毒理学基本概念

≥第4级上限值
注：GHS-全球化学品分类及标签协调制度 （Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals ）
化学物质致畸强度分级标准
致畸强度 不致畸 致畸 强致畸 致畸指数 10
雌鼠LD50
备注
10-100 100
毒物兴奋效应
一、剂量和暴露特征 1.剂量（dose）
①暴露剂量（exposure dose） 指个体或群体暴露外源化学物质的量；在动物试验中， 动物的染毒剂量称给予剂量（administered dose）。 可分：潜在剂量（potential dose）-实际的接触量。 应用剂量（applied dose）-接触量中的可吸收量。 ②内剂量（internal dose） 指被机体吸收并入血液中的外源化学物质的量。 ③靶器官剂量（target organ dose） 指发生损害作用部位的外源化学物质的量。 可分：到达剂量（delivered dose） 生物有效剂量（biologically effective dose）
剂量表示方法：
--常用暴露剂量或给予剂量表示
①mg/kg--经消化道、皮肤、注射途径暴露 ②mg/m3(ppm)--空气环境暴露（呼吸道吸入）
A(m g / M 3 ) 22.4 B( ppm) M
③mg/L—水环境暴露（消化道或皮肤进入机体）
④mg/cm2--皮肤涂药暴露
2.暴露特征（exposure characteristics）
的中间产物或终产物。 如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质、ROS等。
2.毒性（toxicity）
是指化学物质造成生物机体损害的固有能力。 （毒性是物质的一种内在的不变的生物学特性，取决 于物质的化学结构，例如：O2与O3 ；H2O与H2O2） 表示方法： 用造成生物机体损害的剂量（Dose）来表示。其造成 机体同样损害所需的剂量越小，毒性越大。 毒性大小（如急性毒性大小用LD50值表示） 毒性分级 毒性类别
化合价和化学形态
（此节不介绍，因与第五章第一节重复）
1.同系物碳原子数/结构与毒性
碳原子数目与毒性 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目↑
实际无毒
5000
10000
2180
1200
注：极毒-extremly toxic; 高毒-highly toxic; 中毒-moderately toxic 低毒-slightly toxic; 实际无毒-practically nontoxic
化学品急性毒性分级标准 （GHS，2002）
1.损害作用 (adverse effect)
是指影响了生物机体行为与生化改变、功能紊乱或病 理损害，或降低了生物机体对外界环境因素的反应能力。 如：镉引起的痛痛病。
2.非损害作用 （non-adverse effect）
是指化学物质引起机体发生的生物学改变在生物机体 适应代偿能力范围内，机体对其他外界不利因素影响的易 感性没有变化。 如：少量HCN进入机体，机体可通过增加呼吸速率而 满足机体生理需要。
5. Idiosyncratic reaction
如：缺乏血清胆碱酯酶的个体，当给予常规治疗剂量的琥珀酸
胆碱时，可出现较长时间的肌肉松弛与呼吸暂停。
己烯雌酚
女儿患的阴道癌
母亲的子宫
以„为基础来区分
琥珀酸胆碱
第二节 剂量和剂量-反应关系
剂量和暴露特征 剂量-反应关系和量反应、质反应 量反应和剂量-效应曲线 质反应和剂量-反应曲线
(3)比较多个毒物的毒性特征。
如LD50 (或LC50)的急性毒性特征
LD50
两种化学物质的毒性特征比较
五、毒物兴奋效应
兴奋效应特点： 1.低剂量（浓度）暴露 2.剂量-反应关系呈“反U”型或“J”型
生物生长
常见于金属、除草 剂、射线等。
损害作用 生理作用
常见于营养性物质 （维生素与微量元 素）等。
二、剂量-效应（反应）关系和量反应、质反应
（一）剂量-效应（反应）关系
1. 剂量-效应关系（指个体或群体中个体） (dose-effect relationships) 指化学物质的剂量与机体出现毒效应强度之间的关系。 2. 剂量-反应关系（指群体）
(dose-response relationships)
损害作用与非损害作用的判别要点
观察指标 非损害作用 损害作用
生物化学指标改变
机体形态 生长发育、寿命 稳态能力 功能容量与应急状态 对有害因素的易感性
暂时、可逆
无改变 无影响 不降低 无影响 无变化
永久、不可逆
有改变 有影响 降低 有影响 增加
三、毒效应谱
（spectrum of toxic effect）
健康相关产品: （health-related products）
是指能与人类机体接触并能对机体产生生物 学效应的市场产品包括化学性、物理性和生物性 产品。
毒物的分类
From: 《Toxicology》by Curtis D.Klaassen（2001）
二、损害作用与非损害作用
损害作用 (adverse effect) 非损害作用 (non-adverse effect)
指化学物质的剂量与出现某种毒效应的个体在群体中 所占比例的关系。
敌敌畏引起的剂量-质反应关系
剂量-效应与剂量-反应关系的区别
剂量-反应关系的毒理学意义： ①能反映化学物暴露与毒作用强度之间的因果关系； ②可确定所研究群体的平均反应程度和易感性范围，并能 预计易感人群发生反应的剂量； ③剂量-反应的曲线斜率能反映群体对外源化学毒物的敏 感性； ④剂量-反应曲线的两端能反映外Hale Waihona Puke Baidu化学物暴露的敏感群 体与不敏感群体， ⑤在相同条件下，根据曲线斜率可比较不同化学物的毒性 特征（包括终点反应的平均值与范围） ⑥剂量-反应曲线可能得到未观察到效应水平（NOEL）或 未观察到有害效应水平(NOAEL)。
第二章

毒理学基本概念
毒物和毒效应 剂量和剂量-反应关系 结构-活性关系（与第五章第一节重复） 时间-反应关系 选择性毒性、靶器官和高危人群 生物标志 毒理学研究方法（与第一章第三节重复） 毒性参数和安全限值
第一节 毒物和毒效应
外源化学物和毒性 损害作用与非损害作用 毒效应谱
1字形线
对称S形曲线
S形曲线
非对称S形曲线
曲 线 的 直 线 转 换
直线回归方程：
Y a bX
公式： Yabx应变量（实验效应） 截距 回归系数即斜率 自变量（毒物剂量）
剂量-反应曲线直线化意义（直线回归方程）：
(1)评价因果关系；
(2)推算一定剂量所发生的效应(或反应)强度
或推算一定效应(或反应)所需要的剂量；
三、剂量-效应曲线（量反应）
（一）器官/组织或细胞水平的量反应 毒物与生物大分子结合（可逆或不可逆） 如：毒物与受体的可逆非共价结合。 （二）整体动物的量反应 如：生长速度、血压、血清酶改变等。
四、剂量-反应曲线（质反应）
剂量-反应关系曲线内涵： 指化学物质剂量与接触该化学物质的群体中产生某 一质效应的个体数在群体中所占比例的关系。 如：剂量-死亡率关系，剂量-致癌率关系等。 剂量-反应关系的类型： 1字形线---所有受试个体对化学物毒性的易感性完 全相同（如图示）。 S形曲线---受试个体对化学物毒性的易感性不一致 （如图示）。易感与不易感个体数呈对称分布，其曲线 为“对称S形曲线”，如不呈对称分布曲线为“非对称S 曲线”。
产生兴奋效应的可能机制：
(1)机体对外源因素产生的应激性调节反应；
(2)酶和受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同一化 学物出现完全不同的效应； (3)机体必需微量元素或维生素等物质低剂量水平的生 理作用，高剂量的有害作用。
第三节 结构-活性关系
同系物的碳原子数和结构
取代基不同毒性不同
异构体和立体构型
毒作用分类
一、外源化学物和毒性
1.外源化学物 (xenobiotics)
是指存在于生物机体外（即人类生活外界环境中），
可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用
的化学物质。 ★内源性化学物（endobiotics; endogenous substance）
是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成
毒效应（toxic effect)
是指化学物在某种条件下引起生物机体健康有害作用 的表现（改变条件可影响毒效应）。
化学物质的急性毒性分级标准 （WHO，1977）
毒性 分级 极毒 高毒 中毒 低毒 大小鼠经口LD50 (mg/kg) 1 1-50 51-500 501-5000 大小鼠吸入LC50 涂皮兔LD50 人口服可能的 致死量（g） (ppm) (mg/kg) 10 10-100 101-1000 1001-10000 5 5-44 45-350 351-2180 0.06* 4 30 250-*
四、毒作用分类
毒作用类型有：
1. Immediate versus delayed toxic effect
2. Local versus systemic toxic effect
3. Reversible versus irreversible effect
4. Hypersensitivity（allergic reaction）
死亡率% 95%
剂量-致死反应曲线
50%
5% LD50
NOAEL
剂量(mg/kg)
（二）效应和反应
效应（effect）是指暴露一定剂量外源化学物引起的
生物个体、器官或组织的生物学改变。 即量反应（graded response） 有强度与性质差别，为计量资料。 反应（response）是指暴露某一化学物群体中出现某 种效应的个体在群体中所占的比率。 即质反应（quantal response ） “有或无”、“阳性或阴性”、“死或活”， 为计数资料。
暴露物质的物理形态： ①气体（常温、常压呈气态的物质） ②蒸汽（液体蒸发或固体物质升华） ③雾（悬浮于空气中的液体微粒） ④烟（悬浮于空气中的烟状微粒，＜0.1µm） 气溶胶 ⑤尘（漂浮于空气中的固体粒子，＞0.1µm） 暴露期限（染毒期限）： ①急性暴露（24小时内一次或多次染毒） 单次暴露 ②短期重复暴露（≤1个月） ③亚慢性暴露（1-3个月） 重复暴露 ④慢性暴露（＞3个月）
毒效应谱是指外源化学物进入机体后，从作用生物机
体大分子开始到显示出疾病的特殊临床症状和体征，机体
所经历的一个从无到有，从小到大，从量变到质变的连续 损害发展过程。
剂量
有毒剂量谱
From: 《Toxicology》by Curtis D.Klaassen（2001）
适用、耐受与抗性概念： 适用（adaptation）---是生物机体对环境条件改变 的一种调节性反应，这种反应不会超过正常稳态，也不会 出现不可逆的紊乱。 耐受（tolarance）---是由于原先的暴露使机体对该 化学物质毒作用反应性降低的状态。机体适用是导致耐受 的基础。其耐受的主要机制： ①机体处置化学物的能力增强，达到毒作用靶器官的 终毒物量减少（处置性耐受）；（如CCI4预处理肝脏） ②机体组织器官对化学物的毒性反应降低（如Cd）。 抗性（resistance）是指一个群体对外源化学物反应 的遗传学改变，与未暴露群体相比有更多的个体对该外源 化学物出现不易感性。（如吸烟群体）
致畸指数 = 最小致畸剂量
化学物质毒性类别 分类依据
时间
毒性类别
急性毒性、亚急性毒性（短期重复毒性） 亚慢性毒性、慢性毒性。 （速发性毒性或迟发性毒性） 肝脏毒性、肾脏毒性、皮肤毒性、 心脏毒性、呼吸系统毒性、 血液系毒性、神经系统毒性等。
部位
3.毒物（poison） ★
指在较低剂量情况下，能导致生物机体（包括人体、动 物及其他生物体等）损害的物质。 ★实际上，毒物的概念是相对的。 外源有害物分类： 工业毒物 环境毒物（包括放射性物质） 食品中有害物质（天然毒素、食品变质产生的毒素等） 农用化学品（化肥、农药、植物生长调节剂等） 嗜好品（卷烟、酒类、槟榔） 家用化学品（化妆品、消毒剂、室内涂料等） 医用药物 生物毒素 军事毒物等