药物稳定性试验设计

About Author: dr . daniel liu ha been working both in academia insti-tutes and pharmaceutical companies

including Novartis, Pfizer , Sanofi-synthelabo, schering-Plough and Johnson&Johnson in the field of clinical studies. dr . liu has extensive experi-ences in the designing, management and execution of global clinical trials, pharmacovigillance and assistant as-sembly of regulatory files for the FDA nda/Ind submissions. on the other hand, he is a member of standing committee of the “chinese association of clinical research” and an editorial Board member of “chinese Journal of new drugs”. dr . liu received his B.sc. in pharmacy and m. sc in pharmaceu-tical chemistry from china Pharmaceu-tical university, nanjing, P .r.china. he then received his Phd in pharmacology

from university of Illinois in 99 .

稳定性实验方案设计研究的国际化规范

daniel liu

Abstract:

This paper reviews international trends in the stability testing of phar-maceutical products, with emphasis on stability during pharmaceutical product development. In particular, it considers the progress toward globalization and harmonization and indicates stability problems, which probably will be the focus of attention for pharmaceutical scientists, pharmaceutical companies and regulators, who are interested in register-ing their products for the global markets in the near future. Attention is specifically directed to monitoring stability in the pharmaceutical product development.

在过去的30年间，药物产品的稳定性实验已从只是检测药物产品中有害物质的变异发展到运用全面的科学原理对药物产品进行综合质控的操作，如今世界各地不同程度地都已开始制定药物产品的稳定性规范。药物产品的稳定性涉及到许多可能导致药物成分降解的因素。药物原料药以及后来制剂中的任何变化都会对药物产品的质量造成影响，并可能导致病人对药物的副作用增加。药物产品有效期的建立就是为了监控药物成分降解对药物效价的影响，它通常是通过一系列正式的涉及到化学，物理学和生物学的稳定性实验而建立的。这些实验过程包括设定实验方案，测试三批以上的样品，在模拟气候条件下和一定时间间隔段观察和对药物原料和制剂样品稳定性进行追踪分析等。由此可见，与药物安全性和有效性质控有关总置信度一样，药物制剂和原料药的稳定性就是建立在这一系列从药物化合物的早期发掘，到最后产品从市场上淘汰的所有阶段的基础上。所以药物稳定性数据通过不断积累，评价和审核而获得的。在任何阶段所需数据量依药物最后的制剂的种类，性质和用途的不同而变化，最终的目的就是建立适当的药物有效期以使药物对病人的安全有效性能得到最大的保证。由于完成稳定性研究要花费的时间较长，所以从开始建立稳定性研究方案时就不仅对产品作尽可能的详尽分析，而且还应考虑ICH指南，欧洲药物审评机构要求和美国FDA稳定性实验要求等。按照这些指南或要求所获得的稳定性数据将有利于药品的全球化注册，并且所制定的药物制剂或原料药有效期和稳定性的公信力也较强。本文将探讨药物工业各研究阶段所进行的稳定性研究方案。与稳定性研究方案有关的ICH指南1，欧洲药物评审机构和FDA对稳定性研究试验设计的要求也将被进行讨论。

1．稳定性研究阶段

药物产品的稳定性可定义为一种药品在特定的容器或密闭系统中可保持药物原有的物理、化学、微生物、治疗、毒理及其相关特质的能力。虽然也有例外，但大多数药物标签上效价的90%一般被公认为可接受的最低效价水平2。药物产品从最初的合成到之后的产品储存的研发过程通常可分为五个阶段。在每个阶段都应监察和记录药物的纯度，杂质含量，以及降解产物的情况。最理想的情况是药物原料的纯度/杂质含量在各个安全性实验，临床

试验评估，制剂研究和稳定性实验中都保持恒定。基本上所有过

程的活动都必须全面监控并做到尽可能详尽观察记录并

保持信息记录的有效性和逻辑性，使稳定性结论可以根

据数据而得到。这种数据建立必须从用于合成或生产的

原材料开始，并贯穿在所有后续的各个过程中。在药物

原料阶段就应建立纯度和杂质状况档案，如有效和所谓

无效成分间的相互反应、生产过程的影响、环境状况（

运输、储存、包装和生产与应用间的时间间隔）的变化

等。合成途径的改变，产率纯度和生产规模的改善都会

造成药物的后续变化，药物制剂中降解反应的发生与

反应物的浓度、pH、射线、温度和催化剂有关。热、

光、湿度、氧化、还原、水解、或消旋化也是影响药物

稳定性的环境因素，其中温度是最重要的影响因素，不

能用包装来加以控制。所有这些影响药物产品的稳定性

因素必须相应地监控，记录和评价。在早期，加速稳定

性实验（相对较高的温度和湿度条件）可视为“最坏的

条件”而用于药物原料和制剂，以确定何种降解产物在

长期的储存中会出现。它也可以用于测定在标签储存条

件外（如运输）的短期可变因素的影响。在非极端条件

下（长期正常储存条件）的稳定性实验可用于确定药物

产品的有效期。 表1总结了常用的药物研发各阶段所应

进行的稳定性研究。

2 .稳定性研究方案一般原则

ICH指导原则对稳定性研究方案的基本原则有清楚地

阐述。首先是测试周期的长短应以足以包含在未来推荐

的储存条件下可出现显著降解的状况为前提。如果药物

表1 各期药物研究阶段的稳定性实验要点

期药物研发阶段稳定性研究重点

I制剂前原料药固体状态

（多晶型变化）

原料药应进行初级稳定性实验，（湿度25°C/65%相对湿度

(RH)，40°C /75%相对湿度(RH) – 1 周；温度50或60°C – 4

周；光敏实验 – 敞开器皿在日光灯光照下若干时间）

制剂配伍中主要辅料的稳定性研究，储存在极端条件下共2周

（50或60°C）

原料药液体状态25°C下不同pH范围内溶解状况 – 4 周

RHII制剂研究毒理制剂稳定性研究 – 取决于毒理学研究要求周期

原型制剂稳定性研究 – 在极端条件下共1个月（40°C /75%相对湿度）以便快速选择主要制剂

临床制剂稳定性研究 – 可按照稳定性研究一般原则进行（25°C /65%RH或40°C

/75%RH）。若中间体半成品是光敏原料，最终制剂应放在敞开容器中检测光稳定性，必要时应增加使用期限研究。

产品的稳定较好，这种测定周期应设置的较长，以清楚

的显示没有可测定的降解物产生。所制定的测定方案至

少必须允许人们可以区别降解变化与不同测定结果间的

系统差异。比如，药物样品可以以适当的频率被采集，

所以趋势分析可看出不稳定性和日常操作不精确性的区

别。对药物原料和制剂而言，批号的选择至少需要采集

三批不同批号的样品进行稳定性试验。所采集的三批样

品至少应有二批应从中试生产规模样品中采集，第三批

样品可视情况而略为少量。如果样品为药物原料，则起

码应收集与最终生产过程中有相同合成路线的中试样品

进行测定，以保证所测样品的质量与未来生产过程的原

料质量一致性。若样品为药物制剂的化，所采集的样品

应与最终上市药品有同样的制剂类型和包装要求，以保

证所测结果与未来市售药品的规格与要求一致。在可能

的情况下，药物产品的批号应当用不同批号的药物原料

来进行稳定性实验。所做的稳定性实验应包括理化特

性，生物特性及微生物状态的监控。所用的分析过程和

手段都应经过标准化校对。

对原料药稳定性研究而言，在极端条件下的影响因素试

验是首先应进行的试验，以探讨药物固有稳定性。供试

品可以用一批原料进行，将供试品置适宜的容器中（如

称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料

药摊成≤10mm厚薄层进行高温，高湿度和强光照射试

验。此外，根据药物的性质，必要时还应进行pH值与氧

及其它条件对稳定性的影响，并研究分析产物的分析方

法。全新药物还应对分解产物的性质进行必要的分析。