杂质研究指导原则
ich制剂杂质指导原则
ICH 制剂杂质指导原则是国际人用药品注册技术协调会（ICH）制定的关于药品制剂中杂质研究和评估的指导原则。
该指导原则旨在为药品研发和生产过程中的杂质研究提供指导，以确保药品的安全有效。
ICH 制剂杂质指导原则主要包括以下几个方面：
1. 杂质的分类和鉴定：根据杂质的性质和来源，将杂质分为不同的类别，并对每一类杂质的鉴定方法进行了详细的说明。
2. 杂质的限度和评估：根据杂质的毒性和对药物稳定性的影响，确定杂质的限度，并对其进行评估。
3. 杂质的控制：提出了控制杂质的方法，包括原材料的控制、生产过程的控制和质量检测等。
4. 数据积累和报告：要求积累杂质研究的数据，并按照规定的格式进行报告。
该指导原则的目的是确保药品质量，保障患者的用药安全。
在药品研发和生产过程中，应按照该指导原则的要求，进行杂质研究和评估，确保药品的安全有效。
ICHQD元素杂质指导原则
ICHQD元素杂质指导原则ICH QD是指国际药品注册协调委员会（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）制定的一系列关于药物杂质的指导原则。
其中，ICH QD元素杂质指导原则是针对药物产品中可能存在的元素杂质问题制定的。
元素杂质是指药物产品中存在的非活性物质，通常是由原料药品的生产过程或者药物制剂的存储条件引入的。
这些元素杂质可能来自于原料、辅料、催化剂、溶剂、容器或包装材料等，其存在可能会对药物产品的安全性和质量造成影响。
因此，ICHQD元素杂质指导原则的制定旨在保证药物产品中元素杂质的合理控制，确保药物的安全性和有效性。
ICHQD元素杂质指导原则主要包括以下几个方面内容：首先，原料的选择和控制。
原料的选择应基于其质量、纯度和对元素杂质的抗原和残留的潜在性。
原料应当经过严格的筛选和测试，以确保其符合元素杂质的限制要求。
其次，生产过程中的控制。
生产过程中的各个步骤应当严格控制，以确保元素杂质的产生量最小化。
此外，ICHQD元素杂质指导原则还包括对容器和包装材料的要求。
容器和包装材料中的元素杂质可能通过迁移等方式进入药物产品中，因此对其进行合理的选择和控制也是十分重要的。
此外，指导原则还强调了对药物产品的稳定性的要求，稳定性研究应当包括元素杂质的评估。
另外，该指导原则还要求在药物注册申请中提供与元素杂质相关的信息，以便相关部门能够对药物产品的安全性和有效性进行评估。
在执行ICHQD元素杂质指导原则时，需要进行相关的实验研究并建立相关的指标和限制要求。
这些指标和限制要求可以根据不同药物产品的特性和用途来确定，以确保药物产品中元素杂质的合理控制。
此外，还需要建立合适的监测和检测方法，以确保对元素杂质的有效监测和控制。
总结来说，ICHQD元素杂质指导原则的目标是确保药物产品中元素杂质的合理控制，从而保证药物的质量和安全性。
SFDA化学药物杂质研究的技术指导原则
在药品的研发、生产和储运过程中，应采取有效的控制措施，确保杂质的产生和存在符 合限量标准要求。
03
杂质研究技术指导原则
杂质检测方法择与验证
总结词
杂质检测方法应选择灵敏度高、专属性 强、操作简便的方法，并经过验证确保 准确可靠。
VS
详细描述
根据待测杂质的性质和含量，选择合适的 检测方法，如高效液相色谱法、气相色谱 法、质谱法等。验证方法时应考虑方法的 线性、灵敏度、特异性、重现性、稳定性 等因素，确保其能够准确测定杂质含量。
通过文献调研、生产过程分析等手段，确定 可能存在的杂质。
杂质分离与纯化
采用合适的分离与纯化技术，如色谱法、沉 淀法等，将杂质从主成分中分离出来。
杂质鉴定
通过理化性质、光谱分析等方法，对杂质的 化学结构进行鉴定。
杂质安全性评估
根据杂质的结构和性质，进行毒理学、药理 学等方面的安全性评估。
研究数据记录与报告撰写规范
SFDA化学药物杂质研究的技 术指导原则
• 引言 • 化学药物杂质概述 • 杂质研究技术指导原则 • 杂质研究流程与规范 • 案例分析与实践应用 • 总结与展望
01
引言
背景介绍
化学药物杂质研究是药品研发和生产 过程中的重要环节，对于保证药品质 量和安全性具有重要意义。
随着制药行业的发展和监管要求的提 高，对化学药物杂质研究的规范化和 标准化需求日益凸显。
案例二：某抗生素药物杂质研究
总结词
多角度探究，综合评估
详细描述
针对某抗生素药物，对其杂质进行了多角度探究，包括 杂质的结构、性质、分离分析方法等。同时，结合临床 用药安全性和生产质量控制要求，对杂质的限量进行了 综合评估，为药品注册和生产提供了科学依据。
药品标准研究的几个重要指导原则
• 新药研制部门对在合成、纯化和贮存中 实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用 有效的分离分析方法进行检测。 • 对于表观含量在0.1%及其以上的杂质， 以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性，或 确证其结构。对在稳定性试验中出现的 降解产物，也应按上述要求进行研究。
一 药品杂质分析指导原则
一 药品杂质分析指导原则
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
• 非特定杂质(unspecified impurities) • Unspecified impurity An impurity that is limited by a general acceptance criterion and not individually listed with its own specific acceptance criterion. • Unidentified impurity An impurity for which a structural characterisation has not been achieved and that is defined solely by qualitative analytical properties (for example, relative retention). (BP) •
• 3 质量标准中杂质检查项目的确定 • 新原料药和新制剂中的杂质，应按国家 有关新药申报要求进行研究，也可参考 ICH（人用药品注册技术要求国际协调会 ）的文本Q3A（新原料药中的杂质）和 Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对 杂质和降解产物进行研究。
一 药品杂质分析指导原则
0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
14
药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
10
药物标准研究的几个重要指导原则
质量标准——药品杂质分析指导原则
本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、⽣产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定⼯艺和规定原辅料⽣产的药品中，由其⽣产⼯艺或原辅料带⼊的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产⽣的降解产物。
药品质量标准中的杂质不包括变更⽣产⼯艺或变更原辅料⽽产⽣的新的杂质，也不包括掺⼊或污染的外来物质。
药品⽣产企业变更⽣产⼯艺或原辅料，并因由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。
药品中不得掺⼊或污染药品或其组分以外的外来物质。
对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，采⽤⾮法定分析⽅法予以检测。
1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项⽬名称 按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、⽆机杂质、有机挥发性杂质。
按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。
按结构关系，杂质⼜可分为：其他甾体、其他⽣物碱、⼏何异构体、光学异构体和聚合物等。
按其毒性，杂质⼜可分为毒性杂质和普通杂质等。
普通杂质即为在存在量下⽆显著不良⽣物作⽤的杂质，⽽毒性杂质为具强烈不良⽣物作⽤的杂质。
由于杂质的分类⽅法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项⽬名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准⼯作⼿册》的要求进⾏规范。
如有机杂质的项⽬名称可参考下列原则选⽤。
（1）检查对象明确为某⼀物质时，就以该杂质的化学名作为项⽬名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋⽩酶中的“糜蛋⽩酶”等。
如果该杂质的化学名太长，⼜⽆通⽤的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选⽤相宜的项⽬名称。
原料药杂质研究指导原则
原料药杂质研究指导原则1. 引言嘿，朋友们，今天咱们聊聊一个听起来有点严肃，但其实非常重要的话题——原料药杂质研究指导原则。
你可能会想，“杂质”这词儿听上去有点儿唬人，但别担心，我们会把它拆开，慢慢聊透彻。
其实，杂质就像生活中的小插曲，虽然不一定是你计划中的内容，但它们总会出现，对吧？所以，了解这些杂质，不仅是药品开发的必要步骤，也是保证药品质量的关键所在。
2. 杂质的类型2.1 有机杂质首先，我们得认识一下“有机杂质”。
这些家伙是从原料药的合成过程中跑出来的，像小猫咪一样，虽然可爱，但有时候会让你头疼。
有机杂质通常包括反应中间体、降解产物或者原料的不纯物质。
想象一下，你在厨房做饭，结果调料放多了，出来的菜就变味了，这就有点像有机杂质的情况。
2.2 无机杂质接下来是“无机杂质”，它们就像那些讨厌的灰尘，总是悄悄溜进来。
这类杂质主要来源于原材料、溶剂，甚至是生产设备的污染。
比如说，金属杂质可能是来自于设备的磨损，或者是清洗不彻底留下的“礼物”。
无机杂质虽然没那么“有个性”，但同样不容小觑，长期接触可就麻烦了。
3. 杂质的影响3.1 对药效的影响那么，杂质到底会有什么影响呢？嘿嘿，首先是药效。
想象一下，你喝了一杯牛奶，结果里面混进了盐，味道那叫一个“出奇”！杂质如果在药物中占据了一定比例，可能会改变药物的效果，甚至让它变得不再安全。
就像给你的生活加了不少“调味料”，不好的调味料可就让人不愉快了。
3.2 对安全性的影响再来聊聊安全性。
药物的最终目的当然是治病救人，但如果其中夹杂了一些不该有的东西，那可就有点危险了。
这就像是给自己买了一瓶饮料，结果打开一看，竟然是过期的！这让人怎么能安心呢？所以，进行杂质研究，确保药物安全，真的是大事。
4. 杂质的检测与控制4.1 检测方法接下来，我们得聊聊怎么检测这些小家伙。
常用的检测方法有气相色谱、液相色谱等，听起来很高大上，其实就是把药物中的成分分开来，看看有没有不该出现的东西。
药品杂质分析指导原则
9102药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则,供药品研究㊁生产㊁质量标准起草和修订参考㊂任何影响药品纯度的物质均称为杂质㊂药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中,由其生产工艺或原辅料带入的杂质,或在贮存过程中产生的杂质㊂药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质㊂药品生产企业变更生产工艺或原辅料,并由此带进新的杂质对原质量标准的修订,均应依法向有关药品监督管理部门申报批准㊂药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质㊂对于假劣药品,必要时应根据各具体情况,可采用非法定分析方法予以检测㊂1.杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性,杂质可分为:有机杂质㊁无机杂质㊁有机挥发性杂质㊂按其来源,杂质可分为:有关物质(包括化学反应的前体㊁中间体㊁副产物和降解产物等)㊁其他杂质和外来物质等㊂按结构关系,杂质又可分为:其他甾体㊁其他生物碱㊁几何异构体㊁光学异构体和聚合物等㊂按其毒性,杂质又可分为:普通杂质和毒性杂质等㊂普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质,而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质㊂由于杂质的分类方法甚多,所以,药品质量标准中检查项下杂质的项目名称,应根据国家药典委员会编写的‘国家药品标准工作手册“的要求进行规范㊂如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用㊂(1)检查对象明确为某一物质时,就以该杂质的化学名作为项目名称,如磷酸可待因中的 吗啡 ,氯贝丁酯中的 对氯酚 ,盐酸苯海索中的 哌啶苯丙酮 ,盐酸林可霉素中的 林可霉素B 以及胰蛋白酶中的 糜蛋白酶 等㊂如果该杂质的化学名太长,又无通用的简称,可参考螺内酯项下的 巯基化合物 ㊁肾上腺素中的 酮体 ㊁盐酸地芬尼多中的 烯化合物 等,选用相宜的项目名称㊂在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式㊂(2)检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时,则其项目名称可采用 其他甾体 ㊁ 其他生物碱 ㊁ 其他氨基酸 ㊁ 还原糖 ㊁ 脂肪酸 ㊁ 芳香第一胺 ㊁ 含氯化合物 ㊁ 残留溶剂 或 有关物质 等㊂(3)未知杂质,仅根据检测方法选用项目名称,如 杂质吸光度 ㊁ 易氧化物 ㊁ 易炭化物 ㊁ 不挥发物 ㊁ 挥发性杂质 等㊂2.质量标准中杂质检查项目的确定新原料药和新制剂中的杂质,应按国家有关新药申报要求进行研究,也可参考I C H的文本Q3A(新原料药中的杂质)和Q3B(新制剂中的杂质)进行研究,并对杂质和降解产物进行安全性评价㊂新药研制部门对在合成㊁纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质,应采用有效的分离分析方法进行检测㊂对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质,予以定性或确证其结构㊂对在稳定性试验中出现的降解产物,也应按上述要求进行研究㊂新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的,并在批量生产中出现的杂质和降解产物,并包括相应的限度,结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质(s p e c i f i e d i m p u r i t i e s)㊂除降解产物和毒性杂质外,在原料中已控制的杂质,在制剂中一般不再控制㊂原料药和制剂中的无机杂质,应根据其生产工艺㊁起始原料情况确定检查项目,但对于毒性无机杂质,应在质量标准中规定其检查项㊂在仿制药品的研制和生产中,如发现其杂质模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准规定不同,需增加新的杂质检查项目的,应按上述方法进行研究,申报新的质量标准或对原质量标准进行修订,并报有关药品监督管理部门审批㊂共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目,作为共存物质,必要时,在质量标准中规定其比例,以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性㊂但当共存物质为毒性杂质时,该物质就不再认为是共存物质㊂在单一对映体药物中,其可能共存的其他对映体应作为杂质检查,并设比旋度项目;㊁对消旋体药物,当已有其单一对映体药物的法定的质量标准时,应在该消旋体药物的质量标准中可以设旋光度检查项目㊂残留溶剂,应根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况,确定检查项目㊂可参考本药典关于残留溶剂的要求,或参考I C H文本Q3C(残留溶剂指导原则)㊂对残留的毒性溶剂,应规定其检查项目㊂3.杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法应专属㊁灵敏㊂杂质检查应尽量采用现代分离分析手段,主成分与杂质和降解产物均能分开,其检测限应满足限度检查的要求,对于需作定量检查的杂质,方法的定量限应满足相应的要求㊂杂质检查分析方法的建立应按本药典的要求作方法验证㊂在研究时,应采用几种不同的分离分析方法或不同测试条件以便比对结果,选择较佳的方法作为质量标准的检查方法㊂杂质检查分析方法的建立,应考虑普遍适用性,所用的仪器和试材应容易获得㊂对于特殊试材,应在质量标准中写明㊂在杂质分析的研究阶段,可用可能存在的杂质㊁强制降解产物,分别或加入主成分中,配制供试溶液进行色谱分析,调整色谱条件,建立适用性要求,保证方法专属㊁灵敏㊂新药研究中的杂质和降解产物,或在非新药中发现的新杂质和新降解产物杂质研究中,应进行杂质的分离纯化制备㊃543㊃9102药品杂质分析指导原则9102药品杂质分析指导原则或合成制备,以供进行安全性和质量研究㊂对确实无法获得的杂质和降解产物,研制部门在药物质量研究资料和药物质量标准起草说明中应写明理由㊂在采用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下,对特定杂质中的已知杂质和毒性杂质,应使用杂质对照品进行定位;如无法获得该对照品时,可用相对保留值进行定位;特定杂质中的未知杂质可用相对保留值进行定位㊂应使用多波长检测器研究杂质在不同波长下的检测情况,并求得在确定的一个波长下,已知杂质,特别是毒性杂质对主成分的相对响应因子㊂已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在0.9~1.1范围内时,可以用主成分的自身对照法计算含量,超出0.9~1.1范围时,宜用对照品对照法计算含量㊂也可用经验证的相对响应因子进行校正后计算㊂特定杂质中未知杂质的定量可用主成分自身对照品法进行计算㊂非特定杂质(u n s p e c i f i e di m p u r i t i e s)的限度一般为不得超过0.10%㊂杂质定量计算方法应明确规定在质量标准中㊂一般,质量标准中还应有单个杂质限量和总杂质限量的规定㊂在用薄层色谱法分析杂质时,可采用杂质对照品或主成分的梯度浓度溶液比对,对杂质斑点进行半定量评估,质量标准中应规定杂质的个数及其限度㊂杂质含量应按照薄层色谱法(通则0502)和高效液相色谱法(通则0512)测定㊂对于立体异构体杂质的检测广泛采用手性色谱法和高效毛细管电泳法等㊂尤其是手性高效液相色谱法,包括手性固定相法和手性流动相添加剂法(直接法)㊁手性试剂衍生化法(间接法),其中手性固定相法由于其一般不需衍生化㊁定量分析准确性高㊁操作简便等特点,在手性药物的杂质检测中应用较多,缺点是每种固定相的适用对象有限制,需根据药物的结构特征选择合适的手性柱㊂对于立体异构体杂质检查方法的验证,立体专属性(选择性)和手性转化是实验考察的重点;通常立体异构体杂质的出峰顺序在前,而母体药物在后,有利于两者的分离和提高检测灵敏度㊂另外,由于手性色谱法不能直接反映手性药物的光学活性,需要与旋光度或比旋度测定相互补充,以有效控制手性药物的质量㊂由于色谱法杂质限度检查受色谱参数设置值的影响较大,有关操作注意事项应在起草说明中写明,必要时,可在质量标准中予以规定㊂杂质限度的制订应考虑如下因素:杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果;给药途径;每日剂量;给药人群;杂质药理学可能的研究结果;原料药的来源;治疗周期;在保证安全有效的前提下,药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力㊂药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度㊂残留有机溶剂的限度制订可参考本药典和I C H的有关文本㊂㊃643㊃。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化Array学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则二○○四年十一月目录一、概述 (3)二、杂质的分类 (3)三、分析方法 (4)（一）分析方法的选择 (4)1、有机杂质的分析方法 (4)2、无机杂质的分析方法 (5)（二）分析方法的验证 (6)（三）有机杂质的定量方法 (8)四、杂质检测数据的积存 (9)五、杂质限度的制订 (10)（一）有机杂质的限度确定 (11)1、创新药物 (12)2、仿制已有国家标准的药品 (13)3、其它新药 (13)（二）无机杂质的限度确定 (14)六、临床研究申请与上市生产申请时期的杂质研究[4][5] (14)七、结语 (15)八、名词讲明 (15)九、附录 (16)附件1：原料药的杂质限度 (16)附件2：制剂的杂质限度 (16)附件3：决策树 (17)十、参考文献 (17)十一、著者 (18)起草讲明 (19)一、概述任何阻碍药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地辨论与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有专门大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的要紧缘故。
因此规范地进行杂质的研究，并将其操纵在一个安全、合理的限度范畴之内，将直截了当关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情形制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探干脆专门强，每种药品的具体研究情形差异有可能专门大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个差不多的研究思路和方法。
专门情形下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被操纵在安全、合理的范畴内，就达到了杂质研究的目的。
最新化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
药品杂质分析指导原则
9102药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则,供药品研究㊁生产㊁质量标准起草和修订参考㊂任何影响药品纯度的物质均称为杂质㊂药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中,由其生产工艺或原辅料带入的杂质,或在贮存过程中产生的杂质㊂药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质㊂药品生产企业变更生产工艺或原辅料,并由此带进新的杂质对原质量标准的修订,均应依法向有关药品监督管理部门申报批准㊂药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质㊂对于假劣药品,必要时应根据各具体情况,可采用非法定分析方法予以检测㊂1.杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性,杂质可分为:有机杂质㊁无机杂质㊁有机挥发性杂质㊂按其来源,杂质可分为:有关物质(包括化学反应的前体㊁中间体㊁副产物和降解产物等)㊁其他杂质和外来物质等㊂按结构关系,杂质又可分为:其他甾体㊁其他生物碱㊁几何异构体㊁光学异构体和聚合物等㊂按其毒性,杂质又可分为:普通杂质和毒性杂质等㊂普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质,而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质㊂由于杂质的分类方法甚多,所以,药品质量标准中检查项下杂质的项目名称,应根据国家药典委员会编写的‘国家药品标准工作手册“的要求进行规范㊂如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用㊂(1)检查对象明确为某一物质时,就以该杂质的化学名作为项目名称,如磷酸可待因中的 吗啡 ,氯贝丁酯中的 对氯酚 ,盐酸苯海索中的 哌啶苯丙酮 ,盐酸林可霉素中的 林可霉素B 以及胰蛋白酶中的 糜蛋白酶 等㊂如果该杂质的化学名太长,又无通用的简称,可参考螺内酯项下的 巯基化合物 ㊁肾上腺素中的 酮体 ㊁盐酸地芬尼多中的 烯化合物 等,选用相宜的项目名称㊂在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式㊂(2)检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时,则其项目名称可采用 其他甾体 ㊁ 其他生物碱 ㊁ 其他氨基酸 ㊁ 还原糖 ㊁ 脂肪酸 ㊁ 芳香第一胺 ㊁ 含氯化合物 ㊁ 残留溶剂 或 有关物质 等㊂(3)未知杂质,仅根据检测方法选用项目名称,如 杂质吸光度 ㊁ 易氧化物 ㊁ 易炭化物 ㊁ 不挥发物 ㊁ 挥发性杂质 等㊂2.质量标准中杂质检查项目的确定新原料药和新制剂中的杂质,应按国家有关新药申报要求进行研究,也可参考I C H的文本Q3A(新原料药中的杂质)和Q3B(新制剂中的杂质)进行研究,并对杂质和降解产物进行安全性评价㊂新药研制部门对在合成㊁纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质,应采用有效的分离分析方法进行检测㊂对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质,予以定性或确证其结构㊂对在稳定性试验中出现的降解产物,也应按上述要求进行研究㊂新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的,并在批量生产中出现的杂质和降解产物,并包括相应的限度,结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质(s p e c i f i e d i m p u r i t i e s)㊂除降解产物和毒性杂质外,在原料中已控制的杂质,在制剂中一般不再控制㊂原料药和制剂中的无机杂质,应根据其生产工艺㊁起始原料情况确定检查项目,但对于毒性无机杂质,应在质量标准中规定其检查项㊂在仿制药品的研制和生产中,如发现其杂质模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准规定不同,需增加新的杂质检查项目的,应按上述方法进行研究,申报新的质量标准或对原质量标准进行修订,并报有关药品监督管理部门审批㊂共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目,作为共存物质,必要时,在质量标准中规定其比例,以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性㊂但当共存物质为毒性杂质时,该物质就不再认为是共存物质㊂在单一对映体药物中,其可能共存的其他对映体应作为杂质检查,并设比旋度项目;㊁对消旋体药物,当已有其单一对映体药物的法定的质量标准时,应在该消旋体药物的质量标准中可以设旋光度检查项目㊂残留溶剂,应根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况,确定检查项目㊂可参考本药典关于残留溶剂的要求,或参考I C H文本Q3C(残留溶剂指导原则)㊂对残留的毒性溶剂,应规定其检查项目㊂3.杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法应专属㊁灵敏㊂杂质检查应尽量采用现代分离分析手段,主成分与杂质和降解产物均能分开,其检测限应满足限度检查的要求,对于需作定量检查的杂质,方法的定量限应满足相应的要求㊂杂质检查分析方法的建立应按本药典的要求作方法验证㊂在研究时,应采用几种不同的分离分析方法或不同测试条件以便比对结果,选择较佳的方法作为质量标准的检查方法㊂杂质检查分析方法的建立,应考虑普遍适用性,所用的仪器和试材应容易获得㊂对于特殊试材,应在质量标准中写明㊂在杂质分析的研究阶段,可用可能存在的杂质㊁强制降解产物,分别或加入主成分中,配制供试溶液进行色谱分析,调整色谱条件,建立适用性要求,保证方法专属㊁灵敏㊂新药研究中的杂质和降解产物,或在非新药中发现的新杂质和新降解产物杂质研究中,应进行杂质的分离纯化制备㊃543㊃9102药品杂质分析指导原则9102药品杂质分析指导原则或合成制备,以供进行安全性和质量研究㊂对确实无法获得的杂质和降解产物,研制部门在药物质量研究资料和药物质量标准起草说明中应写明理由㊂在采用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下,对特定杂质中的已知杂质和毒性杂质,应使用杂质对照品进行定位;如无法获得该对照品时,可用相对保留值进行定位;特定杂质中的未知杂质可用相对保留值进行定位㊂应使用多波长检测器研究杂质在不同波长下的检测情况,并求得在确定的一个波长下,已知杂质,特别是毒性杂质对主成分的相对响应因子㊂已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在0.9~1.1范围内时,可以用主成分的自身对照法计算含量,超出0.9~1.1范围时,宜用对照品对照法计算含量㊂也可用经验证的相对响应因子进行校正后计算㊂特定杂质中未知杂质的定量可用主成分自身对照品法进行计算㊂非特定杂质(u n s p e c i f i e di m p u r i t i e s)的限度一般为不得超过0.10%㊂杂质定量计算方法应明确规定在质量标准中㊂一般,质量标准中还应有单个杂质限量和总杂质限量的规定㊂在用薄层色谱法分析杂质时,可采用杂质对照品或主成分的梯度浓度溶液比对,对杂质斑点进行半定量评估,质量标准中应规定杂质的个数及其限度㊂杂质含量应按照薄层色谱法(通则0502)和高效液相色谱法(通则0512)测定㊂对于立体异构体杂质的检测广泛采用手性色谱法和高效毛细管电泳法等㊂尤其是手性高效液相色谱法,包括手性固定相法和手性流动相添加剂法(直接法)㊁手性试剂衍生化法(间接法),其中手性固定相法由于其一般不需衍生化㊁定量分析准确性高㊁操作简便等特点,在手性药物的杂质检测中应用较多,缺点是每种固定相的适用对象有限制,需根据药物的结构特征选择合适的手性柱㊂对于立体异构体杂质检查方法的验证,立体专属性(选择性)和手性转化是实验考察的重点;通常立体异构体杂质的出峰顺序在前,而母体药物在后,有利于两者的分离和提高检测灵敏度㊂另外,由于手性色谱法不能直接反映手性药物的光学活性,需要与旋光度或比旋度测定相互补充,以有效控制手性药物的质量㊂由于色谱法杂质限度检查受色谱参数设置值的影响较大,有关操作注意事项应在起草说明中写明,必要时,可在质量标准中予以规定㊂杂质限度的制订应考虑如下因素:杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果;给药途径;每日剂量;给药人群;杂质药理学可能的研究结果;原料药的来源;治疗周期;在保证安全有效的前提下,药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力㊂药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度㊂残留有机溶剂的限度制订可参考本药典和I C H的有关文本㊂㊃643㊃。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则
1. 引言
化学药物杂质研究是药物研发和生产过程中的一个关键环节。
药物杂质是指在药品中与其所要求的成分不同的、有潜在危害作用的化学物质，包括有毒有害物质、无效成分、生产工艺中产生的原料残留等。
因此，合理掌握化学药物杂质研究技术指导原则，是保障药品安全和有效性的必要手段。
2. 化学药物杂质研究方法
化学药物杂质研究方法主要包括含量测定、结构鉴定、生物活性评价等。
其中，结构鉴定是整个研究中最重要的一环。
常用的结构鉴定技术包括质谱(MS)、核磁共振(NMR)和红外光谱(IR)等。
此外，实验条件的控制和质量控制在化学药物杂质研究中也至关重要。
3. 研究过程中的注意事项
在化学药物杂质研究过程中，需要注意以下几点：
(1) 样品的选择应符合要求，包括杂质种类、危害程度等。
(2) 样品的制备需要注意避免操作失误，降低杂质的引入。
(3) 仪器设备应具备高分辨率、高灵敏度等特性，以确保分析结果的准确性。
(4) 数据的分析应规范，排除系统误差，确保结果的可靠性。
4. 结语
化学药物杂质研究是保证药品质量和安全的必要步骤，因此需要科学、系统和规范的研究方法。
随着技术的不断进步，我们相信将会有更加先进、更有效的技术方法被引入到化学药物杂质研究领域，为保障药品质量和安全做出更大贡献。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则随着化学药物研究的不断深入，药物杂质的研究也变得越来越重要。
药物杂质是指与目标化合物有关的其他化合物，包括原料、中间体、反应副产物、不纯品和附着物等。
对药物杂质的研究可以帮助我们更好地了解药物的性质和安全性，从而为药物的研发和生产提供技术支持。
本文将从技术指导原则的角度探讨化学药物杂质研究的相关问题。
一、杂质研究的目的和意义药物杂质研究的目的是为了确定药品中存在的各种杂质类型、来源、数量和性质，评估其对药品质量和安全性的影响，制定合理的控制策略，确保药品的质量和安全性。
药物杂质研究的意义在于：1. 保证药品的质量和安全性。
药物杂质可能会影响药品的质量和安全性，因此对药物杂质的研究和控制可以保证药品的质量和安全性。
2. 为药品的研发和生产提供技术支持。
药物杂质研究可以帮助我们更好地了解药物的性质和安全性，为药品的研发和生产提供技术支持。
3. 为药品注册提供依据。
药物杂质研究是药品注册的必要内容之一，对药品的质量和安全性进行评估，为药品注册提供依据。
二、杂质分类和来源药物杂质可以按照其来源和化学性质进行分类。
按来源分类，药物杂质可以分为以下几类：1. 原料杂质。
原料杂质是指在药物生产过程中，原料中本来就存在的杂质，如水分、灰分、有机杂质、无机杂质等。
2. 反应中间体和副产物。
反应中间体和副产物是指在药物生产过程中，由于反应条件、反应物质和反应方式等原因，产生的与目标化合物不同的化合物。
3. 不纯品。
不纯品是指在药物生产过程中，由于生产工艺、操作条件等原因，与目标化合物化学性质相似的化合物。
4. 附着物。
附着物是指在药品生产和包装过程中，由于生产设备、包装材料等原因，与药品接触的其他物质。
按化学性质分类，药物杂质可以分为以下几类：1. 有机杂质。
有机杂质是指在药品生产过程中，产生的含碳杂质，如杂质分子中含有的杂原子、杂环、杂位点等。
2. 无机杂质。
无机杂质是指在药品生产过程中，产生的不含碳杂质，如金属离子、无机酸、无机碱等。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
药品本身的稳定性
适当考虑大生产的可行性及批间的正常
波动（GMP控制）
检测方法的重现性
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质限度的确定
考虑的基本因素：
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际检
测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂
质是活性代谢产物（杂质A）。
如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应
超过控制限度。
对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，
而无需对原料药工艺杂质进行监控。
药物标准研究的几个重要指导原则
几个重要考虑要点－非药典收载制剂
不合 适（如，缺少专属性），开发可接受的替代分析
方法以监 测原料药和药物制剂中的杂质。
二、化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
2.杂质对照品的使用
3.药品质量标准中杂质的命名
4.复方制剂杂质控制
化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
➢杂质的分类
➢杂质的检测方法
➢杂质限度的确定
化学药物中杂质控制及测定方法
如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出
原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，
如不合理，应考虑进一步的研究工作。
化学药物中杂质控制及测定方法
小
结
药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品
的质量可控与安全有效。
①关注杂质检测方法的选择与验证。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则随着现代医学的不断进步，化学药物已经成为医学领域中不可或缺的一部分。
然而，任何药物的使用都会存在一定的风险，其中最主要的风险就是药物杂质。
药物杂质是指在药物的生产、加工、贮存、运输等过程中，不可避免地产生的与药物本身不同的物质。
这些杂质可能会对人体产生毒性、致癌性或过敏性等不良影响，因此对药物杂质的研究和控制显得尤为重要。
化学药物杂质的研究方法主要包括物质分析、结构鉴定和毒性评价等方面。
在这些方面，有一些技术指导原则需要我们遵循。
首先，物质分析是化学药物杂质研究的基础。
物质分析主要包括质量分析和定量分析两个方面。
质量分析是指对物质的分子量、分子结构、组成成分等进行分析，以确定其化学特性。
定量分析则是指对物质中某种化合物的含量进行测定，以便了解其在药物中的含量和影响。
物质分析需要使用各种分析仪器和设备，如质谱仪、高效液相色谱仪、红外光谱仪等。
其次，结构鉴定是化学药物杂质研究的重要环节。
结构鉴定主要是通过物质分析的结果，确定杂质的分子结构和化学组成。
结构鉴定需要使用多种技术手段，如核磁共振、质谱、红外光谱等。
通过结构鉴定，可以准确了解药物杂质的化学特性，为毒性评价提供基础。
最后，毒性评价是化学药物杂质研究的关键环节。
毒性评价是指通过对药物杂质进行毒性测试，评价其对人体的毒性和安全性。
毒性评价需要进行多种实验，如细胞毒性、动物毒性等。
通过毒性评价，可以了解药物杂质的毒性和安全性，为制定药物质量标准提供依据。
在化学药物杂质研究中，还需要注意以下几个方面：首先，需要对药物杂质进行分类和定性。
药物杂质可以分为有机杂质和无机杂质。
有机杂质主要包括溶剂残留、反应中间体、杂质化合物等。
无机杂质主要包括金属离子、盐类、水等。
对药物杂质进行分类和定性，可以为后续的研究提供基础。
其次，需要对药物杂质的来源进行分析。
药物杂质的来源可能包括原材料、生产过程、贮存条件等方面。
对药物杂质来源的分析，可以为制定控制策略提供依据。
杂质研究相关指导原则
杂质研究相关指导原则
1.确定研究目的和问题，明确研究范围和对象；
2. 了解研究领域的相关理论和研究成果，掌握相关研究方法和技能；
3. 确保研究数据的可靠性和有效性，保证研究结果的准确性和可信度；
4. 严格遵守学术道德规范，尊重研究对象的权利和隐私；
5. 结合实际情况，灵活运用研究方法和技术，提高研究效率和质量；
6. 对研究结果进行客观分析和评价，提炼出有效结论和建议；
7. 发表研究成果时，遵守学术规范，确保研究结果的公正性和权威性。
- 1 -。
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指导原则编号：【H】G P H 3-1化学药物杂质研究的技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)(一)分析方法的选择 (3)1、有机杂质的分析方法 (3)2、无机杂质的分析方法 (3)(二)分析方法的验证 (5)(三)有机杂质的定量方法 (6)四、杂质检测数据的积累 (7)五、杂质限度的制订 (9)(一)有机杂质的限度确定 (10)1、创新药物 (10)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (12)(二)无机杂质的限度确定 (12)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究 (13)七、结语 (13)八、名词解释 (14)九、附件 (14)附件1：原料药的杂质限度 (14)附件2：制剂的杂质限度 (14)附件3：决策树 (15)十、参考文献 (15)十一、著者 (16)化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。
有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。
由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。
对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指导原则中另行规定，本指导原则不作重复讨论。
生产过程中引入的外来污染物、原料药的不同晶型不属于本文讨论范畴。
三、分析方法分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。
（一）分析方法的选择1、有机杂质的分析方法有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。
通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。
随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适的条件下得到很好的分离与检测。
在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography；HPLC）、薄层色谱法(Thin Layer Chromatography；TLC)、气相色谱法(Gas Chromatography；GC)和毛细管电泳法（Capillary Electrophoresis；CE）。
应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法。
由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC 系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。
2、无机杂质的分析方法无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。
由于许多无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重要意义。
对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有效的检测方法。
对于成熟生产工艺的仿制，可根据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。
对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。
通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。
某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）笼统地用重金属限度检查法进行控制。
因在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表示重金属限度。
如需对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典已收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中微量铁盐、铵盐和硒等杂质）。
虽然重金属检查法可同时检测砷，但因其毒性大，且易带入产品中，故需采用灵敏度高、专属性强的砷盐检查法进行专项考察和控制，各国药典收载的方法已历经多年验证，行之有效，应加以引用。
由于硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用的干燥剂、催化剂或pH调节剂等，考察其在产品中的残留量，可反映产品纯度，故应采用药典中的经典方法进行检测。
如生产中用到剧毒物（如氰化物等），须采用药典方法检测可能引入产品中的痕量残留物。
对于药典尚未收载的无机杂质（如磷酸盐、亚磷酸盐、铝离子、铬离子等）的检测，可根据其理化特性，采用具有一定专属性、灵敏度等的方法，如离子色谱法、原子吸收分光光度法、比色法等。
（二）分析方法的验证杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行，重点在于专属性和灵敏度的验证。
专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性。
检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。
为验证杂质分析方法的专属性，对于原料药，可根据其合成工艺，采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、立体异构体、粗品、重结晶母液等作为测试品进行系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求，从而验证方法对工艺杂质的分离能力。
为了考察方法能否有效检测出原料药或制剂中的降解产物，还可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度。
因为在强制降解试验条件下产生的降解产物较药品货架期产生的降解产物复杂、未知杂质多，分离难度大，上述分析方法可有效地显示各色谱峰的纯度，以免因分离度不符合要求，导致分析结果的不准确。
如不具备检测峰纯度的试验条件，可通过适当调整流动相的组成或比例使各色谱峰的相对保留时间发生改变，用同一份经加速破坏试验的供试品溶液进样，然后比较流动相调整前后杂质峰的个数；也可采用TLC法比较同一份经加速破坏试验的供试品溶液在不同展开系统下的斑点个数及位置，以此佐证杂质分析方法的专属性。
强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与主成分的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息。
在试验过程中，应注意破坏性试验要适度，应着重考察敏感条件。
如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。
破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。
此时已产生了一定量的降解产物，与样品长期放置的降解情况相似，考察此情况下的分离度更具有实际意义。
要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏性试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等），以得到能充分反映降解产物与主成分分离的结果和图谱。
另外，通过比较试验前后主峰面积的变化，还可粗略估算降解物对主成分的相对响应因子，了解样品在各种条件下的稳定性，为包装及贮藏条件的选择等提供信息。
对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验。
（三）有机杂质的定量方法有机杂质的检测一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其它方法。
如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法有①外标法（杂质对照品法）、②加校正因子的主成分自身对照法、③不加校正因子的主成分自身对照法、④峰面积归一化法。
①法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并制订质量要求。
②法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。
③法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同。
一般情况下，如杂质与主成分的分子结构相似，其响应因子差别不会太大。
④法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。
有关物质中包括已知杂质和未知杂质。
已知杂质对主成分的相对响应因子在0.9-1.1范围内[3]时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出0.9-1.1范围时，宜用杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分自身对照法。
理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。