应,这些患者在诊断时不需要进行正式的D D A V P试验,而是在首次临床应用D D A V P治疗后可以简单地确认VW F反应[29,35]㊂D D A V P可以皮下注射(0.3μg/k g)㊁静脉注射(0.3μg/k g,溶解于100 m L正常生理盐水中,20m i n内输完)或以鼻腔喷雾的形式给药(成年患者300μg,儿童150μg)㊂不良反应包括面部潮红㊁头痛和低血压,还可引起液体潴留㊁继发性低钠血症和癫痫发作,建议患者在每次给药后24h内限制总液体摄入量,高危患者需要监测血钠浓度[28]㊂2岁以下的儿童以及患有心血管疾病的成人患者通常避免使用D D A V P㊂2B型VWD患者禁止使用D D A V P,因为释放的VW F可引起明显的血小板减少而加重出血㊂4.1.2抗纤维蛋白溶解药物氨甲环酸(T A) T A通过与纤溶酶原的赖氨酸结合位点结合来抑制纤维蛋白溶解,已被广泛用于治疗VWD,可用于治疗所有类型患者的黏膜出血及大量的月经出血㊂越来越多的证据强调,即使在高危人群中(如创伤㊁产后出血㊁重大骨科手术),T A的使用似乎与显著的血栓风险无关[29]㊂T A可以口服(15~25m g/k g,每天3次)㊁静脉注射(15m g/k g,每天3次)或作为漱口水使用㊂不良反应包括恶心㊁呕吐和腹痛㊂此外,上尿路有明显血尿的患者一般避免使用T A,因为其可能会导致输尿管血栓性绞痛和梗阻[36]㊂4.1.3性激素对于经期大量出血的无生育需求的女性VWD患者,采用雌激素/孕激素联合避孕药或左炔诺孕酮宫内缓释节育系统能有效地减少经期失血量[37]㊂4.2替代治疗4.2.1血浆源性的VW F浓缩物(p d-VW F)p d-VW F在治疗VWD的出血方面既安全又有效,对于有D D A V P禁忌证的患者,或给予D D A V P后VW F 反应不足以应对特定出血事件或手术挑战的患者,p d-VW F是治疗首选㊂治疗剂量取决于患者的内源性VW F水平和出血的严重程度,剂量标定以制剂的VW F活性为准,由于半衰期约为12h,通常需要重复给药㊂大多数p d-VW F同时含有FⅧ,加之患者体内的内源性FⅧ被输注的VW F稳定,因此反复使用p d-VW F可导致血浆FⅧ:C明显升高㊂FⅧ:C升高已被证明是普通人群中静脉血栓栓塞的一种剂量依赖性危险因素,一些VWD患者在使用p d-VW F后的确出现了血栓并发症,但目前FⅧ:C的升高在p d-VW F 治疗后VWD患者血栓形成病因中的重要性尚不清楚[29,36]㊂VW F大量缺失的患者在重复给予p d-VW F 后抑制物形成风险较大,有5%~10%的3型VWD 患者接受p d-VW F治疗后出现了抗VW F中和抗体[38]㊂4.2.2重组人VW F浓缩物(r VW F)第一种r VW F已经在许多国家开发并获批用于治疗成人VWD,其在生产过程中不暴露于A D AMT S13,因此富含VW F-HMWM s,对VWD患者的出血疗效较好㊂此外,r VW F的耐受性强,尽管富含VW F-HM-WM s,但无发生血栓或微血管病变并发症的证据,这可能与体内A D AMT S13介导的蛋白分解在r VW F 输液后迅速发生相关[39-40]㊂最重要的是,r VW F不会导致抑制物形成㊂需注意的是r VW F不含FⅧ,故对伴有FⅧ:C降低的VWD出血患者,在首次用药时需同时补充重组FⅧ(r FⅧ),以确保立即达到止血FⅧ水平㊂不联合应用r FⅧ的情况下,单独输注r VW F 仍可使血浆FⅧ:C正常化,这是由于r VW F稳定了内源性分泌的FⅧ㊂例如,在单独给药r VW F6h后3型VWD患者的FⅧ:C上升至>40I U/d L,48h后血浆FⅧ:C仍可维持在>70I U/d L[41]㊂与p d-VW F相比,r VW F似乎能更有效地稳定内源性FⅧ,这可能与其更长的半衰期(约25.5h)或更高的VW F-HM-WM s水平有关㊂4.2.3血小板源性的VW F正常富血小板血浆中, VW F总量的15%~20%储存在血小板α颗粒中,在血管损伤部位血小板激活后,以高水平局部分泌,发挥重要的止血作用㊂有研究表明,血小板源性的VW F不仅富含HMWM s,而且对A D AMT S13蛋白裂解具有部分抗性[29]㊂未来需要进一步的研究来充分确定血小板源性的VW F的生物学重要性,特别是其在与VWD相关的可变出血表型中的作用㊂5结语近年来对VWD分子致病机制的认识取得了重大进展,这些新颖的见解改进了VWD的诊断和治疗策略㊂新的血小板依赖性VW F活性测定㊁D D A V P 试验㊁VW F基因测序等手段提高了VWD诊断的准确性,但国内只有极少数医院常规开展;r VW F的面世给VWD的治疗带来了突破,但暂未能被大范围使用㊂因此,VWD的分型诊断和治疗仍面临困难与挑㊃7871㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.战,需要更多的工作来简化诊断,优化治疗㊂参考文献[1]L E N T I N G P J,C A S A R I C,C H R I S T O P H E O D,e t a l.V o n W i l l e b r a n d f a c t o r:t h e o l d,t h e n e w a n d t h e u n k n o w n [J].J T h r o m b H a e m o s t,2012,10(12):2428-2437. 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All Rights Reserved.130(22):2386-2391.[29]F O G A R T Y H,D OH E R T Y D,O'D O N N E L L J S.N e wd e v e l o p m e n t s i n v o n W i l l e b r a n d d i s e a s e[J].B r J H a e m a-t o l,2020,191(3):329-339.[30]J AM E S P D,C O N N E L L N T,AM E E R B,e t a l.A S HI S T H N H F W F H2021g u i d e l i n e s o n t h e d i a g n o s i s o fv o n W i l l e b r a n d d i s e a s e[J].B l o o d A d v,2021,5(1):280-300.[31]B OWMA N M L,J AM E S P D.C o n t r o v e r s i e s i n t h e d i a g-n o s i s o f t y p e1v o n W i l l e b r a n d d i s e a s e[J].I n t J L a b H e-m a t o l,2017,39S u p p l1:61-68.[32]M I C H I E L S J J,S M E J K A L P,P E N K A M,e t a l.D i a g n o s-t i c d i f f e r e n t i a t i o n o f v o n W i l l e b r a n d d i s e a s e t y p e s1a n d2b y v o n w i l l e b r a n d f ac t o r m u l t i m e r a n a l y s i s a nd D D A V Pc h a l l e n g e t e s t[J].C l i n A p p l T h r o m b H e m o s t,2017,23(6):518-531.[33]B A R O N C I A N I L,P E Y V A N D I F.H o w w e m a k e a n a c-c u r a t ed i a g n o s i s o f v o n W i l le b r a n d d i s e a s e[J].T h r o m bR e s,2020,196:579-589.[34]W E Y A N D A C,F L O O D V H.V o n W i l l e b r a n d d i s e a s e:c u r r e n t s t a t u s o fd i a g n o s i s a n d m a n a ge m e n t[J].H e m a t o lO n c o l C l i n N o r t h A m,2021,35(6):1085-1101. 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血栓性微血管病(TMA)

临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。

下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。

细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。

细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。

由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。

侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。

在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。

血栓性微血管病诊治进展

血栓性微血管病诊治进展【摘要】血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是一组急性临床病理综合征。

经典的血栓性微血管病主要指溶血尿毒综合征(hemolytic uremic，HUS)及血栓性血小板减少性紫瘫(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP) 。

虽然血栓性微血管病在病理学上表现类似，但其发病机制复杂，诊断和治疗手段上也不尽一致。

近年来随着对其发病机制的深入研究和理解，其治疗方案也有了日新月异的进步，预后人为改善。

本文拟就血栓性微血管病的诊断和治疗的最新进展作一综述。

血栓性微血管病(thromhotic microangiopathy TMA)是一组急性临床病理综合征，主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。

经典的血栓性微血管病主要指溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome HUS)及血栓性血小板减少性紫瘫( thromhotic thromhocy-topenic purpura} TTP)。

其它常见的血栓性微血管病，还包括恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关、移植相关、免疫缺陷病毒( HIV)相关的肾脏损害及药物相关的血栓性微血管病等。

病理学上主要表现为内皮细胞肿胀、内皮下无定形绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。

虽然血栓性微血管病在病理学上表现类似，但其病因复杂多样，发病机制各异，故诊断和治疗方案上也并不一致。

木文就目前血栓性微血管病的发病机制、诊断和治疗的进展作一综述。

1 HUSHUS在临床上主要表现为微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及急性肾衰竭三联征。

根据病因学及临床特征等的不同，HUS包括典型HUS，也称腹泻相关型HUS ( diarrhea HUS，D+HUS)，及无腹泻的HUS ( diarrhea negative HUS，D-HUS)，也称不典型HUS (atypical HUS，aHUS)，近年来随着现代遗传学及免疫学技术的发展，在aHUS中又进一步分出一个新的亚类称为DEAP-HUS。

血栓性微血管病诊治PPT课件

03 血栓性微血管病的治疗
一般治疗
休息与护理
保证充足的休息，提供良好的护理环境，以缓解症状和促进康复。
饮食调整
根据病情制定合理的饮食计划，保证营养均衡，避免过度摄入高脂肪、高糖食物。
控制危险因素
积极控制高血压、高血脂、糖尿病等危险因素，降低血栓形成的风险。
药物治疗
抗凝治疗
使用抗凝药物，如肝素、华法林等，以抑制血栓形成和扩展。
血栓性微血管病的症状和体征因个体差异而异，常见的临床表现包括发热、全身乏力、血尿、肾功能不全、意识障碍等。
诊断标准
根据临床表现、实验室检查和病理学诊断，可以对血栓性微血管病进行诊断。其中，实验室检查包括血常规、凝血功能、生化指标等；病理学诊断需要进行组织活检。
02 血栓性微血管病的实验室检查
常规检查
01
02
03
血常规检查
观察白细胞、红细胞和血小板数量，判断是否存在感染、贫血或出血倾向。
尿常规检查
检测尿液中是否有蛋白质、糖、红细胞或白细胞，以评估肾脏功能和泌尿系统状况。
粪便常规检查
观察粪便颜色、性状和显微镜检查，了解消化道是否有出血或感染。
生化检查
肝功能检查
评估肝脏功能，检测转氨酶、胆红素等指标，判断是否存在肝脏
04 血栓性微血管病的预防与康复
预防措施
定期进行体检
控制基础疾病
通过常规体检，可以及时发现潜在的血栓形成风险，如高血脂、高血压、糖尿病等。
对于已经存在的基础疾病，如高血压、糖尿病等，应积极进行治疗和控制，以降低血栓形成的风险。
调整生活方式
保持健康的生活方式，包括戒烟、限酒、合理饮食、适量运动等，有助于降低血栓形成的风险。

肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展

第14卷第1期2023年1月Vol. 14 No.1Jan. 2023器官移植Organ Transplantation 【摘要】血栓性微血管病（TMA ）是肾移植术后较为严重的并发症，以血小板减少、微血管溶血性贫血和急性肾损伤为主要特征，可导致移植肾失功甚至受者死亡。

随着我国实体器官移植数量的不断增加，以及对TMA 认识的提高，其相关研究也在逐步深入。

肾移植相关TMA 病因多样，临床表现各异，缺乏特异性的无创检测手段。

多数TMA 的确诊依赖于肾穿刺活组织检查，但由于TMA 多伴随有血小板明显降低，肾穿刺风险较大，明确诊断存在一定困难。

针对肾移植相关TMA ，目前通常使用血浆置换、静脉注射免疫球蛋白以及停用潜在风险药物等综合治疗方式，但总体预后不佳。

本文现就肾移植术后TMA 的分类、肾移植相关TMA 的诊断及治疗做一综述，以期为临床肾移植相关TMA 的诊断和治疗提供参考。

【关键词】肾移植；血栓性微血管病；非典型溶血尿毒综合征；血栓性血小板减少性紫癜；免疫抑制药；感染；抗体介导的排斥反应；依库珠单抗【中图分类号】 R617，R543 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2023）01-0009-07【Abstract 】 Thrombotic microangiopathy (TMA) is a severe complication after kidney transplantation, mainly characterized by thrombocytopenia, microvascular hemolytic anemia and acute kidney injury, which may lead to kidney allograft failure or even death of the recipients. With the increasing quantity of solid organ transplantation in China and deeper understanding of TMA, relevant in-depth studies have been gradually carried out. Kidney transplantation-associated TMA is characterized with diﬀerent causes and clinical manifestations. Non-invasive speciﬁc detection approach is still lacking. The diagnosis of TMA mainly depends on renal biopsy. However, most TMA patients are complicated with signiﬁcant thrombocytopenia. Hence, renal puncture is a risky procedure. It is diﬃcult to make a deﬁnite diagnosis. For kidney transplantation-associated TMA, plasma exchange, intravenous immunoglobulin and withdrawal of potential risk drugs are commonly employed. Nevertheless, the overall prognosis is poor. In this article, the classiﬁcation of TMA after kidney transplantation, diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated TMA were reviewed, aiming to provide reference for clinical diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated TMA.【Key words 】 Kidney transplantation; Thrombotic microangiopathy; Atypical hemolytic uremic syndrome; Thrombotic thrombocytopenic purpura; Immunosuppressant; Infection; Antibody-mediated rejection; Ecurizumab肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展李大伟张明Progress on diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated thrombotic microangiopathy Li Dawei, Zhang Ming. Department of Urology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200120, China Correspondingauthor:ZhangMing,Email:*******************DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023.01.009基金项目：国家自然科学基金（81800657）；中国器官移植发展基金会器官移植专项扶持“菁英计划”（2019JYJH14）作者单位：200120 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科作者简介：李大伟，博士，主治医师，研究方向为移植免疫，Email ：*******************通信作者：张明，Email ：*******************·专家论坛·李大伟等．肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展第1期·69·血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组以微血管血栓形成、溶血性贫血、血小板减少及靶器官功能损伤为主要特征的临床病理综合征，可累及多个器官[1]。

血栓性疾病的流行病学研究进展

血栓性疾病的流行病学研究进展血栓性疾病是一类以血栓形成为特征的疾病，包括静脉血栓栓塞症、动脉血栓形成等。

近年来，随着人们生活方式的变化和寿命的延长，血栓性疾病的发病率逐渐增加，给公共卫生和医疗领域提出了重大挑战。

本文将对血栓性疾病的流行病学研究进展进行详细阐述。

一、静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis，DVT）和肺动脉栓塞（Pulmonary Embolism，PE）。

VTE是一种严重的、常见的心血管疾病，可以导致疾病或死亡。

近年来，对其流行病学研究得到了广泛关注。

1. 发病率与危险因素：研究发现，VTE发病率随年龄增长而增加，尤其是60岁以上的人群。

除此之外，肥胖、长时间久坐、吸烟、妊娠等因素也被确认为VTE的危险因素。

2. 预防措施：为了降低VTE的发病率，预防措施非常重要。

如行动预防措施包括改善生活方式、控制体重、增加体力活动等。

药物预防措施主要是使用抗凝药物，如华法林、肝素等。

二、动脉血栓形成动脉血栓形成是指在动脉内形成血栓，导致动脉栓塞或闭塞性动脉疾病。

其主要发病部位包括冠状动脉、颈动脉、下肢动脉等。

1. 发病率与危险因素：动脉血栓形成与一系列危险因素密切相关，包括高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、吸烟、家族遗传等。

研究表明，高胆固醇血症是动脉血栓形成的重要危险因素。

2. 预防措施：预防动脉血栓形成的关键在于控制危险因素。

例如，通过调节饮食结构、降低胆固醇、控制血压和血糖等方法可以有效预防动脉血栓形成。

此外，改善生活习惯、避免长时间久坐等也是预防的重要手段。

三、新进展与研究挑战近年来，并非仅仅关注血栓性疾病的既有危险因素和预防措施，研究人员也开始关注一些新的因素和研究领域。

1. 遗传因素研究：遗传因素在血栓形成中起着重要作用。

近年来，对与血栓形成相关的基因以及外显子和基因组变异进行了深入研究。

血栓性微血管病临床诊疗进展2023

血栓性微血管病临床诊疗进展2023血栓性微血管病(TMA)是由各种原因所致的一组以微血管病性溶血性贫血(MAHA).血小板减少、缺血性器官受累为特征的急性临床病理综合征。

其病理及临床表现相似，而发病机制多样，疾病谱涉及肾脏病、风湿、血液、产科及肿瘤等专业领域，诊断和治疗较复杂。

近年，随着对TMA发病机制研究的不断深入，其诊疗方案有了较大突破，但仍存疑惑。

本文拟从临床实用角度对TMA研究进展作一梳理归纳,其中重点叙述非典型溶血尿毒综合征(aHUS)和血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)。

TMA分类以往TMA临床分为两类：溶血尿毒综合征(HUS)和TTP e近年来，随着对TMA发病机制的深入了解,TMA分类及其诊疗思路发生了很大的变化。

Kato等将TMA分为TTP x典型HUS x补体相关aHUS x继发性TMA o最近Brocklebank等则将TMA分为原发性TMA,感染相关TMA和继发性TMA,其中原发性TMA又分为遗传性和获得性TMA,前者因基因突变致病，包括原发性aHUS x遗传性TTP等，后者存在自身抗体,包括继发性aHUS、继发性TTP o感染性TMA主要由各种感染所致,包括出血性大肠杆菌、肺炎球菌分泌毒素所致的HUS等。

另有学者提出药物，自身免疫性疾病，妊娠，感染，肿瘤，溶血、肝酶升高、血小板减少综合征(HELLP)x器官移植与肾小球肾炎等疾病均可在特定条件下触发TMA,按发病机制其中一部分可归类到HUS或TTP但仍有一部分机制尚不清楚，故而主张将其归类至”其他因素所致TMA"oHUSHUS是以MAHA x血小板减少、急性肾衰竭"三联征”为特征的一种TMA e 以往根据有无腹泻将HUS分为腹泻HUS和无腹泻HUS,后有研究发现25%~30%的aHUS患者有腹泻，故该分类方法已被弃用。

近年，学者们发现补体替代途径相关调节基因突变或存在补体H因子(CFH)自身抗体是HUS的新致病因素,主张更新HUS的命名、分类与诊疗方案，目前临床上通常将HUS分为典型HUS与aHUS两种。

造血干细胞移植相关血栓性微血管病PPT课件

造血干细胞移植相关血栓性微血管病
汇报人：xxx
2024-01-25
CONTENTS
• 引言 • 临床表现与诊断 • 治疗与预防策略 • 患者管理与教育 • 研究与展望
01
引言
目的和背景
探讨造血干细胞移植（ HSCT）后血栓性微血管病（TMA）的发病率、危险因素及预后。
分析HSCT后TMA的临床表现、诊断标准和治疗方法。
家属参与心理支持
鼓励家属积极参与患者的心理支持工作，提供情感支持和理解，帮助患者建立积极的心态。
营养与饮食指导
均衡饮食
建议患者保持均衡的饮食，摄入足够的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质等营养素。
避免刺激性食物
避免食用辛辣、油腻、生冷等刺激性食物，以免对胃肠道造成不良影响。
增加膳食纤维摄入
预防措施与建议
高危人群筛查
合理用药
对于存在造血干细胞移植相关血栓性微血管病高危因素的患者，如高龄、既往血栓病史等，应进行早期筛查和评估。
在造血干细胞移植过程中，应合理使用抗凝、溶栓等药物，避免药物使用不当导致的出血或血栓形成。
饮食调整
定期随访
建议患者保持低盐、低脂、高纤维的饮食习惯，降低血液黏稠度，减少血栓形成的风险。
抗炎治疗
应用抗炎药物如糖皮质激素、免疫抑制剂等，减轻血管炎症，降低血管通透性，减少微血管病的发生。
非药物治疗
血浆置换
通过血浆置换技术，去除患者体内含有异常免疫球蛋白和凝血因子的血浆，同时补充正常血浆，以改善血液成分和降低血栓风险。
造血干细胞移植
对于严重或复发的血栓性微血管病患者，可考虑进行造血干细胞移植。通过移植健康的造血干细胞，重建患者的造血和免疫系统，从根本上治疗疾病。

血栓性微血管病Thrombotic microangiopathy

Diagnositic test
血栓性微血管病的光镜病理改变急性期
肾小球毛细血管 • 血栓形成伴或不伴红细胞碎片 • 毛细血管袢增厚（内皮细胞肿
胀；内皮下区域增宽） • 袢腔狭窄或闭塞（“无细胞”
闭塞） • 基底膜分层
肾小球系膜区 • 出现纤维丝样外观 • 系膜溶解 • 纤维蛋白沉积和破碎红细胞 • 轻度系膜细胞增生
统受累,半数肾功
能不全
idiopathic
HT and Scleroderma
Cause
临床特点
病理特点治疗预后
内皮损伤、NO、恶性高血压眼、心、脑、肾等脏器；主要累及控制BP ？
RAS、ADAMTS-13
血小板减少, MAHA，入球动脉
活性下降
LDH↑
和叶间动
（继发于NO）
肾脏：血尿：21%,可见肉脉，伴或
dysenteriae 白尿、血尿成
MAHA、血小板人:TPE(争
减少（相对TTP 议)
较轻）
部分CNS受累
预后好
建议
p-HUS Bacterial Streptococcu ARF，MAHA、血 infection s pneumoniae 小板减少
支持
相对较差，婴幼儿死亡
率25%
Atypic HUS 临床特点
眼血尿. 蛋白尿：67% . 不伴肾小
肾功能不全.
球坏死性
PRA、ALD↑；
病变
BP控制后实验室检查好转
未明，血管高反 Scleroderma 约42%出现TMA，
累及叶间 ACEI推荐，5年存活率
应性、RAAS 硬皮病危象高血压常见
动脉,肾 TPE和免 65%