食品毒理学 第四章 毒性作用机理
食品毒理学 第四章 毒性作用机理 PPT课件
毒物对靶分子的影响
( effects of toxicants on target molecules)
靶分子的属性
（attributes of targets molecules)
• 理论上所有内源性化学物都是毒物潜在的 靶标。 • 主要有：
– 机体大分子：核酸（DNA）、蛋白质 – 脂膜质 – 其他成分
第四章 毒物作用的机理
( Mechanisms of Toxicity)
研究内容
• • • • 毒物如何进入机体 怎样与靶分子相互作用 怎样表现出其有毒害作用 机体对损害作用的反应
目的要求
• • • • • 掌握外源性化合物增毒现象 熟悉外源性化合物主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性
自由基形成 （formation of free radicals)
• 自由基：指独立游离存在的带有不成对电 子的分子、原子或离子. • 主要由化合物的共价键的耗能均裂而产生， 也可以通过俘获电子而产生 均裂 +•+H+• CH3:H -→CH 3
CCl4+e• ---→ CCl3•+Cl电子俘获
（3）氢氧自由基（· OH）
• 体内· OH从O2直接生成的反应尚不清楚， 机体可由O2-生成系与H2O2生成系共同形 成· OH自由基。水经放射线照射后的一 级反应产物是· OH，由于· OH氧化能力很 强，因此对机体毒性很大。 H2O2+Fe2++H+→OH+Fe3++H2O H2O2+O2-+H+→·OH+H2O+O2· OH在水中寿命很短，一般不易以自旋共振（ESR）方法检出
食品毒理学
一、名词解释1.原癌基因: 调控细胞生长和增殖的正常细胞基因, 突变后转化称为致癌的癌基因。
2、化学致癌: 由外源化学物引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。
3.生殖毒性: 外源化学物对雄性和雌性生殖功能或能力以及对后代产生的不良效应。
4.性腺毒性: 外源性化学物质对性腺的损害作用5、食品毒理学: 是研究食品中外源性化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用与可能的有益作用和机制, 并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。
6.毒物：在一定条件下, 以较小剂量进入生物体后, 能与生物体之间发生化学作用并导致生物体器官组织功能和（或）形态结构损害性变化的化学物质。
7、毒性：外源性化学物质与机体接触或进入体内的易感部位后, 能引起损害作用的相对能力, 包括一般性的损害、正在发育胎儿的损害（致畸胎）、遗传密码改变（致突变）、引发癌症（致癌性）的能力等。
8、生物转运: 化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运。
9、生物转化: 指外源化学物在机体内经过多种酶催化的代谢转化。
10、被动转运: 外源性化学物质在体内由高浓度想低浓度自动转运的过程。
11.主动转运: 在载体和ATP的参与下, 外源性化学物质体被有选择行的被运输的过程12.首过效应（first pass effect）: 未被代谢的化学物原形和代谢产物, 不经体循环就被肝脏代谢和排泄的现象。
13.血脑屏障: 指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。
14、胎盘屏障: 由位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞构成, 是胎儿胎盘与母体胎盘之间的屏障。
15.生物半衰期: 进入机体的外来化学物由体内消除一半所需的时间称为生物半衰期。
16.肠肝循环: 化学毒物及其代谢物由胆汁进入肠道。
一部分可以随粪便排出, 一部分由于肠液或者细菌的酶催化, 增加其脂溶性而被肠道重吸收, 重新返回肝脏, 形成肝肠循环。
食品毒理学名词解释
食品毒理学名词解释一、基础毒理学1.外源性化合物 (Xenobiotics):人类生活的外界环境中，可与机体接触后进入体内，并且有生物活性，导致一定生物学作用的化学物质，2.毒物：一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生有害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。
3.毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害作用，而对其他种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。
毒性作用：是指外源化学物对生物体的损害作用。
*速发性毒作用：某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒作用。
*迟发性毒作用：在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒作用。
*局部毒性作用：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。
*全身毒性作用：是指外源化学物被机体吸收并分至全身后所产生的损害作用。
4.*可逆作用：是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。
*不可逆作用：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。
5.*外源化学物对形态的作用：是指机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。
6.*外源化学物对功能性的作用：通常是指外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。
7.过敏性反应：也称为变态反应或超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。
8.*特异体质反应：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。
9.靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。
10.生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定标准，可分为接触生物学标志，效应生物学标志和易感性生物学标志。
食品毒理学
食品毒理学名词解释10x3=301、外源化学物：在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质，也称“外源生物活性物质”2、内源化学物：机体内源已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物3、食品毒理学(food toxicology)：借用基础医学的基本原理和方法，研究食品中外源化学物的性质、来源及对人体损害的作用机制，评价其安全性并确定这些物质的安全限量，以及提出预防管理措施的一门学科4、食品安全性：是指“在规定的使用方式和用量的条件下长期食用，对食用者不产生不良反应的实际把握”。
5、毒物（toxicant、poison、toxic agent ）：是指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物质；或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常的生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。
6、毒性：指毒物能引起机体损害的能力。
7、选择性毒性：一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官没有毒性作用。
8、食物中毒：指摄入了含有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。
9、速发性毒作用(immediate effect) 是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。
10、迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。
11、局部毒性作用(local toxic effect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。
12、全身毒性作用(systemic toxic effect)是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，13、代偿：即是身体器官对某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必通过药物等治疗手段。
食品毒理学·化学毒物的免疫毒性
基因组学：通过 分析基因表达变 化了解免疫反应 的机制和调控
蛋白质组学：通 过分析蛋白质表 达变化了解免疫 反应的机制和调 控
基因组学和蛋白 质组学的结合： 可以更全面地了 解免疫反应的机 制和调控
应用实例：如通 过基因组学和蛋 白质组学的分析 了解化学毒物对 免疫系统的影响 为免疫毒性评价 提供依据。
加强化学物质的管理和控制
建立完善的化学物质管理制度
加强化学物质的分类和标识管 理
提高化学物质的安全储存和运 输标准
加强化学物质的使用和废弃物 处理管理
提高公众对化学毒物的认识和防范意识
化学毒物的种类和危害：介绍常见的化学毒物及其对人体的危害
预防措施：介绍如何预防化学毒物对人体的危害如佩戴口罩、手套等防护用品
第一道防线
免疫系统可以 识别并清除外 来病原体和体
内异常细胞
免疫系统可以 调节机体的免 疫反应防止自 身免疫性疾病
的发生
免疫系统在维 持机体内环境 稳定和健康方 面起着重要作
用
化学毒物对免疫系统的损害能如T细胞、B细胞、巨噬细 胞等导致免疫功能下降。
自身免疫性疾病： 化学毒物可能诱 发自身免疫性疾 病如类风湿性关 节炎、系统性红 斑狼疮等。
免疫抑制：化学 毒物可能抑制免 疫系统的功能导 致人体对疾病的 抵抗力下降。
03
化学毒物的免疫毒性机 制
化学毒物的代谢过程
吸收：化学毒 物通过皮肤、 呼吸道、消化 道等途径进入
体内
分布：化学毒 物在血液、组 织、器官等部
控制措施：介绍如何控制化学毒物对人体的危害如加强监管、减少排放等
提高公众意识：介绍如何提高公众对化学毒物的认识和防范意识如加强宣传教育、提高公众意 识等
食品毒理学重点整理
食品毒理学重点整理绪论1.食品安全与食品卫生的区别（1）概念不同：食品安全是种概念，食品卫生是属概念.（2）范围不同：食品安全包括食品（食物）的种植、养殖、加工、包装、贮藏、运输、销售、消费等环节的安全，而食品卫生通常并不包含种植养殖环节的安全.（3）侧重点不同：食品安全是结果安全和过程安全的完整统一. 食品卫生虽然也包含上述两项内容，但更侧重于过程安全。
2.常用食品毒理学研究方法（1）从方法学来分•微观方法利用生物化学、细胞病理学、细胞生物学、分子生物学从细胞水平甚至分子水平观察到多方面毒作用现象，其中包括一些极微小的毒作用表现。
•宏观方法研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用的关系（2）根据采用的方法不同•体内试验(in vivo test)实验对象采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。
检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行•体外试验(in vitro test)利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。
3.毒理学研究领域描述毒理学机制毒理学管理毒理学其他研究领域：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学、生态毒理学4.毒理学、食品毒理学、外源化学物的定义毒理学: 研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
（传统定义）研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的综合学科。
（现代定义）食品毒理学（food toxicology）：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。
外源化学物(xenobiotics) :在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为"外源生物活性物质”。
第一章毒理学基本概念1.定义：靶器官、剂量-量反应关系、剂量-质反应关系、半数致死量LD50、NOAEL、生物学标志靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
影响毒性作用的因素
(四)营养条件
正常的合理营养对维护机体健康具有重要意义。 对于生物体内正常进行外源化学物的生物转化， 合理平衡的营养十分重要。
当体内蛋白质，脂肪酸或矿物质缺乏时，都可 使机体对外源化学物的代谢转化发生改变。如 蛋白质缺乏或维生素A、C或E缺乏将降低混合 功能氧化酶系（MFO）活性，从而影响毒物的 代谢；又如当食物中缺乏亚油酸可增加黄曲霉 毒素B1的致癌作用等。
现代医学研究证明，人类疾病都直接或间接地与 基因有关，或者说先天的基因体质和后天的外来因素 共同作用导致疾病的产生。如果一个基因不正常，甚 至基因中一个非常小的片断不正常（基因突变），可 以引起发育异常、疾病，甚至死亡。
医学与缺陷较量.flv
第三节 环境影响因素
气象条件 季节或昼夜节律 毒物进入机体的途径 接触的毒物的容积和浓度 溶剂 噪声、振动和紫外线 防护措施
（五）动物笼养形式
动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草 和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。
（六）遗传因素
一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关。如 着色性干皮病等常染色体隐性遗传病有DNA损伤的修复 缺陷；免疫状态过低或过高都可能带来不良后果，过 敏性反应可出现于接触多种药物和金属化合物时，主 要见于少数敏感者。遗传病是由于基因先天缺陷所致； 由病原体所致的传染病也和人体基因密切相关，存在 着易感人群和耐受人群；甚至致病原因与基因无关的 外伤也在治疗和恢复过程中离不开基因的作用。
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性
一、 化学结构
取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性
食品毒理学·食品中外源化学物的毒作用机制
• 流动性是生物膜的主要特征，可进行能量转换、信息传递等。
• 生物膜等流动性表现在膜脂分子的不断运动。这与膜脂的脂肪酸 碳链长短及饱和度有关，正常条件下，膜脂双分子层呈现规律性 排列，即液晶态。
• 当温度低于某种限度时，液晶态转化为晶态，膜脂成凝胶状态， 粘度增大，流动性降低，膜功能逐渐丧失。
• 如DDT、对硫磷可引起红细胞膜脂流动性降低，乙醇可引起肝细 胞线粒体膜脂流动性增高。
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• （二）微管功能障碍 • 胞浆钙离子浓度升高可引起微管的解聚。质膜变得易于破裂。 • （三）激活水解酶 • Ca2+可激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶，引起膜大疱。
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四、细胞钙稳态失调的机制
•正常情况下，质膜离子钙转位酶和细胞内钙池系统共同操作控制 细胞内钙稳态。当细胞损害时，该操作控制会紊乱，导致Ca2+内流 增加。
因外界条件影响而使共价键断裂形成。 • 特点：具有顺磁性、化学反应性极强、作用半径小、生
物半衰期极短。
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自由基的来源
• 1.放射性照射 • 放射性可直接或间接对生物体发生作用 • （1）直接作用：α射线具有高能粒子作用，ᵞ射线具有电
磁波作用，使生物体组织成分的分子激励或离子化，最 终生成自由基。 • （2）间接作用：放射性使生物体中的水分解，产生自由 基H·和·OH，二者可产生多种效应，如破坏机体组织细 胞。
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二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
• 毒物通过干扰钙稳态产生毒性作用。 • 某些金属毒物如铅、铜、汞、镍等均可影响细胞内钙稳态。 • 原因：这些金属与Ca2+具有类似的原子半径，可在质膜、线粒体
或内质网膜的Ca2+转运部位上与Ca2+发生竞争，部分或全部取代 Ca2+，进而导致细胞内钙稳态失调。
食品毒理学期末考试课堂笔记-精品
食品毒理学第一章绪论一、食品毒理学研究内容1.外源化学物来源2.外源化学物性质3.不良作用与有益作用和机制4.确定这些物质安全限量、评定食品安全性二、食品毒理学任务1.研究食品中外源化学物质的来源、分布、形态及其进入人体的途径与代谢规律2.研究食品中外源化学物的急性、慢性毒性和致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性3.研究外源化学物在食品中的安全限量，评定食品的安全性三、外源性化学物1.在人类生活和生产环境中广泛存在2.可能与机体接触并进入机体的一些化学物质3.在一定条件下对机体可能产生毒性作用4.非机体所必需的营养素，非机体内源产生5.参与体内代谢，具有生物活性四、食品毒理学研究方法动物试验流行病学研究人体观察化学分析风险评估五、食品毒理学研究领域1.描述毒理学描述毒理学关注的是毒性鉴定，为研究化学物安全性评价和危险度管理以及毒作用机制提供信息。
2.机制毒理学机制毒理学关注的是化学物对生物体产生毒作用的细胞生化和分子机制。
3.管理毒理学根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策。
第二章食品毒理学基础第一节毒物、毒性和毒作用一、毒物(Toxicants)1.较小剂量进入机体2.干扰正常生理生化3.引起病理改变4.甚至危及生命二、毒物分类1.工业化学品各种原料、中间体、废弃物2.食品中毒物天然毒素、变质毒素、添加剂3.环境污染物工业三废、环境内分泌干扰物、重金属4.日用化学品烟、酒、化妆品、洗涤剂5,农用化学品杀虫剂、化肥、除草剂6.医用化学人药、兽药、造影剂、医用塑料7.生物毒素动物毒素、植物毒素、细菌毒素8.军事毒素沙林、芥子气、放射性核素三、食物中毒食物中毒:摄入含有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后出现的非传染性的急性、狂急性疾分类：细菌性食物中毒、化学性食物中毒、真菌性食物中毒四、毒性、危险性、安全性毒性——物质对机体造成损害的能力安全性一一化学毒物在特定条件下不引起机体出现损伤效应的概率危险性一一在具体的暴露条件下某一种因素对机体、系统或人群产生有害作用的概率毒效应一一毒物对生物机体的有害作用五、毒作用及其类型毒作用（毒效应）:是化学物质对机体所指的不良或有害的生物学改变，故又称损伤作用或损害作用。
食品毒理学·食品中外源化学物的毒作用机制61页PPT
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
食品毒理学·食品中外源化学 物的毒作用机制
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
谢谢！
Байду номын сангаас
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
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第四章 毒物作用的机理
( Mechanisms of Toxicity)
研究内容
• • • • 毒物如何进入机体 怎样与靶分子相互作用 怎样表现出其有毒害作用 机体对损害作用的反应
目的要求
• • • • • 掌握外源性化合物增毒现象 熟悉外源性化合物主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性
活性氧
• 氧是一个重要的电子受体，因所得电子 数不同，氧可产生多种还原产物：O2、· OH及H2O2，他们的E01均比O2高，具 有强的氧化能力。 • O2+e→O2• O2+2e+2H+→H2O2 • O2+3e+3H+→·OH+H2O • O2-的消除主要经超氧化物歧化酶（SOD） 催化生成O2和H2O2：
亲核物的形成
• 是毒物活化作用较少见的一种机制 • 硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯 基反应形成的一种强亲核物 • CO经由氧化取卤反应而形成的毒性代谢产 物
第二节
一般毒性作用
毒作用的一般作用机制
• 一、局部刺激和腐蚀作用 • 二、扰乱正常代谢 • 三、损害机体的生理功能
二、扰乱正常代谢
（3）氢氧自由基（· OH）
• 体内· OH从O2直接生成的反应尚不清楚， 机体可由O2-生成系与H2O2生成系共同形 成· OH自由基。水经放射线照射后的一级 反应产物是· OH，由于· OH氧化能力很强， 因此对机体毒性很大。 H2O2+Fe2++H+→OH+Fe3++H2O H2O2+O2-+H+→·OH+H2O+O2· OH在水中寿命很短，一般不易以自旋共振（ESR）方法检出
H2O2的消除
• H2O2较稳定，反应性低，在体内浓度也比较低， （大鼠肝脏中为10-9M），对机体几乎无毒性； H2O2可与铁离子生成反应性非常高的· OH： H2O2+Fe2++H+→·OH+Fe3++H2O • H2O2的消除依赖于两种酶， 1.过氧化氢酶，催化H2O2歧化反应： 2H2O2→2H2O+O2 2.谷胱甘肽过氧化物酶。 在GSH参与下使H2O2分解，GSH则变成氧化型谷 胱甘肽。 这两种酶可消除体内H2O2及过氧化物，防止血红蛋 白及肝细胞膜部分被氧化破坏的可能。
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicology)领域的主要用途
• 设计和生产较为安全的化学物以及合理治 疗化学中毒和临床疾病 • 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物 学、生物化学等基础学科的了解
第一节
外源性化学物的增毒 与终毒物的形成
终毒物（ultimate toxicant)
• 顺磁性 • 化学性质十分活泼 • 反应性极高，半衰期极短
• 自由基过多：机体损害作用 • 自由基适量：发挥重要的生理功能
自由基的类型
• 人体内以氧形成的自由基最为重要，包括 – 超氧阴离子（O2-· ）、 – 羟自由基（OH ·）、 – 过氧化氢分子（H2O2） – 氢过氧基（ HO2-·） – 烷氧基（RO ·） – 烷过氧基（ROO ·）、 – 氢过氧化物（ROOH） – 单线态氧（1 O2） • 统称为活性氧（active oxygen species）
内容
• 外源性化学物增毒现象，终毒物类型
– 亲电子物 – 自由基 – 亲核物
• 解毒途径，解毒过程失效的原因 • 终毒物与靶分子的反应：类型，毒物对靶 分子的影响
• 毒物引起的细胞调节功能障碍：基因表达 调节障碍、细胞瞬息活动调节障碍 • 毒物引起的细胞维持功能改变：细胞内部 维持自身功能的损害、细胞外部维持功能 的损害
– 2. 影响酶的活性
2. 影响酶的活性
• • • • • (1) 与酶活性中心的金属离子结合 (2) 与酶的激活剂结合 (3) 与酶的辅酶结合 (4) 与酶的底物发生竞争性抑制 (5) 抑制酶的活性
三、损害机体的生理功能
• 毒物对机体的生理功能的损害是多方面 的 • 可对消化功能、血液系统、免疫系统、 肝脏、肾脏、心血管系统、呼吸系统、 神经系统、生殖系统、内分泌系统发生 毒作用
• 毒物作用于蛋白质的关键部位 • 毒物干扰DNA模板功能
2 靶分子结构破坏
• 除形成DNA加合物外，还可通过交联和分 子断裂而改变内源分子的主体结构 • 脂质过氧化分解作用 • 蛋白质降解作用 • DNA断裂作用
生物体内自由基的生成
• 机体在代谢中不断产生的自由基，种类繁多， 其中以活性氧最多。 活性氧的生成 • 1．活性氧种类： • O2可呈现两种状态： 1.单线态（singlet state）又称为激发态， 以1O2 表示； 2.三线态（triplet s量变为激发态； 2 2 3O +hυ→1O 2 2
并不是所有的毒物与靶标的反应都是有害的
• 终毒物与内源性分子反应，引起靶分子的 功能失调和结构破坏 • 1 靶分子功能失调 • 2 靶分子结构破坏 • 3 新抗原形成 • 4 化学物引起的生物学微环境改变与毒性
1 靶分子功能失调
• 化学物抑制靶分子的功能
– 阻断神经递质的传递 – 阻断离子的转运，抑制线粒体电子传送的功能
由于 1O2在水中寿命短，要检测出1O2有一定困难， 最直接的证明是经1O2→3O2+hυ的化学发光观察， 1O 单分子发光波长为1269微米及760微米。 2
（4）单线态分子氧（1O2）：
过氧化脂类 • 人体内主要有亚油酸、亚麻酸及花生四 烯酸，多以磷脂形式存在于质膜等生物 膜中。 • 这些不饱和脂肪酸可受1O2氧化，也可 经· OH氧化生成过氧化脂质，生物膜上脂 类既可在O2-作用下生成过氧化脂质 （LO· LOO· 、 、LOOH），也可经放射 线照射生成脂类自由基（L· ）
机制毒理学 （Mechanistic toxicology) • 主要研究化学物对生物体产生毒性作 用的细胞、生化和分子机制，为建立 敏感、特异的预测试验，安全性评价 与管理，安全性化学物（或药物）的 设计与生产以及疾病的诊断和治疗提 供科学依据
机制毒理学研究成果在应用毒理学 （Applied Toxicology)领域的主要用途
– – – – 亲电物（electrophiles) 自由基(free radicals) 亲核物(nucleophiles) 氧化还原性反应物（redox-active reductions)
一、亲电物的形成（formation of eletrophiles)
• 亲电物：是一类缺少电子而使整个分子部 分或全部带正电的物质 • 亲电物可与含电子的亲核物共享电子 • 常常是外源性化合物经Cpy450或其他酶氧 化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和 酰卤化物 • 阳性亲电子物常常由化学键断裂而形成
化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
与靶分子相互作用
细胞功能失调、损伤
毒 性
毒性机制涉及多个层次和步骤
毒物被转运到一个或多个靶部位
毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 细胞结构与功能紊乱
启动细胞或分子水平修复
毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修 复能力或修复障碍时，即产生毒性效应
毒物对靶分子的影响
( effects of toxicants on target molecules)
靶分子的属性
（attributes of targets molecules)
• 理论上所有内源性化学物都是毒物潜在的 靶标。 • 主要有：
– 机体大分子：核酸（DNA）、蛋白质 – 脂膜质 – 其他成分
• 存在于体内的非氧自由基有氢自由（H · ）和有机自 由基（R · ）。
机体内活性氧自由基的产生途径
物理因 素 化学因 素 1. X-射线→水射解→ +O2 光离→ R · +O2 2. 光 光激发
+O2 H · OH · O2-· + →
R+ O2-·
O2-·
1.无机的 M++O2→M2++ O2-·
研究毒性机制应明确：
• 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理 和生化改变的结果 • 毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量 与靶部位有关。 • 靶器官和靶组织具有代偿能力，可超常发 挥解毒功能 • 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应
研究中毒机制的步骤
• • • • 整体动物有无毒性 找出靶器官、靶组织 进一步找出受损的细胞、亚细胞 分子水平：DNA、RNA或蛋白质
自由基的连锁反应
• 自由基有很大的自由能和很强的氧化反应能力， 很容易与其他分子或自由基反应形成新的自由基。 • O2-· + +H HOO ·
• 2 O2-· +→ H2O2+O2 +2H
• H2O2+ O2-· →OH-+O2+OH ·
• OH · +RH→R · H2O +
• R · 2→ROO · +O • ROO · +RH→ROOH+R ·
2.有机的 RH+ O2 → R · +
+O2 O2-·+H+→R+O2-·