β-内酰胺类抗生素简介
β-内酰胺类抗生素
抗生素(Antibiotics)•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。
•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。
所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。
β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素 结构分类第一节β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics)β-内酰胺抗生素的结构特征由四个原子环组成的β-内酰胺环青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)N SHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH 3COO-34567812碳青霉烯(Carbapenem)N O 1234 567 Carbapenem青霉烯(Penem)NS O1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)N OO1234567Oxypenam单环的β-内酰胺(Monobactam)N O1234Monobactam青霉素(Benzylpenicillin)NHOS HO OH H N H OPenicillins类化合物的化学性质β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻如β-内酰胺酶)的作用下 NHO S HO OH H NH O NH O S H O OH H N H H OOH-CO 2NH O SOH H N H HO HgCl 2NH O CHO COOH SH NH 2OH - or Enzyme Penicillonic Acid Penilloic AcidPenilloaldehyde +Penicillamine如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HO OH H NH O如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HOOH H N H O OH - or EnzymeBenzylpenicillin 遇到胺和醇时NHOS HO OH H N H O NHOS HO OHH N H H ONHOS HO OHH N H H O NHR ORRNH2ROHAmide of Penicilloic AcidEster of Penicilloic AcidBenzylpenicillin 在酸性条件下NHO S HO OH H NH O NH O S OH H N H H O NH OCHONH O CHO HOOC -CO 2Penilloic Acid Penilloaldehyde +H + or HgCl 2Penaldic Acd在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下NHOS HO OHH N H O H+H +N S OHH N H H O SOH N H O O O N Penillic AcidH +pH=4.0HOOC NHO CHO COOH SH NH 2Penilloaldehyde +Penicillamineβ-内酰胺抗生素的过敏反应严重时会导致死亡外源性过敏原内源性过敏原Benzylpenicillin的过敏原青霉噻唑基Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应β-内酰胺抗生素的作用机制细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的合成耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素NHOS H OOH H NH ORPhenethillin R = C 6H 5OCH(CH 3)-Propicillin R = C 6H 5OCH(C 2H 5)-Azidocillin R = C 6H 5OCH(N 3)-耐青霉素酶的半合成青霉素N HOSH OOH HNH ONO耐酶半合成青霉素的设计原理较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性苯唑西林钠的研究•Oxacillin甲氧西林和苯唑西林结构比较NHOSHOOHHNH ONONHOS H OOHHNHOOCH 3OCH 3NHOSH OOHH NH ON ONONOOHSOHN HHOpH 3.8, Cu +(Rearrangement)Oxacillin 在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β-内酰胺类抗生素
青霉素V 特点：耐酸，可口服
二、耐酶青霉素类 特点：改变青霉素化学结构的侧链，通过 其空间位置障碍作用保护了β-内酰胺环， 使其不易被青霉素酶水解。 耐酶、耐酸、作用弱于青霉素G
三、广谱青霉素类 特点：耐酸、可口服、对G+、G-都有杀菌 作用，疗效与青霉素G相当，不耐酶。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 特点：广谱，对铜绿假单胞菌有强大作用。 羧苄西林 哌拉西林
（二）头孢菌素类：根据抗菌谱、耐药性、肾 毒性分类 1、第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄等 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛等 3、第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟等 4、第四代头孢菌素：头孢匹罗等
（三）其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头 霉素类、氧头孢烯类、单环- β-内酰胺类 （四） β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦 类 （五） β-内酰胺类抗生素的复方制剂
二、抗菌作用机制：作用于青霉素结合蛋白 （PBPS），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去 渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶 酶溶解而产生抗菌作用。 PBPS分类 1、大分子量，具有转肽酶和转糖基酶活性，参 与细菌细胞壁合成。 2、小分子量，具有羧肽酶活性，与细菌细胞分 裂和维持形态有关。
三、耐药机制 1、产生水解酶 2、与药物结合 3、改变PBPS 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排（外排系统：转运子、外膜蛋 白、附加蛋白） 6、缺乏自溶酶
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素：化学结构中含有β-内 酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头 孢菌素类、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺 酶抑制剂抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V等 2、耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯 西林等 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、 哌拉西林等 5、革兰阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林等
药物化学--β-内酰胺类抗生素
23
（一）天然青霉素类的共同特性
不耐酸
口服无效
口服药
不耐酶
易产生耐药性
耐酶青霉素
抗菌谱窄 应用范围窄
24
广谱青霉素
青霉素钠
H H
典 型 药 物
N H O O
6 7
5
S 4 CH3 CH3
3 2
N H 1
O ONa
化学名为（2S ，5R ，6R ）-3，3-二甲基-6-（2-苯 乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G钠。
广谱青霉素
33
在侧链α 位引入极性基团如： 氨基、羧基、磺酸基等
（三）典型药物 苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
O O O N O N ONa H CH3 CH3 ,H · 2O H 2O
【结构特点】
根据电子等排原理以 异 唑环取代侧链苯 环，同时在C-3和C-5 分别以苯基和甲基取 代，其中苯基兼有吸 电子和空间位阻的作 用。
N S H H H H
化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨 基-2-(4-羟基苯基)乙酰氧基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄 青霉素。
37
38
性
质
本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。
本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中
25
性 质
本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有 引湿性。 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室 温放置易失效。 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或 液体石蜡中不溶。 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量 的盐酸中溶解。
第五章内酰胺类抗生素
三、临床应用的主要β-内酰胺抗生素
临床应用的β-内酰胺抗生素分为青霉素、头孢菌素
和新型β-内酰胺三类，它们绝大多数都是由天然
β-内酰胺抗生素半合成得到的。
苄青霉素（G）和苯氧甲基青霉素（V）是仅有的直 接用于临床的天然内酰胺抗生素。它们对革兰阳性 细菌有很强的抗菌活性。 目前在临床上应用半合成青霉素的主要有阿莫西林 (羟氨苄青霉素)、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林
盐则可提高其稳定性。
②固体状态的青霉素钾盐类其稳定性质随质量的提 高而增加，由于醋酸钾有强烈的吸湿性，所以成
品中需将残留的醋酸钾除尽，否则会吸潮变质影
响有效期。
③青霉素在水溶液里很快地分解或异构化，因此应
尽量缩短在水中的存放时间，特别由于温度、酸 性、碱性的影响。一般青霉素水溶液在15℃以下 和pH值5-7范围内较稳定。一些缓冲液，如磷酸 盐和柠檬酸盐对青霉素有稳定作用。
低温保存备用。
(2) 生产种子的制备：
以每吨培养基不少于200亿孢子的接种量，接种到
以葡萄糖、乳糖和玉米浆等为培养基的一级种子罐
内 ， 于 25℃ 培 养 40h 左 右 ， 控 制 通 气 量 为 1:3m3/(m3· min)，搅拌转速为300-350r/min。
一级种子长好后，按10％接种量移种到以葡萄糖、 玉米浆等为培养基的二级种子罐内，于25℃培养10-
二、作用及应用范围
青霉素对大多数革兰阳性细菌，部分革兰阴性
细菌，各种螺旋体及部分放线菌有较强抗菌作
用。临床上主要用于链球菌所致的扁桃体炎、
丹毒、猩红热、细菌性心内膜炎；肺炎球菌所
第39章β-内酰胺类抗生素
第39章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素、头孢菌素、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。
该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。
第一节分类、抗菌作用和耐药机制一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。
3．广谱青霉素类以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。
4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。
5．革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。
（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。
1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。
2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。
3．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。
4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。
（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。
（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。
二、抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。
三、耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：1．产生水解酶2．与药物结合3．改变PBPs4．改变菌膜通透性5．增加药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，有三部分组成：①转运子负责将药物泵出②外膜蛋白药物泵出的通道③附加蛋白负责将药物由转运子传递至外膜通道。
39β -内酰胺类抗生素
药物结构中的-内酰胺环水解裂开，失去活性的酶
是随着-内酰胺类抗生素的更新换代过程中，逐渐诱
导细菌产生的
目前按照酶作用的底物不同、是否被酶抑制剂抑制分
为4大类11小类
⑤ 靶位结构改变（PBPs）
可发生结构改变，或者合成量增加，或产生新的PBPs，
使与-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用
（2）借助细菌的自溶酶
外膜
细 胞 壁
糖
肽
膜间隙
细胞膜
PBPs的作用
葡萄球菌
给药后的葡萄球菌
细菌耐药机制
产生水解酶：β－内酰胺酶
与药物结合（陷井机制） 改变PBPs
改变菌膜的通透性
增强药物外排
缺乏自溶酶
① 改变菌膜通透性
革兰阳性菌的细胞壁对于-内酰胺类抗生素可以通透，而有些革兰阴 性菌的外膜对于某些-内酰胺类抗生素不易通过，产生非特异性低水平耐 药。 敏感革兰阴性菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白结构性质使结合力 降低，以及减少跨膜通道孔蛋白的数量甚至使之消失来实现。
应用：
盆腔、妇科、腹腔等厌氧/需氧菌混合感染
氧头孢烯类
O
拉氧头孢（latamoxef）
拉氧头孢（latamoxef）
特点：
1、抗菌谱，抗菌活性与第三代头孢菌类似， 2、β-内酰胺酶稳定性极高。
应用：
尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、 败血症
单环β－内酰胺类
氨曲南（aztreonam）
β －内酰胺类抗生素
概述
是一类最常用的抗菌药物，它们的化学 结构中均有β-内酰胺环，作用机制都是 抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，按化学 结构分为： 青霉素类 头孢菌素类 非典型β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素
4）半合成青霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。
3．典型药物：阿莫西林(Amoxicillin)
3）半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。
4）典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。为6R，7R；7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强；口服效果好构型
6．非典型结拉维酸
青霉烯类：
单β-内酰胺环类：氨曲南
重点提纲
二、青霉素类
重点：青霉素G
结构
性质：COOH，酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、重排；聚合反应；
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
影响药动学及药活性
头孢菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对酶稳定
7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料
半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点
典型药物：头孢氨苄：结构、构型
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因---
β-药理学-内酰胺类抗生素-药理学
β-内酰胺类抗生素
最新课件
1
第一节 β-内酰胺类作用机制及耐药性
1.β-内酰胺类作用机制
1）抑制转肽酶活性：β-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌 细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。β-内酰胺类抗生素和 PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而 阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死 亡。PBPs是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细 菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。 PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细 菌菌种的不同而有较大的差异。β-内酰胺类抗生素通过与 不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。
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第五节 β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam) 三唑巴坦(tazobactam)
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46
特点：
1. 本身没有或只有很弱的抗菌活性 2. 抑制β-内酰胺酶 3. 对不产酶的细菌无增强效果 4. 增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用
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定
5. 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效
6. 肾毒性 最新课件
38
二、第二代头孢菌素
1. 注射 头孢呋辛 2.口服 头孢克洛
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39
【抗菌作用特点】
1. 对G+ 菌抗菌作用次于第一代, 强于第三代 2. 对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代 3. 对G- 杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 4. 对铜绿假单胞菌无效 5. 对厌氧菌有一定作用 6. 肾毒性低
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2
2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类抗 生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的 活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明 β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。
非典型β-内酰胺类抗生素简介
青霉素类、头孢菌素类以外的其他β-内酰胺类统称为非典型β-内酰胺类抗生素。
它包括碳青霉烯、青霉烯、单环菌素类抗生素等。
1、碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近，对G-菌有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对大多数β-内酰胺酶稳定。
1.1亚胺培南(imipenem)亚胺培南是硫霉素的衍生物，为广谱抗生素，对β-内酰胺酶十分稳定，不论是染色体介导还是质粒介导均很稳定。
对G+球、金葡萄菌、表皮葡萄球菌和链球菌均极敏感，对G-杆菌的抗菌谱很广，几乎对所有的肠道杆菌和G球菌具有活性，对厌氧菌也有很好效果，惟一的耐药菌是嗜麦芽假单孢菌(P. maltophilia)。
问题是肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-1)会引起本品在肾脏大量降解，西司他丁是一种有效的脱氢酶抑制剂，两者合用，就克服了这个缺陷。
供注射的亚胺培南与西司他汀(cilastatin)1∶1的混合粉针剂于1984年在奥地利和德国上市，其商品名称Zienem；1985年在瑞士、1986年在瑞典、1987年在芬兰、日本等国上市，其商品名为泰能(Tienam)。
1.2帕尼培南(panipenem)本品与亚胺培南同样对G+与G-菌及需氧菌、厌氧菌有强力的抗菌作用。
对β-内酰胺酶稳定，还有抑酶作用。
帕尼培南和N-苯甲酰β丙氨酸(betamipron)(1∶1)的复合粉针剂，于1985年试验成功，1993年12月上市。
商品名为Carbenin(CS-976)。
它是一种阴离子输送抑制剂，能阻碍肾毒性发生部位吸取β-内酰胺类药物，并减少肾毒性。
1.3美罗培南(meropenem)抗菌谱、抗菌活性均与亚胺培南相似，并有抗生素后效应。
1.4欧他培南(ertapenem)本品与美罗培南相同，对G+与G-菌、需氧菌、厌氧菌有强力抗菌作用，对β内酰胺酶稳定。
2、青霉烯类抗生素青霉烯与碳青霉烯相似抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶有抑制作用化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。
B-内酰胺类抗生素
头孢菌素60%
青霉素类：50%
3g,q24h 碳青霉烯类 ：40%
0.39
0.1 0
4
8
1 2
1 6
2 0
2 4
2 8
3 2
（hours）
时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化 相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间
为获得更好的T>MIC%，如何优化β-内酰胺类的给药方式 ？ –3D原则 1、PD 具有优异的抗菌活性 (MIC90低的药物) 2、PK 具有充分的安全剂量(安全性高的药物) 3、增加每天的用药次数 4、增加每次的使用剂量 5、延长每次用药的持续时间
头孢菌素类抗生素-第二代
菌药有不被杀灭的抵抗力。
细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制
细菌内靶位结构的改变
PBPs数量、分子量改变 改变通道蛋白 性质和数量
细胞膜通透性的改变
外排作用
细菌耐药的主要机制
钝化酶 水解酶
β-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶等）
灭活酶
旁路作用
抗菌药物诱导的MDR 、PDR
三代 头孢
四代 头孢
碳青 霉烯 类
抗菌活性不同，为五代。
代表性 药物 头孢唑啉 头孢呋辛 头孢他啶 头孢吡肟 头孢洛林酯 抗菌活性 G+菌 +++ ++ + ++ ++++ G－ 菌 + ++ +++ +++ +++ 对β-内酰胺酶 稳定性 差 较稳定 稳定 高 很高
分代 第一代 第二代 第三代 第四代 第五代
肾毒性 有 有所降低 基本无 基本无 无H源自Ⅲ8 1N S
β-内酰胺类抗生素
及泌尿道感染；
对铜绿假单胞菌作用强 ——主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染
（五）主要作用于G-菌的青霉素
美西林（mecillinam）
匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin）
特点： 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染
降低
高度稳定
基本无毒
五、非典型-内酰胺类抗生素
化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂
（一）头霉素类
头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole）
1、抗菌谱广，对G 杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效；
（一）半合成青霉素
4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西
林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（ mezlocillin）等酰脲类青霉素。
特点：
不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道
阴性菌
Efflux pump：主动将药物运送出细胞革兰
氏阴性菌*
缺乏自溶酶
Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria. Multidrug efflux pumps traverse both the inner and outer membranes of gram negative beacteria. The pumps are compared of a minium of three proteins, and are entergized by the proton force. Incressed expression of these pumps is an important cause of antibiotics resistance*
药理学β-内酰胺类抗生素
性状
－侧链为苄基。
－有机酸，常用其钾盐或钠盐。
－干燥粉末性质稳定；水溶液不 稳定，临用前配制。
－剂量用U表示。青霉素G钠 1667U=1mg；青霉素G钾 1595U=1mg
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12
抗菌作用:繁殖期杀菌剂
－G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等
－G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、 乳酸杆菌等
－G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 －G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌 －螺旋体、放线菌 －对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用
金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易 产生耐药性。
抗菌作用特点 －对繁殖期细菌作用强 －对G+作用强 －对人和动物细胞毒性小
β-内酰胺类抗生素
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1
分类
青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药 β-内酰胺类抗生素复方制剂
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2
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3
抗菌作用机制
作用于青霉素结合蛋白（ penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成→菌 体失去渗透屏障→膨胀裂解；
3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结 4.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。
青霉素过敏性休克预防措施
－详细询问过敏史； －避免滥用和局部用药； －皮试：初次用、用药间隔3d以上或换批号； －现用现配； －避免饥饿时注射； －用药期间应做好急救准备（肾上腺素、氢化可的
松）； －用药后观察30min，无反应方可离去。
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耐酶青霉素类
甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射给药， 用于耐药菌感染。
第三十七章β-内酰胺类抗生素
第三十七章β-内酰胺类抗生素和其他作用于细胞壁的抗生素第一节β-内酰胺类抗生素1、特点：杀菌活性强、毒性低、临床疗效好2、化学结构：具有β-内酰胺环和噻唑环一、青霉素类（1）青霉素类是最早应用于临床的抗生素,由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点,迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。
（2）该类药物包括天然青霉素和半合成青霉素。
1、天然青霉素青霉素(penicillin)又名苄青霉素(benzylpenicillin),是天然青霉素。
（1）常用其钠盐或钾盐,其晶粉在室温中稳定,易溶于水,水溶液在室温中不稳定,20℃放置24小时,抗菌活性迅速下降,且可生成有抗原性的降解产物,故青霉素应现配现用。
[抗菌作用与机制]为繁殖期杀菌剂,通过抑制细菌青霉素结合蛋白(PBPs)的转肽酶活性发挥抑制细菌细胞壁合成的作用。
1、主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。
青霉素对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌等作用强,肠球菌敏感性较差。
不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌及多数表皮葡萄球菌对青霉素敏感,但产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌对之高度耐药。
革兰阳性杆菌中白喉棒状杆菌、炭疽芽胞杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、艰难梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳杆菌等皆对青霉素敏感。
革兰阴性菌中脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感,耐药者罕见;对青霉素敏感的淋病奈瑟菌日益少见。
百日咳鲍特菌对青霉素敏感。
致病螺旋体,如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。
[耐药机制]细菌通过产生青霉素酶破坏青霉素的结构产生耐药性。
[药动学]1、青霉素遇酸易被分解,口服吸收差,肌内注射100万U后吸收快且完全,0.5小时达血药浓度峰值,约为20U/ml,t1/2为0.5小时。
6小时内静脉滴注500万单位青霉素钠,2小时后能获得20~30U/ml的血药浓度。
2、青霉素的血浆蛋白结合率为46%~58%。
3、主要分布于细胞外液,并能广泛分布于各种关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液等。
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β-内酰胺类抗生素简介
52车间T班翟来生
抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。
临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性。
治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。
按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。
β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。
β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类（非典型的β-内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β－内酰胺类）和β—内酰胺酶抑制剂等，是临床最为常用的抗菌药物。
青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），主核：A环-饱和的噻唑环，B环-β-内酰胺环。
头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），主核：A环-饱和的噻嗪环，B环-β-内酰胺环。
1.青霉素类抗生素
青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。
1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。
青霉素在酸性条件下不稳定，裂解生成青霉酸和青霉醛酸。
碱性条件下，或者在某些酶（β-内酰胺酶）作用下生成青霉酸。
天然青霉素包括青霉素G，青霉素X，青霉素K，青霉素V，青霉素N
1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点：对酸不稳定，只能注射不能口服（胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性）;抗菌谱狭窄，易产生耐药性，有严重的过敏反应等，因此，人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸，耐酶，抗菌广谱的青霉素。
因此，在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。
耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合
甲氧西林是第一个耐酸青霉素。
耐酶青霉素
广谱青霉素：侧链含有氨基的半合成青霉素：阿莫西林，氨苄西林
半合成青霉素的原料：6-APA（PG为原料，经青霉素酰化酶酶解制得），半合成方法：酰氯法，酸酐法，DCC法
2.头孢菌素类抗生素
头孢菌素类(cephalosporins)是一组母核（β-内酰胺环和噻嗪环，环张力比青霉素母核小，稳定）为7-氨基头孢烷酸
（7-aminocephalosporanic acid，7-ACA）的β-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、与血清蛋白结合少、高效、安全、过敏反应较青霉素类少等特点而被广泛应用。
和青霉素相比，可修饰部分（1234）比较多。
头孢菌素类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素。
天然头孢菌素有头孢菌素C和头霉素C。
头孢菌素C对酸比较稳定，头霉素C对β-内酰胺酶稳定。
2.1头孢菌素类抗生素的发展近况
头孢菌素类是50年代开始应用的抗生素，为7－氨基头孢烷酸（7－ACA）的衍生物。
头孢菌素青霉素的β－内酰胺环张力小，故较青霉素稳定，并且具有抗菌谱广、杀菌力强和抗青霉素酶的特点，过敏反应少。
目前，头孢菌素类抗生素的头孢烯类已从第一代发展到第四代，头霉烯类和氧头霉烯类已使头孢菌素从具有抗需氧菌作用发展到具有抗需氧菌和抗厌氧菌的双重广谱作用。
2.2分类
根据该类药物研制开发的时间、抗菌谱和抗菌作用的特点以及对酶的稳定性等因素将头孢菌素类分为四代：
（1）第一代头孢菌素：头孢氨苄，头孢噻吩，头孢唑啉等
（2）第二代头孢菌素：抗流感嗜血杆菌，头孢克洛等
（3）第三代头孢菌素：头孢曲松，头孢他啶等
（4）第四代头孢菌素：广谱，具有加强的抗革兰氏阳性菌和β-内酰胺酶的性能
3.非典型β-内酰胺类抗生素
碳青霉烯类抗生素特点：抗菌谱广，对G+和G-、厌氧菌均有作用，抗菌作用强，对β-内酰胺酶高度稳定，迄今抗菌作用最强的一类抗生素。
主要代表为亚胺培南，美洛培南，法罗培南等。
此外，还有头霉素类，氧头孢烯类，单环β-内酰胺类（与其它β-内酰胺类抗生素不同的是在单酰胺环类中单酰胺环没有相连的环。
因此交叉过敏反应的可能性降低。
）
4.β-内酰胺酶抑制剂
虽然这些药物含有β-内酰胺环，但是其抗生素作用极小，本身没有或者只有较弱的抗菌活性，其作用在于抑制了β-内酰胺酶，从而保护了β-内酰胺类抗生素的活性，与β-内酰胺类抗生素联合使用或者组成复方制剂使用，可增强后者的药效。
（1）克拉维酸钾：
（2）唑巴坦
（3）他唑巴坦
5.简单介绍7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）
7一氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称7一ADCA)是一种重要的医药中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。
7一ADCA为白色或微带黄色的结晶粉末，在水、乙醇或丙酮中不溶，溶于强酸或强碱中，
分子量为214。
头孢抗菌素药物是市场用量较大的抗菌素，而国内
7-ADCA的合成技术尚不成熟，生产能力低，产品质量无法与国外同类产品竞争，生产成本高，环境污染较严重，因而7一ADcA被列入国家急需发展的重点医药中间体之一。
到目前为止，国内外所采用的
7-ADCA的合成方法主要有7一氨基头孢烷酸(简称7-ACA)还原法、生物发酵法和青霉素G钾盐合成法3种。
6.行业发展前景
自2005年国际制药业巨头相继退出青霉素生产后，青霉素成为
基础型、规模型、低成本型原料药中间体，成为中国制药的一个标志。
相比之下，印度和欧洲发达国家的青霉素生产在成本和规模上已无法与中国相比。
2006年出口统计显示，我国出口印度的青霉素G 钾(工业盐)同比增长23.17%。
从产量分布看，全球产量约为4万吨，其中3万吨为中国生产，这样青霉素G钾工业盐生产完全被中国主宰。
青霉素类、头孢类抗生素同属β内酰胺类抗生素，是临床应用最为普遍的一大类抗生素，也是我国制药业最为强大的体系。
近年来，它们在开拓国际市场的征途中不断刷新纪录。
2006年我国抗生素类原料药出口总额达15亿美元，同比增长66.4%。
其中，青霉素类、头孢类原料药并驾齐驱，同比增长97%和96%。
青霉素类、头孢类原料药分别占出口额的24.6%和10.4%，在我国抗生素原料药出口中排第一、第三位。
国内青霉素产业在河南华星、石药集团中润(内蒙古)制药这两大巨头出现之后形成新局面。
2006年华星以自营出口总量占42.52%的
绝对优势成为老大；张家口吉斯特-布罗卡德斯制药有限公司作为跨国公司定点生产基地，其出口量占全国出口总量的13.78%；石药集团中润(内蒙古)制药出口量占全国出口总量的11.91%，位于第三；哈药集团、华北制药在份额上已退居二线，山东鲁抗、四川制药等处于边缘化地位。
在头孢类原料药出口企业中，福建省福抗药业股份有限公司、齐鲁安替比奥制药有限公司、哈药集团股份有限公司、山西威奇达药业有限公司、珠海联邦制药股份有限公司、苏州东瑞制药有限公司、石药集团河北中润制药有限公司、华北制药倍达公司为领先企业。