药物稳定性试验设计
About Author: dr . daniel liu ha been working both in academia insti-tutes and pharmaceutical companies
including Novartis, Pfizer , Sanofi-synthelabo, schering-Plough and Johnson&Johnson in the field of clinical studies. dr . liu has extensive experi-ences in the designing, management and execution of global clinical trials, pharmacovigillance and assistant as-sembly of regulatory files for the FDA nda/Ind submissions. on the other hand, he is a member of standing committee of the “chinese association of clinical research” and an editorial Board member of “chinese Journal of new drugs”. dr . liu received his B.sc. in pharmacy and m. sc in pharmaceu-tical chemistry from china Pharmaceu-tical university, nanjing, P .r.china. he then received his Phd in pharmacology
from university of Illinois in 99 .
稳定性实验方案设计研究的国际化规范
daniel liu
Abstract:
This paper reviews international trends in the stability testing of phar-maceutical products, with emphasis on stability during pharmaceutical product development. In particular, it considers the progress toward globalization and harmonization and indicates stability problems, which probably will be the focus of attention for pharmaceutical scientists, pharmaceutical companies and regulators, who are interested in register-ing their products for the global markets in the near future. Attention is specifically directed to monitoring stability in the pharmaceutical product development.
在过去的30年间，药物产品的稳定性实验已从只是检测药物产品中有害物质的变异发展到运用全面的科学原理对药物产品进行综合质控的操作，如今世界各地不同程度地都已开始制定药物产品的稳定性规范。药物产品的稳定性涉及到许多可能导致药物成分降解的因素。药物原料药以及后来制剂中的任何变化都会对药物产品的质量造成影响，并可能导致病人对药物的副作用增加。药物产品有效期的建立就是为了监控药物成分降解对药物效价的影响，它通常是通过一系列正式的涉及到化学，物理学和生物学的稳定性实验而建立的。这些实验过程包括设定实验方案，测试三批以上的样品，在模拟气候条件下和一定时间间隔段观察和对药物原料和制剂样品稳定性进行追踪分析等。由此可见，与药物安全性和有效性质控有关总置信度一样，药物制剂和原料药的稳定性就是建立在这一系列从药物化合物的早期发掘，到最后产品从市场上淘汰的所有阶段的基础上。所以药物稳定性数据通过不断积累，评价和审核而获得的。在任何阶段所需数据量依药物最后的制剂的种类，性质和用途的不同而变化，最终的目的就是建立适当的药物有效期以使药物对病人的安全有效性能得到最大的保证。由于完成稳定性研究要花费的时间较长，所以从开始建立稳定性研究方案时就不仅对产品作尽可能的详尽分析，而且还应考虑ICH指南，欧洲药物审评机构要求和美国FDA稳定性实验要求等。按照这些指南或要求所获得的稳定性数据将有利于药品的全球化注册，并且所制定的药物制剂或原料药有效期和稳定性的公信力也较强。本文将探讨药物工业各研究阶段所进行的稳定性研究方案。与稳定性研究方案有关的ICH指南1，欧洲药物评审机构和FDA对稳定性研究试验设计的要求也将被进行讨论。
1．稳定性研究阶段
药物产品的稳定性可定义为一种药品在特定的容器或密闭系统中可保持药物原有的物理、化学、微生物、治疗、毒理及其相关特质的能力。虽然也有例外，但大多数药物标签上效价的90%一般被公认为可接受的最低效价水平2。药物产品从最初的合成到之后的产品储存的研发过程通常可分为五个阶段。在每个阶段都应监察和记录药物的纯度，杂质含量，以及降解产物的情况。最理想的情况是药物原料的纯度/杂质含量在各个安全性实验，临床
试验评估，制剂研究和稳定性实验中都保持恒定。基本上所有过
程的活动都必须全面监控并做到尽可能详尽观察记录并
保持信息记录的有效性和逻辑性，使稳定性结论可以根
据数据而得到。这种数据建立必须从用于合成或生产的
原材料开始，并贯穿在所有后续的各个过程中。在药物
原料阶段就应建立纯度和杂质状况档案，如有效和所谓
无效成分间的相互反应、生产过程的影响、环境状况（
运输、储存、包装和生产与应用间的时间间隔）的变化
等。合成途径的改变，产率纯度和生产规模的改善都会
造成药物的后续变化，药物制剂中降解反应的发生与
反应物的浓度、pH、射线、温度和催化剂有关。热、
光、湿度、氧化、还原、水解、或消旋化也是影响药物
稳定性的环境因素，其中温度是最重要的影响因素，不
能用包装来加以控制。所有这些影响药物产品的稳定性
因素必须相应地监控，记录和评价。在早期，加速稳定
性实验（相对较高的温度和湿度条件）可视为“最坏的
条件”而用于药物原料和制剂，以确定何种降解产物在
长期的储存中会出现。它也可以用于测定在标签储存条
件外（如运输）的短期可变因素的影响。在非极端条件
下（长期正常储存条件）的稳定性实验可用于确定药物
产品的有效期。 表1总结了常用的药物研发各阶段所应
进行的稳定性研究。
2 .稳定性研究方案一般原则
ICH指导原则对稳定性研究方案的基本原则有清楚地
阐述。首先是测试周期的长短应以足以包含在未来推荐
的储存条件下可出现显著降解的状况为前提。如果药物
表1 各期药物研究阶段的稳定性实验要点
期药物研发阶段稳定性研究重点
I制剂前原料药固体状态
（多晶型变化）
原料药应进行初级稳定性实验，（湿度25°C/65%相对湿度
(RH)，40°C /75%相对湿度(RH) – 1 周；温度50或60°C – 4
周；光敏实验 – 敞开器皿在日光灯光照下若干时间）
制剂配伍中主要辅料的稳定性研究，储存在极端条件下共2周
（50或60°C）
原料药液体状态25°C下不同pH范围内溶解状况 – 4 周
RHII制剂研究毒理制剂稳定性研究 – 取决于毒理学研究要求周期
原型制剂稳定性研究 – 在极端条件下共1个月（40°C /75%相对湿度）以便快速选择主要制剂
临床制剂稳定性研究 – 可按照稳定性研究一般原则进行（25°C /65%RH或40°C
/75%RH）。若中间体半成品是光敏原料，最终制剂应放在敞开容器中检测光稳定性，必要时应增加使用期限研究。
产品的稳定较好，这种测定周期应设置的较长，以清楚
的显示没有可测定的降解物产生。所制定的测定方案至
少必须允许人们可以区别降解变化与不同测定结果间的
系统差异。比如，药物样品可以以适当的频率被采集，
所以趋势分析可看出不稳定性和日常操作不精确性的区
别。对药物原料和制剂而言，批号的选择至少需要采集
三批不同批号的样品进行稳定性试验。所采集的三批样
品至少应有二批应从中试生产规模样品中采集，第三批
样品可视情况而略为少量。如果样品为药物原料，则起
码应收集与最终生产过程中有相同合成路线的中试样品
进行测定，以保证所测样品的质量与未来生产过程的原
料质量一致性。若样品为药物制剂的化，所采集的样品
应与最终上市药品有同样的制剂类型和包装要求，以保
证所测结果与未来市售药品的规格与要求一致。在可能
的情况下，药物产品的批号应当用不同批号的药物原料
来进行稳定性实验。所做的稳定性实验应包括理化特
性，生物特性及微生物状态的监控。所用的分析过程和
手段都应经过标准化校对。
对原料药稳定性研究而言，在极端条件下的影响因素试
验是首先应进行的试验，以探讨药物固有稳定性。供试
品可以用一批原料进行，将供试品置适宜的容器中（如
称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料
药摊成≤10mm厚薄层进行高温，高湿度和强光照射试
验。此外，根据药物的性质，必要时还应进行pH值与氧
及其它条件对稳定性的影响，并研究分析产物的分析方
法。全新药物还应对分解产物的性质进行必要的分析。
III加速和长期研究分析角度：鉴定在所建议的药物有效期内加速和长期实验中可形成的降解产物；确证降解途径和解析降解产物结构；优化稳定实验方法
制剂角度： 评价制剂的优逆性；鉴定制剂配方对所建议药物有效期的作用；研究制剂储存问题（如运输）；选择包装材料
稳定性角度：制定稳定性实验方案应考虑下列若干方面：
? 有效期详细说明
?储存条件
?实验间隔
?实验选项（物理，化学，微生物等）
?必要时应增加原料药放置实验研究，使用中稳定性研究，和光稳定性研究
?参考稳定性研究方案一般原则
IV药物申请期 药物申请批准期间，记载在申请中的稳定性实验需要被进一步监督。至少三个完整规模的生产批号稳定性实验应被包括在申请中。如果材料不全，可以补交稳定性实验报告。必要时应对有效期和储存条件进行核实。
对长期稳定性研究而言，测试的频率应以足以建立药物原料和制剂的稳定性档案为准。一般供试品要求3批，市售包装。药物原料至少要进行12个月的稳定性监控，对有些药物制剂进行的稳定性监控有时可达5年以上。检测间隔在第一年内应为每三个月重复检测一次，在第二年内每6个月重复测定一次，三年以上应进行年检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。由于实测数据的分散性，一般应用统计分析以确定药物的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其最短的时间为有效期。如数据表明测定结果变化很小，表明药物是很稳定的，则可以不作统计分析。
在加速稳定性研究实验中，最少三个采样点需要设定，如0，3和6个月各收集样品测试一次，市售包装。加
速试验在加速条件下，一旦发现有显著地稳定性变化出现，测试采集点应当考虑增加中间条件试验（30 ± 2°C/65% RH ± 5% RH）条件，测试时间至6个月以上。一般而言，药物原料和制剂在储存条件下所应测试的目的为检查样品的热力学稳定性和对温度的敏感性。原料药进行加速实验与长期实验所用的包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。表2总结了各种储存条件下测定稳定性参数的温度和湿度要求。 对那些对湿度敏感或易失去所含溶剂的药物制剂产品而言，它们应当在完全密闭的条件下被储存以防水分或溶剂的挥发。其稳定性研究要在可控制的或临界湿度条件下进行，如10-20%RH。储存在半通透性容器中的水基质药物制剂除了进行常规的理化、生物和微生物试验外，还应增加水丧失测定，而这种测定研究应在相对较低湿度的条件下进行。这种实验的目的是要确证这种储存在半通透性容器中的水基质制剂可以耐受相对较低湿度环境（见表3）。
此外，必须指出一旦在30°C/65%RH条件下，若12个月的稳定性结果有显著变异的化，其相应的药物原料或制剂就不应当标示可在室温下储存至有效期的声明，即使25°C/65%RH的结果令人满意也不应作出这种结论。在这种情况下，缩短检测周期重新测定，改变包装
条件或变为低温储存等手段可以加以考虑，重新进行相关测试后，相应地调整药物标签标示的稳定性参数及其说明。如果坚持室温储存为最终条件，在标示上应明确警告储存温度不应超过30°C。被储存在低温条件下的热敏药物应用长期试验来测定其稳定性时，试验周期最好应为12个月，试验温度为6± 2°C。加速试验时的实验周期最好为6个月，所设测定储存温度应比用于长期储存此药物的低温条件要高15°C。例如，已知热敏药物要被长期储存在低温条件下，则加速实验应在25± 2°C/60%± 5%RH中进行。所有这些稳定性研究数据都应记载在药品申请中，任何正在进行的或常规年检批号数据则应包括在申请厂商的年度报告中。
在运输过程中的温度变化研究是值得注意的另一方面。作为加速研究的组成部分，包装药品应模拟运输过程中的温度状况进行循环式稳定性研究，如非冷冻状态：二天2~8°C和二天40°C共三个循环；冷冻状态：二天-10~-20 °C和二天40 °C共三个循环。如果药品有光降解效应，但又被密闭包装的化，使用中稳定性研究则
表3 水基质制剂稳定性测定环境要求
实验类别温度（°C）湿度检测最少要求时间
长期实验25 ± 240% RH ± 5% RH 12 个月30 ± 235% RH ± 5% RH
加速实验40 ± 2≤ 25% RH 6 个月中间条件实验
30 ± 2
65% RH ± 5% RH
6 个月
应成为所必需的稳定性参数部分。如果被适当地包装的保护药品一旦接触外界就有光降解可能，则使用中稳定性研究数据应成为该药品使用信息的一部分。实验条件可依药品使用说明所述而进行。这种研究应按照所建议的药品使用周期对主要批号从早期至后期进行全面稳定性研究 。使用中稳定性试验不需对特设的批号药品作重复性实验。溶液(口服，鼻喷雾剂)，悬浮液，半固体制剂药品应当储存在直立和倒置的状态下直到显示容器或密闭装 置的接触不会影响药品的质量 ，而稳定性研究只能在最极端的条件，如倒置状态下进行。半成品（中间体）可以从生产之日起30天内而不用重新实验其稳定性 。如果它们被搁置30天以上的话，其稳定性应当被检测，但通常其储存不应超过6个月。用这批中间体生产的第一批药品应当进行长期稳定性实验。
气候区域是在设定稳定性实验时应考虑的另一项重要因素之一3, 4。按照平均动态温度和相对湿度变化，全球被分为四个区域，每个区域都有他们各自相应的储存条件（见表4）。表5列出了划分某一地区属于哪一种气候
表4 世界气候区域分布表（根据平均动态温度和相对湿度）
气候区域
定义长期稳定性试验I 区北欧, 英国，加拿大，俄国
北温带21°C/45%RH II 区南欧，日本，美国地中海亚热带气候25°C/60%RH III 区沙哈拉，伊朗，伊拉克，苏丹等热带、干燥30°C/35%RH IV 区
中非，印度尼西亚，巴西，菲律宾， 加纳，
尼加纳瓜等
热带、潮湿
30°C/65%RH*
*南亚国家的最新长期稳定性试验条件：30°C/75%RH
表5 规划正确气候区域标准和指标
标准各个气候区域指标
I II III IV 测定平均年温度≤ 15 °C > 15 ~ 22 °C >22 °C > 22 °C 计算平均年温度（<19 °C）
≤ 20.5 °C > 20.5 ~ 24 °C > 24 °C > 24 °C 平均年水蒸气分压
≤ 11 毫巴
> 11 ~ 18 毫巴
≤ 15 毫巴
> 15 毫巴
区域的标准和指标。如果药物生产厂商们计划将其药物原料或制剂在某一气候区域内经销的话，药物稳定性实验的设计就应充分考虑到该地区的储存条件。例如，欧洲，日本和美国（I区和II区）的稳定性实验通常可设置在同样的储存条件下进行，（长期稳定性实验为25°C/60%RH，加速实验为40°C/75%RH）。由此得出的稳定性实验结果可较适合于这些区域储存状况，并易于被接受 。
3 .稳定性研究方案设计
若想制定出符合国际规范条例要求的药物稳定性方案，若干实验因素和要求在制定方案时就应加以考虑，如实验背景信息（剂量规格，每种剂量的包装类型，理想的有效期和储存条件），过去类似试验的稳定性数据，实验设计因数（批号，剂量，包装，储存条件等），样本规模和统计分析方法。最重要的是要掌握有关所测药物的市场要求，生产方法，过去制剂研究结果和含量分析方法的知识。就市场要求而言，包装容器类型以及所要上市的地区或国家对包装的要求，和所期待的有效期是什么等都是在计划药物申请前所应掌握和考虑的主要方面。药物公司通常感兴趣的还有要检查由剂量而定的各种包装和各个批号药品在室温下是否有同样的稳定性。含量分析方法的选择常由样本规模而定，这样可以确保建立可靠的药物有效期。当有若干设计因素涉及在稳定性研究中时，主要要监督的是这些因素对稳定性的影响。例如，监督降解速率是否在所有包装中都一样。为了回答这一问题，样本规模就应当仔细选择以便有足够的统计强度（statistical power）来检测各包装组之间稳定性损失的平均偏差。
一般说来，稳定性研究设计方法可分为二类。一类称为完全研究设计方法(full study design)，另一类叫做简化设计方法(reduced study design)。前者是对所有样品在每一个规定时间点对每一个设计因素之间的关系都进行测定（表6）。 后者是对一部分样品的规定时间点的测定，因而不是每一个设计因素之间的关系都会得到测定。当有多种设计因素需要被测试时，前一种方法就显示了优越性。 在许多情况下，虽然简化设计方法省时省力，但选择何种方法的一个最重要的考虑因素应是观察哪一种方法可取得可以接受的精确度，并在不是失去太多信息的同时又可以很好地建立有效期。所以，简化设计方法是否可以用于稳定性研究取决于下列若干因素： ?当有适量的数据差异出现时，可找到统计方法来加 以调整
*一旦加速实验6个月后药物稳定性或效价出现显著变化，则应考虑增加此条件重做稳定性实验
?药品的稳定性有一定的可预见性
?有辅助数据可供参考
?影响稳定性研究的设计因素可被清除的定义，如包装，剂量等
当然使用简化设计方法的风险也是应当考虑的另一个方面。首先，这一方法的统计强度不够，因而得到的有效期通常较短。另外，所得到的这种短有效期也可能是在最不好的数据点上而获得的。其次，由于所收集的数据较少，因而最后的结论可能建立在不完善的数据群上。最后，不可能获得包括所有设计因素在内的有效期。 简化研究设计含有二种方法，即括号法和距阵法5, 6。
(1) 括号法 (bracketing design): 这种方法仅对药物原料和
制剂的最大和最小剂量或最大和最小容器（有同样包装材料和密闭条件）的稳定性进行测定。这种方法的前提假设是任何中间态的样品都可以被两端条件下的稳定性所代表。括号法适用于具有相同或极
为相近配方的不同剂量强度的药物，它包括： ? 用同样药物成分但不同填充剂将药 物原料装入不同型号胶囊的胶囊剂
? 相似药物颗粒但不同压片力度下做成的片剂 ? 只是在辅料上略有不同（如颜色剂，口味剂）但配方相同的不同剂量的口服溶液
如果考虑容器型号的化，只有容器大小或填充方式变化，只要容器内的任何剂量药物组成和密闭方式都一致，均可以考虑使用括号法。但是，如果容器大小和填充方式同时发生变化时，括号法并不适用。显然，这种方法不适用于干粉末状的喷雾剂和透皮吸收制剂，除非药物-包装容器间的相互作用可以被适当的方法校正。同样，它也不适用于使用不同辅料的不同剂量组的同一药物制剂和使用不同容器密闭系统的药物制剂。表7演示了括号法的试验设计模式。
在这一例证中，药物被包装在相同包装容器和密闭系统中。假设有三种剂量强度和三种包装规格的化，15毫升和500毫升的高密度聚乙烯容器型号代表了两端容器条件。所测定的不同批号的两端样品应按照完全稳定性设计法进行稳定性试验，如每一批号的50和100毫克样品（批号1，2，3）应按照表6中的试验设计取每一个样品测试点进行稳定性试验测定。中间剂量单位（７５ｍｇ）的稳定性可以用两端剂量（５０和１００ｍｇ）的稳定性所代表。如果两端点的稳定性有所不同的化，中间样品点的稳定性应被考虑与最不稳定的极端点相似。选用这一方法的另一个不利因素是一旦这种结论被获得，不能将中间样品点单独再进行稳定性实验。所以，一般的做法是将所有的剂量和包装在取样时都放在稳定性实验测试中，但中间样品点（如75mg样品）只被冷藏以便于在必要时将实验转化成完全研究设计法来进行。但是这种试验转化的设计方法必须预先征得药政当局的同意方可被接受。如果最终的上市药品包装和剂量与原来新药申请中括号法稳定性实验所用的样品不同，那么从第一批生产的上市药品中应当取样以进行相应的极端点的稳定性实验。
i2 j 矩阵法（matrixing design）: 当药品的稳定性评价涉及到许多因素时，应当考虑使用矩阵法。这种方法对总体样品中的一部分样品在任意指定时间点上测试所有涉及因素对稳定性的影响。 在后续的时间测试点上，取另外一部分样品对所有影响因素再进行测试。这种方法可用于具有相同或类似制剂形态的不同剂量的药品，并且样品被装在同样的密闭系统中，以及所有样品被用同样的设备或方法生产，比如可测定用同样的制粒设备生产出的装在不同大小剂量胶囊内的药品的稳定性。它的假设前提是在某一个时间点上被测定的部分样品的稳定性具有总体样品的代表性。 显然，距阵法不适用的情况有①容器的密闭系统在所测样品中不一致; ②用同样测定方法得出的批号间稳定性数据差异较大③样品的储存条件不一致。此外，在进行距阵法测定中，虽然样品测试的时间点可以被选择省略，但所测样品稳定性项目不能被省略。表8演示了1/2式矩阵法的试验设计模式。从表中可看出，这种1/2式简化法从完全设计法出发，每二个时间测试点后省略一个测试点。但起始点（0个月），12个月和36个月取样点被保留在整个稳定性测定中。设计取样点应尽可能平衡，即每一个设计因素都应被测试同样或尽可能一样的次数。表9给出了应用矩阵法测定某一种药物稳定性的实际例证。
表7 括号法设计模式
剂量50 mg75 mg100 mg
批号123123123
容器规格15 ml T T T T T T 100 ml
500 ml T T T T T T
Ｔ＝样品测试点
表9 矩阵法应用实例
包装型号*
批号剂量30粒装60粒装90粒装
110 mg T1T2T3 20 mg T3T1T2 40 mg T2T3T1
210 mg T2T3T1 20 mg T1T2T3 40 mg T3T1T2
310 mg T3T1T2 20 mg T2T3T1 40 mg T1T2T3
* T = 样品测试点： T1 – 0, 3, 9, 12, 24, 36 个月； T2 – 0, 3, 6, 12, 18, 36 个月； T3 – 0, 6, 9, 12, 18, 24, 36 个月
与完全涉及法相比，由于矩阵法收集样品量减少，有效期确定的精确度会降低，从而导致有效期的缩短。同时，在某些情况下由于没有足够的数据强度来确定影响因素间的关系，从而会导致应用不准确的数据群来估算有效期。所以过量减少影响稳定性因素量的测定，会导致最终无法判断药品的有效期。如果这一情况发生，应该考虑改用完全设计法或增加测定点来弥补缺失，并以此完成剩余的整个稳定性实验。应用完全设计法可以弥补缺失的时间测定点并有助于延长有效期。
4．稳定性实验数据的评价
经过测试，与药物原料的特定指标(specification)相比，一旦发现药物原料的含量有显著地变化则应视为其已变质。按照长期试验测定数值，以标示量（%）对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值，然后计算标示量95%单侧可信限的置信区间。对药物制剂而言，如果发现其效价降低了5%，或不能满足相关原料特定指标的标准，如理化参数或器官感觉性质的变化等则应视为失效。在评价过程中，统计学方法应用与否通常视情况而定。如果稳定性数据未出现较大的差异则可省略不用。但药品标签对稳定性的说明应根据稳定性数据而定并应符合国家制定的相应要求。总之，要想取得成功的稳定性实验，就必须尽量做到制定完备的稳定性实验方案并严格执行之；在第一次并且每次都应做到收集正确量的批号样品并储存在相应的条件下；在无任何干扰的情况下按照方案规定维持储存条件；按照时间表从储存地采集适量的批号样品并对其立即予以标示以防与其它后续样品混淆；按照批准的方案方法并用以被标准化的仪器对所采集的样品进行相关测试；保留所有有关记录和行动的准确性。稳定性实验是一个复杂的动态研究，由于篇幅的限制不可能将所有稳定性实验方面包络在此。在实践过程中应当充分参照ICH制定的标准化规范和相应的其它国际稳定性研究指南，并结合具体的实情加以完善。
文献：
1. ICH, Q1E: Evaluation for Stability Data, February 2003.
2. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Merck,
Easton, PA, 1985.
3. ICH, Q1F: Stability data package fro registeration applica-
tions in climatic zones III and IV. February 2003.
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bility testing, with emphasis on stability during distribution and storage. Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(7) 857-868, 1999.
5. FDA Guidance for Industry: Q1D Bracketing and Matrix-
ing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products, January, 2003
6. ICH, Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stabil-
ity Testing of New Drug Substances and Drug Products.
Feb, 2002
表8 矩阵法设计模式
测试时间点（月）036912182436
剂量剂量1
批号1T T T T T T
批号2T T T T T T
批号3T T T T T 剂量2
批号1T T T T T
批号2T T T T T T
批号3T T T T T
Ｔ＝样品测试点
数值稳定性验证实验报告
实验课程：数值计算方法专业：数学与应用数学班级：08070141 学号：37 姓名：汪鹏飞 中北大学理学院
实验1 赛德尔迭代法 【实验目的】 熟悉用塞德尔迭代法解线性方程组 【实验内容】 1.了解MATLAB 语言的用法 2.用塞德尔迭代法解下列线性方程组 1234123412341234 54 1012581034 x x x x x x x x x x x x x x x x ---=-??-+--=?? --+-=??---+=? 【实验所使用的仪器设备与软件平台】 计算机，MATLAB7.0 【实验方法与步骤】 1.先找出系数矩阵A ，将前面没有算过的x j 分别和矩阵的(,)A i j 相乘,然后将累加的和赋值给sum ，即(),j s u m s u m A i j x =+?.算 出()/(,) i i x b sum A i i =-,依次循环,算出所有的i x 。 2.若i x 前后两次之差的绝对值小于所给的误差限ε，则输出i x .否则重复以上过程，直到满足误差条件为止. 【实验结果】 (A 是系数矩阵，b 是右边向量，x 是迭代初值，ep 是误差限) function y=seidel(A,b,x,ep) n=length(b); er=1; k=0; while er>=ep
k=k+1; for i=[1:1:n] q=x(i); sum=0; for j=[1:1:n] if j~=i sum=sum+A(i,j)*x(j); end end x(i)=(b(i)-sum)/A(i,i); er=abs(q-x(i)); end end fprintf('迭代次数k=%d\n',k) disp(x') 【结果分析与讨论】 >> A=[5 -1 -1 -1;-1 10 -1 -1;-1 -1 5 -1;-1 -1 -1 10]; b=[-4 12 8 34]; seidel(A,b,[0 0 0 0],1e-3) 迭代次数k=6 0.99897849430002 1.99958456867649 2.99953139743435 3.99980944604109
药品稳定性试验标准操作规程
目的：考核药品质量稳定性，为确定药品的合理有效期提供科学依据。 范围：原料、中间产品、成品的稳定性试验 1．药物稳定性试验的目的是考察药物在规定的条件下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 2．稳定性试验的基本要求 2.1稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。其中影响因素试验适用于原料药，而加速试验和长期试验适用于原料药和制剂。 2.2 加速试验和长期试验样品所用容器、包装材料和包装方式应与上市产品一致。 2.3 应重视有关物质的检查。 3．影响因素试验 影响因素试验是在比加速试验更强烈的条件下进行，其目的是探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。试验时，将样品置于适宜的容器中，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药可摊成≤10mm厚的薄层，进行以下试验： 3.1高温试验 3.1.1将供试品置于适宜的容器中（如称量瓶或培养皿中）摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药可摊成≤10mm厚的薄层，在60℃下放置10天，于第5天和
第10天取样，按照稳定性重点考察项目进行检测，即：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性、以及根据药品性质选定的考察项目。 3.1.2 若检测结果与0天结果比较，有明显变化（如含量下降5%），则40℃下按同法进行试验。如60℃的结果无明显变化，不再进行40℃试验。 3.2 高湿度试验 在25℃将供试品开口置于相对湿度90±5%的恒湿密闭容器中（在密闭容器中放置硝酸钾饱和溶液），放置10天，于第5天和第10天取样，检验上述项目，重点考察供试品的吸湿性。如吸湿增重5%以上，则在相对湿度75±5%条件下（在密闭容器中放置氯化钠饱和溶液），同法进行试验。如吸湿增重5%以下，而且其他项目符合要求，则不再进行此项试验。 3.3 强光照射试验 将供试品开口置于装有日光灯的光照箱或适宜的光照箱中，照度为4500±500lx，放置10天，于第5天和第10天取样，检验上述项目，特别要注意外观的变化。光照箱要有恒定的照度，要注意防尘。 4．加速试验 4.1加速试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品评审、包装、运输及贮存提供必要的资料。具体试验方法为： 取供试品三批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5%（在密闭容器中放置氯化钠饱和溶液）条件下，放置六个月。分别在第1个月、2个月、3个月、6个月末取样检测。按稳定性重点考察项目检测。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准，则应在30±2℃，相对湿度60±5%（在密闭容器中放置亚硝酸钠饱和溶液）条件下，同法进行加速试验，时间仍为6个月。 4.2对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存的药物，其加速试验，可在25±2℃、相对湿度60±5%（在密闭容器中放置亚硝酸钠饱和溶液）条件下进行，时间为6个月。 4.3 对于包装在半透性容器的制剂，如塑料袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂和滴
药物稳定性试验指导原则
药物稳定性试验指导原则 附录ⅪⅩＣ药物稳定性试验指导原则 稳定性试验得目得就是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线得影响下随时间变化得规律,为药品得生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立药品得有效期、 稳定性试验得基本要求有以下几个方面。(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药得考察,用1批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂,要求用３批供试品进行、(2)原料药供试品应就是一定规模生产得,供试品量相当于制剂稳定性实验所要求得批量,原 料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂得供试品应就是放大试验得产品(如片剂或胶囊剂在１００00片左右或10０00粒左右,特殊剂型、特殊品种所需数量、根据具体情况灵活掌握)、其处方与生产工艺应与大生产一致、(3)供试品得质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用得供试品质量标准一致、 (4)加速试验与长期试验所用供试品得容器与包装材料及包装方式应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性, 要采用专属性强、准确、精密、灵敏得药物分析方法与有关物质(含降解产物及其她变化所生成得产物)得检查方法,并对方法进行验证,以保证药物稳定性结果得可靠性。在稳定性试验中,应重视有关
物质得检查、本指导原则分两部分,第一部分为原料药,第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 (一)影响因素试验 此项试验就是在比加速试验更激烈得条件下进行。其目得就是探讨药物得固有稳定性、了解影响其稳定性得因素及可能得降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物得分析方法提供科学依据、供试品可以用一批原料药进行,将供试品置适宜得容器中(如称量瓶或培养皿),摊成≤５ｍm厚得薄层,疏松原料药摊成≤１0ｍm厚薄层,进行以下实验、 1.高温试验 供试品开口置适宜得密封洁净容器中,60℃温度下放置1０天,于第5天与第１０天取样,按稳定性重点考察项目进行检测、若供试品有明显变化(如含量下降５％),则在40℃条件下同法进行试验。若6０℃无明显变化,不再进行40℃试验。 2。高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中,在2５℃分别于相对湿度90%±5％条件下放置10天,于第５天与第１０天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,同时准确称量试验前后供试品得重量,以考察供试品得吸湿潮解性能。若吸湿增重5％以上,则在相对湿度7５％±５％条件下,同法进行试验;若吸湿增重５%以下,且其她考察项目符合要求,则不再进行
原料药稳定性试验报告
L- 腈化物稳定性试验报告 一、概述 L-腈化物是L- 肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体： L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L- 肉碱生产工艺为 间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存 入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L- 肉碱产品的 整个生产周期，L- 腈化物入库后可能存放的最长时间为4 周（约28 天）。以此周期为时间依据制定了L- 腈化物稳定性试验方案，用于验 证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符 合L- 腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28 天，具体 的稳定性试验方案以ICH 药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L- 腈化化物稳定性试验的可操作性。 二、验证日期 2010 年1 月13 日- 2010 年2 月10 日 三、验证方案 1）样品储存和包装： 考虑到L- 腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品 批次与最终规模生产所用的L- 腈化物的包装和放置条件相同。 2）样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与 最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同
3）抽样频率和日期：从2010.1.13 起，每隔7 天取样一次，共取五次，具体日期为：2010.1.13 、2010.1.20 、2010.1.27 、 2010.2.3 、2010.2.10 ，以确保试验次数足以满足L- 腈化物的稳 定性试验的需要。。 4）检测项目：根据L- 腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这 些指标在L- 腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响 其质量和有效性。 5）试样来源和抽样：L- 腈化物由公司102 车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L- 腈化物均取自于该中间体仓 库，其抽样方法和抽样量均按照L- 腈化物抽样方案进行抽样。抽 样完毕后直接进行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳 定性数据评估的依据。 四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估 通过对三批L- 腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L- 腈化物是否适用 现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的
药物稳定性试验指导原则(2015版药典)分析
范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1.原料药 原料药要进行以下试验。 1.1影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下
新饲料原料稳定性实验报告模版
新饲料原料稳定性试验报告 摘要： XX是一种新型饲料，可取代进口优质蛋白，提高饲料利用率。本试验旨在研究XX的稳定性，即考察其在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为其生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。本试验采用高温、高湿、光照等试验方法，通过测定其有效成分的含量，得出其稳定性较好，产品有效期X年以上，暂定其有效期为X年。 XX是以XX为原料，营养价值较高，蛋白质含量达XX，是我国重要的植物来源蛋白饲料。本产品利用XX，获得新型的XX功能饲料。本产品的上市对于应对目前我国蛋白原料短缺局面和食品安全问题新挑战具有重要的经济和社会效益。 本试验旨在研究XX的稳定性，即考察其在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为其生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。 1. 样品信息 样品信息见表1。 表1 样品信息 批号生产日期生产地点批量包装规 格 包装袋试验类型 影响因素试验 加速试验 长期试验 加速试验 长期试验 加速试验 长期试验 2. 质量标准 产品质量指标见表2。 表2 产品质量及卫生指标 项目指标检测方法 外观 水分，% ≤
粗蛋白，% ≥ xx xx xx 大肠菌群，MPN/100g ＜ 4. 试验方法 4.1影响因素试验 4.1.1高温试验 将批号为xx的xx样品置于培养皿中，摊成≤10 mm厚的薄层。然后置于电热干燥箱中（101-1-AB型，天津泰斯特仪器有限公司），60℃放置10天，分别于第0天、第5天和第10天取样，检测外观、水分、粗蛋白、大肠菌群。如检测指标均符合质量标准则高温试验结束。 4.1.2高湿试验 将批号为XX的XX样品置于培养皿中，摊成≤10 mm厚的薄层。然后置于恒温恒湿箱中（HWS型，上海精宏试验设备有限公司），25℃、湿度（RH）90％±5％条件下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，检测吸湿增重、外观、水分、粗蛋白、大肠菌群。如吸湿增重小于5%，且检测指标均符合质量标准则高湿试验结束，如变化超过规定的范围，则重新取此批次样品将温度降至25℃、湿度降至75%±5%放置10天。于第0天、第5天和第10天取样，检测吸湿增重、外观、水分、粗蛋白、大肠菌群。如吸湿增重小于5%，且检测指标均符合质量标准，则高湿试验结束，如指标仍不符合要求，则该产品稳定性较差。 4.1.3光照试验 将批号为XX的XX样品置于培养皿中，摊成≤10 mm厚的薄层。然后置于光照试验仪中（LS-3000型，北京天星科仪科技公司），于照度4500Lx±500Lx 条件下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，检测外观、水分、粗蛋白、大肠菌群。 4.2加速试验 取采用上市包装的三批中试样品，批号分别为XX、XX、XX，放置在恒温恒湿箱中，温度设置为40℃±2℃，湿度设置为75%±5%，进行6个月试验，
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同
药物稳定性试验指导原则
药物稳定性试验指导原则 附录ⅪⅩ C 药物稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求有以下几个方面。(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药的考察，用1批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用3批供试品进行。(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品(如片剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量、根据具体情况灵活掌握)、其处方与生产工艺应与大生产一致。(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性， 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视
有关物质的检查。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 (一)影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏料药摊成≤10mm 厚薄层，进行以下实验。 1．高温试验 供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量下降5％)，则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 2．高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再
实验三系统稳定性的研究的实验报告-何永强
系 统 稳 定 性 的 研 究 的 实 验 报 告 学院：机械工程学院班 级：09 级过控（2）班 姓名：周军 学号：12009240361
实验三系统稳定性的研究 一. 目的要求 1. 验证自动控制系统中：增加开环放大系数使系统的震荡加剧，以致于不稳 2. 控制系统中时间常数错开，可以提高系统的临界稳定放大倍数二. 实验仪器、 设备、工具及材料 名称型号或规格数量备注 教学实验系统EWB 1 计算机Thin kpad 1 实验原理和设计 应用模拟电路来模拟典型三阶系统。 线性控制系统稳定的重要条件是：他的微分方程式的特征方程的根都是负实数的复数，亦及：全部根都位于S复平面的左半面。 心心心心__________ K WK(S) = (T1S OES IXT3S 1) =(T￡ 1)(T2S IXT3S 1) 其闭环特征方程式为： T订2T3S 3+(T 订3+T 订2+T2T3)S 2+(T1+T2+T3)S+K+1=0 四.实验内容和步骤 在下列各组参数下，调节K a,观察阶跃响应；求出系统临界稳定之K a值 ①R1=400K，3= 5卩F，R2=361K，C2=1 卩F，R3=400K，C3=1 卩F。 ②C1=0.25^F, R1、R2、R3、C2、C3 同①。 ③C1=0.1yF，R1、R2、R3、C2、C3 同①。 系统方框图如图1所示 (K a )
图6-1系统方框图 ① R1=400K , 3= 5卩 F , R2=361K , C2=1 卩 F , R3=400K , C3=1 卩 F , Ro=100K T1=R1C1=361*5*10A -3=1.805 T2=R2C2=5*10*10A -3=0.05 T3=R3C3=361*10A-3=0.361 带入b ）中数据闭环传递函数得： 0.13S 3+1.26S 2+2.6S+27.12K a +1=0 或 S 3+9.15S 2+19.25S+193.3K a +7.6=0 由劳斯判据可求出系统稳定的开环增益： s 3 1 19.25 2 s 9.12 193.3K a +7.6 1 175.56-193.3Ka+7.6/9.12 s K 仁R1/R3=3.61 K3=R3/R03=3.61 系统接线图如图 6-2所示: T i R 2C 2 K 2 R 2/R 02 1.5 R 3C 3 系统稳定性的 电路图如下所示：
原料药稳定性试验报告
L-腈化物稳定性试验报告 一、概述 L-腈化物是L-肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体：L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L-肉碱生产工艺为间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L-肉碱产品的整个生产周期，L-腈化物入库后可能存放的最长时间为4周（约28天）。以此周期为时间依据制定T L-腈化物稳定性试验方案，用于验证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符合L-腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28天，具体的稳定性试验方案以ICH药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L-腈化化物稳定性试验的可操作性。 二、验证日期 2010 年1月13日----2010 年2月10日 三、验证方案 1）样品储存和包装： 考虑到L-腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品批次与最终规模生产所用的L-腈化物的包装和放置条件相同。 2）样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与 最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同 3）抽样频率和日期：从2010.1.13起，每隔7天取样一次，共取五次，具体日期
为：2010.1.13、2010.1.20、2010.1.27、2010.2.3、2010.2.10，以确保试验 次数足以满足L-腈化物的稳定性试验的需要。。 4）检测项目：根据L-腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这些指标 在L-腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量和有效 性。 5）试样来源和抽样：L-腈化物由公司102车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L-腈化物均取自于该中间体仓库，其抽样方法和抽样量均按照L-腈化物抽样方案进行抽样。抽样完毕后直接进行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳定性数据评估的依据。 四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估 通过对三批L-腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L-腈化物是否适用现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的L-腈化物在再试验期内是否仍符合其质量规范。本次试验数据以表格、图解的形式给出，从而对L-腈化物的稳定性数据进行有效的评估。
中国药典 版稳定性试验指导原则征求意见稿
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。 制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）
稳定性试验总结教程文件
稳定性试验总结
复方双氢青蒿素片稳定性试验总结报告 张美义、肖文中、林燕芳、詹利之 摘要:复方双氢青蒿素片是由双氢青蒿素、磷酸派喹、甲氧苄啶三种主要成分组成。本品经过强光照射试验、高温试验、高湿试验、室温空气放置试验等影响因素试验，以及加速试验、室温留样考察等试验，证明本品除在高温80℃下，双氢青蒿素不稳定外，其他成分在各种试验条件下均比较稳定。 关键词：稳定性影响因素加速试验室温放置 一、试验材料与方法 1.样品来源：复方双氢青蒿素片，批号：由重庆通 和制药有限公司提供，批号：。981020批、981021 批、981022批共三批（影响因素试验使用981020 批），按临床用药质量标准（草案）检验符合规定。 2.主要试验仪器： 高效液相色谱仪：岛津LC-10AT 色谱柱：YWG C18 10μm 250×46mm 紫外可见分光光度计：TU-1901 电子分析天平：SHINKO SH-210R 智能溶出度试验仪：ZRS-6型 3.试验方法： （1）影响因素试验样品除去外包装，样品在裸露条件下进行观察。 收集于网络，如有侵权请联系管理员删除
①强光照射试验：将复方双氢青蒿素片置于平皿中，于室 温3600Lx光下照射，并于5、10天各取样测定一次。 ②高温试验：把复方双氢青蒿素片置于密闭器皿中，分别 置于40℃、60℃、80℃的恒温箱中，在3天、5天、10天各取样测定一次。试验前供试品先准确称重，样品取出时再准确称重。 ③高湿试验：把复方双氢青蒿素片置于平皿中，放在相对 湿度分别为75%及92.5%条件下的封闭干燥器中，恒温 25℃，分别于5、10天取样观察和检测。 ④室温空气放置试验：供试品置于室温空气中，第5、10 天各取样测定一次。 （2）加速试验：将铝箔包装的复方双氢青蒿素片（模拟上市包装）3个批号的样品放置在40℃，相对湿度为 75%的条件下三个月，每月每批样品检测一次 （3）室温留样观察试验：将铝箔包装的复方双氢青蒿素片（模拟上市包装）3个批号的样品置于室温条件下，定期分别于0、3、6、12、18、24、36个月，按考察项目进行检测。 4.考察项目：①外观色泽；②片芯性状；③溶出度；④含量；⑤色谱检查分（降）解产物。 5.考察项目的检测方法： （1）、外观色泽、片芯性状用肉眼观察。 （2）、含量： 双氢青蒿素取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于双氢青蒿素0.1g）置研钵中，加适量无水乙醇充分研磨，使双氢青蒿素溶解，以无水乙醇约75ml将研钵中的供试品定量移入100ml量瓶中，超声振荡15分钟，放至室温， 收集于网络，如有侵权请联系管理员删除
稳定性试验sop
目录 1.目的：--------------------------------------------------------------------2 2.范围：--------------------------------------------------------------------2 3.职责：--------------------------------------------------------------------2 4.内容：--------------------------------------------------------------------2 4.1需做稳定性试验的样品范围：----------------------------------------------2 4.2需做稳定性试验的样品包装：----------------------------------------------2 4.3稳定性试验的考察量： ----------------------------------------------------3 4.4稳定性试验频率：---------------------------------------------------------3 4.5稳定性试验方式及条件：---------------------------------------------------4 4.6稳定性试验检验方法及考察项目：-------------------------------------------5 4.7稳定性试验前准备：-------------------------------------------------------5 4.8稳定性试验检测：--------------------------------------------------------5 4.9稳定性试验后的总结：-----------------------------------------------------6 4.10有效期的计算：---------------------------------------------------------6 5.参考资料：----------------------------------------------------------------7 6.附件：--------------------------------------------------------------------7 1.目的：建立稳定性试验管理程序，考察公司药品在加速试验和长期试验中随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和考察检验方法提供科学依据，同时通过试验确立药品的有效期，以及中间产品、半成品贮存期。 2.范围：适用于公司内所有品种的成品以及中间产品、半成品的稳定性试验。 3.职责： 3.1稳定性试验管理人员负责对稳定性试验样品的日常管理，对试验到期品种的稳定性进行评价报告，并对相关记录汇总归档； 3.2质量控制部部长指定的化验人员负责按计划定期试验及检验； 3.3质量控制部部长对本管理程序的实施负责，对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和总结的审核，监督、检查执行情况。 3.4质量保证部部长负责审核稳定性试验计划表、稳定性试验草案及稳定性试验报告。 3.5质量负责人负责批准稳定性试验计划表、稳定性试验草案及稳定性试验报告。 3.6药品放行受权人应了解稳定性试验报告的结果，并根据相关的稳定性试验结果履行产品的放行程序。 4.内容：
药物稳定性试验统计分析方法
药物稳定性试验统计分析方法 在确定有效期的统计分析过程中，一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量％对时间进行直线回归，获得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y'）,然后计算标示量（y'）95％单侧可信限的置信区间为y'±z ，其中： 2 2 02)()(1X Xi X X N S t z N -∑-+ ??=- （12-21） 式中，t N -2—概率0.05，自由度N-2的t 单侧分布值（见表12-4），N 为数组；X 0—给定自变量；X —自变量X 的平均值； 2 -= N Q S （12-22） 式中，xy yy bL L Q -=；L yy —y 的离差平方和，N y y L yy /)(2 2∑-∑=；L xy —xy 的离差乘 积之和N y x xy L xy /))((∑∑-∑=；b —直线斜率。 将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。取质量标准中规定的含量低限（根据各品种实际规定限度确定）与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。根据情况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。 此种方式确定的药物有效期，在药物标签及说明书中均指明什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。 例：某药物在温度25±2℃，相对温度60±10%的条件下进行长期实验，得各时间的标示量如表12-4。 表12-4 供试品各时间的标示量 时间/月 0 3 6 9 12 18 标示量/% 99.3 97.6 97.3 98.4 96.0 94.0 以时间为自变量（x ），标示量%（y ）为因变量进行回归，得回归方程 y= 99.18－0.26x ，r=0.8970，查T 单侧分布表，当自由度为4，P=0.05得 t N -2=2.132 9279.04 444 .32==-= N Q S 210)(2=-∑X X i
药物稳定性试验指导原则
药物稳定性试验指导原则 附录幻X C 药物稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求有以下几个方面。 (1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药的考察，用 1 批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用 3 批供试品进行。 (2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品 (如片剂或胶囊剂在 10000 片左右或 10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量、根据具体情况灵活掌握 )、其处方与生产工艺应与大生产一致。 (3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。 (4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。 (5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质 (含降解产物及其他变化所生成的产物 )的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的 可靠性。在稳定性试验中，应重视 有关物质的检查。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药
原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm 厚薄层，进行以下实验。 1．高温试验 供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%）,则在40C条件下同法进行试验。若60C无明显变化，不再进行40C试验。 2．高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度90%± 5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%± 5%条件下，同法进行试 验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再 进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求，选择NaCl饱和溶液（15.L60C, 相对湿度75%± 1%）或KN03饱和溶液（25C, 相对湿度92.5％）。 3．强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于
稳定性试验报告范文
摘要：xxx是，研究其稳定性是在考察其在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为其生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。本试验采用高温、高湿、光照等试验方法，通过测定其含量，得出其稳定性较好，产品有效期以上，暂定其有效期为年。 关键词：稳定性试验、xxx、 正文 1 前言 1.1 xxx简介 1.2 xxx生产工艺（如工艺保密，可改为质量标准） 1.3 取样信息： 批号生产日期生产地点批量包装试验类型1.4 稳定性试验指导：化学药物稳定性研究技术指导原则2005年版
2考察项目及检测方法2.1性状 2.1.1 外观 2.1.2 熔点 2.13 水分 等等 2.2 含量测定 检测方法： 样品制备： 实验条件： 2.3 有关物质
3 试验方法 3.1高温试验 试验设备 取本品，在60℃条件下放置10天，于第5天、第10天取样，检测相关指标。 3.2高湿试验 试验设备 取本品，于25℃、RH90%±5%条件下放置10天，在第0天、第5天和第10天取样检测。 3.3光照试验 取本品，在光强度为4500lx的光源下，距光源30cm，放置10天，在0天、5天和10天取样测定。 3.4加速试验 试验条件 包材类型、来源及相关证明文件 项目容器 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 取采用包装的三批次样品，试验条件为
40℃±2℃、RH75%±5%，试验时间从开始，为6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样检测。 3.5长期试验 试验条件 包材类型、来源及相关证明文件 项目容器 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 取采用包装的三批次样品，试验条件为25℃±2℃、RH60%±10%，试验时间从开始，取样时间点为第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。（如为阶段性试验报告，可如下描述：试验时间从开始，已完成月试验，接下来将持续到年月，此报告为阶段性试验报告。）
药物稳定性试验指导原则(2015版药典)
药物稳定性试验指导原则(2015版药典)
目的：建立一个药物稳定性试验指导原则操作规程，保证稳定性试验顺利进行。
范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验
的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。