β-内酰胺类抗生素简介

β-内酰胺类抗生素简介

52车间T班翟来生

抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。

β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类（非典型的β-内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β－内酰胺类）和β—内酰胺酶抑制剂等，是临床最为常用的抗菌药物。青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），主核：A环-饱和的噻唑环，B环-β-内酰胺环。头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），主核：A环-饱和的噻嗪环，B环-β-内酰胺环。

1.青霉素类抗生素

青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。

1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。青霉素在酸性条件下不稳定，裂解生成青霉酸和青霉醛酸。碱性条件下，或者在某些酶（β-内酰胺酶）作用下生成青霉酸。

天然青霉素包括青霉素G，青霉素X，青霉素K，青霉素V，青霉素N

1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点：对酸不稳定，只能注射不能口服（胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性）;抗菌谱狭窄，易产生耐药性，有严重的过敏反应等，因此，人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸，耐酶，抗菌广谱的青霉素。因此，在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。

耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合

甲氧西林是第一个耐酸青霉素。

耐酶青霉素

广谱青霉素：侧链含有氨基的半合成青霉素：阿莫西林，氨苄西林

半合成青霉素的原料：6-APA（PG为原料，经青霉素酰化酶酶解制得），半合成方法：酰氯法，酸酐法，DCC法

2.头孢菌素类抗生素

头孢菌素类(cephalosporins)是一组母核（β-内酰胺环和噻嗪环，环张力比青霉素母核小，稳定）为7-氨基头孢烷酸

（7-aminocephalosporanic acid，7-ACA）的β-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、与血清蛋白结合少、高效、安全、过敏反应较青霉素类少等特点而被广泛应用。和青霉素相比，可修饰部分（1234）比较多。头孢菌素类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素。天然头孢菌素有头孢菌素C和头霉素C。头孢菌素C对酸比较稳定，头霉素C对β-内酰胺酶稳定。

2.1头孢菌素类抗生素的发展近况

头孢菌素类是50年代开始应用的抗生素，为7－氨基头孢烷酸（7－ACA）的衍生物。头孢菌素青霉素的β－内酰胺环张力小，故较青霉素稳定，并且具有抗菌谱广、杀菌力强和抗青霉素酶的特点，过敏反应少。目前，头孢菌素类抗生素的头孢烯类已从第一代发展到第四代，头霉烯类和氧头霉烯类已使头孢菌素从具有抗需氧菌作用发展到具有抗需氧菌和抗厌氧菌的双重广谱作用。

2.2分类

根据该类药物研制开发的时间、抗菌谱和抗菌作用的特点以及对酶的稳定性等因素将头孢菌素类分为四代：

（1）第一代头孢菌素：头孢氨苄，头孢噻吩，头孢唑啉等

（2）第二代头孢菌素：抗流感嗜血杆菌，头孢克洛等

（3）第三代头孢菌素：头孢曲松，头孢他啶等

（4）第四代头孢菌素：广谱，具有加强的抗革兰氏阳性菌和β-内酰胺酶的性能

3.非典型β-内酰胺类抗生素

碳青霉烯类抗生素特点：抗菌谱广，对G+和G-、厌氧菌均有作用，抗菌作用强，对β-内酰胺酶高度稳定，迄今抗菌作用最强的一类抗生素。主要代表为亚胺培南，美洛培南，法罗培南等。

此外，还有头霉素类，氧头孢烯类，单环β-内酰胺类（与其它β-内酰胺类抗生素不同的是在单酰胺环类中单酰胺环没有相连的环。因此交叉过敏反应的可能性降低。）

4.β-内酰胺酶抑制剂

虽然这些药物含有β-内酰胺环，但是其抗生素作用极小，本身没有或者只有较弱的抗菌活性，其作用在于抑制了β-内酰胺酶，从而保护了β-内酰胺类抗生素的活性，与β-内酰胺类抗生素联合使用或者组成复方制剂使用，可增强后者的药效。

（1）克拉维酸钾：

（2）唑巴坦

（3）他唑巴坦

5.简单介绍7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）

7一氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称7一ADCA)是一种重要的医药中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。7一ADCA为白色或微带黄色的结晶粉末，在水、乙醇或丙酮中不溶，溶于强酸或强碱中，

分子量为214。头孢抗菌素药物是市场用量较大的抗菌素，而国内

7-ADCA的合成技术尚不成熟，生产能力低，产品质量无法与国外同类产品竞争，生产成本高，环境污染较严重，因而7一ADcA被列入国家急需发展的重点医药中间体之一。到目前为止，国内外所采用的

7-ADCA的合成方法主要有7一氨基头孢烷酸(简称7-ACA)还原法、生物发酵法和青霉素G钾盐合成法3种。

6.行业发展前景

自2005年国际制药业巨头相继退出青霉素生产后，青霉素成为

基础型、规模型、低成本型原料药中间体，成为中国制药的一个标志。相比之下，印度和欧洲发达国家的青霉素生产在成本和规模上已无法与中国相比。2006年出口统计显示，我国出口印度的青霉素G 钾(工业盐)同比增长23.17%。从产量分布看，全球产量约为4万吨，其中3万吨为中国生产，这样青霉素G钾工业盐生产完全被中国主宰。青霉素类、头孢类抗生素同属β内酰胺类抗生素，是临床应用最为普遍的一大类抗生素，也是我国制药业最为强大的体系。近年来，它们在开拓国际市场的征途中不断刷新纪录。2006年我国抗生素类原料药出口总额达15亿美元，同比增长66.4%。其中，青霉素类、头孢类原料药并驾齐驱，同比增长97%和96%。青霉素类、头孢类原料药分别占出口额的24.6%和10.4%，在我国抗生素原料药出口中排第一、第三位。

国内青霉素产业在河南华星、石药集团中润(内蒙古)制药这两大巨头出现之后形成新局面。2006年华星以自营出口总量占42.52%的