肠道转运体在药物吸收中作用的研究进展

肠道转运体在药物吸收中作用的研究进展
钟运鸣;王素军;杨本坤;曾洁;臧林泉
【摘要】口服药物的生物利用度与肠道吸收密切相关.肠道中存在多种药物转运体参与药物的吸收、分布、代谢及排泄.研究转运体在吸收中的作用对提高药物的生物利用度及避免临床药物相互作用具有重要意义.本文对肠道主要药物转运体的功能及其在药物吸收中的作用进行综述.
【期刊名称】《广东药学院学报》
【年(卷),期】2013(029)004
【总页数】5页(P458-461,封3)
【关键词】药物转运体;药物吸收;药物相互作用
【作者】钟运鸣;王素军;杨本坤;曾洁;臧林泉
【作者单位】广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006
【正文语种】中文
【中图分类】R966
近年来，动物和人体中转运体的分子鉴定获得了长足的进展，人们对这些转运体在药物吸收、分布、消除上的作用有了新的认识。

口服药物在肠道的跨膜转运不仅仅是简单的被动转运，更多时候是通过肠道上皮细胞的药物转运体实现的。

肠上皮细
胞黏膜上存在多种药物转运体，它们在药物吸收过程中起着十分重要的作用。

按其功能可分为两大类：第一类是具有外排作用而降低药物生物利用度的ATP结合盒式(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白家族，包括乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resisociated protein,BCRP)、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated proteins,MRPs)等；第二类是具有摄入作用而促进药物吸收的转运体，包括H/寡肽共转运体(H/peptide cotransporter,PEPT)、有机阴离子转运体(organic anion transporters,OATs)、有机阳离子转运体(organic cation transporters,OCTs)、有机阳离子/肉毒碱转运体(organic cation/carnitine transporters,OCTNs)、葡萄糖转运体(sodium dependent D-glucose cotransporter,SGLT;glucose transporter,GLUT)、氨基酸转运体(L-amino acid transporter,LAT)和单羧酸转运体(monocarboxylic acid transporters,MCTs)等。

肠道内表达的药物转运体及其介导方向如图1[1]，药物转运体的底物见表1[2]。

本文分别对肠上皮细胞黏膜上存在的与药物吸收有关的转运体的结构、功能及其在肠道药物吸收中的作用方面进行阐述。

图1 肠道上与药物吸收相关的药物转运体分布Figure 1 Distribution of drug absorption-related transporters in intestine表1 肠道中的药物转运体及其典型底物Table 1 Drug transporters and their typical substrates in intestine转运体转运方向典型底物BCRP顶膜外排多柔比星、米托蒽醌、格列苯脲、拉米夫定、柔红霉素等MRP1基底膜外排甲氨蝶呤、长春新碱、柔红霉素、格帕沙星、多柔比星等MRP2顶膜外排多柔比星、长春新碱、雌二醇、葡萄糖醛酸苷等MRP3基底膜外排甲氨蝶呤、依托泊苷等MRP4基底/顶膜外排拓扑替康、头孢唑肟等P-gp顶膜外排地高辛、维拉帕米、西立伐他汀、非索菲那定等PEPT1顶膜
摄取β-内酰胺、二肽、三肽、血管紧张素酶抑制剂等OCT3顶膜摄取维生素B1、多巴胺、N-甲基烟酰胺MCT1顶膜摄取卡茚西林、水杨酸、苯甲酸、酮洛芬、丙匹西林等OCTN1顶膜摄取维拉帕米、奎尼丁等OCTN2顶膜摄取维拉帕米、奎尼丁、伊马替尼、异丙托铵等OATP1顶膜摄取沙奎那韦、甲氨蝶呤、左氧氟沙星、非索菲那定等OATP2顶膜摄取瑞舒伐他汀、格列苯脲、孟鲁死特、匹伐他汀等SGLT/GLUT顶膜摄取果糖、葡萄糖、半乳糖等LAT顶膜摄取巴氯芬、左旋多巴、甲基多巴等
1 肠道外排性药物转运体
1.1 P-gp
P-gp又称多药耐药蛋白1(multidrug resistance proteins 1,MDR1)，于1976年在肿瘤细胞中发现，参与了肿瘤细胞的多药耐药。

其相对分子质量为17 000。

P-gp主要分布在睾丸、肝、肠、肾及脑等。

在小肠中，P-gp主要分布于上皮细胞的纹状缘[3]。

P-gp是以ATP水解为驱动力介导药物外排的为原发性主动转运体。

其底物主要是具有长碳链的阳离子药物。

包括免疫抑制剂(环孢素)、长春花生物碱(长春新碱)、抗生素(喹诺酮类格帕沙星)和抗癌药(柔红霉素)等。

P-gp的底物、诱导剂或抑制剂在临床上大量使用，因此在使用有关药物时应该注意药物相互作用。

如服用P-gp 的诱导剂利福平后对P-gp的诱导作用使伊维菌素的吸收减少[4]，从而降低了伊维菌素的生物利用度。

而洛伐他汀对P-gp的抑制作用则显著提高尼卡地平的AUC，使洛伐他汀的生物利用度提高[5]。

近年来，新的P-gp抑制剂不断涌现，如国外研究者开发的抑制剂HM30181与紫杉醇合用使紫杉醇的生物利用度大大提高[6]，且该给药方式为口服，具有方便、快捷及减少病人痛苦等优点。

由于细胞膜是双磷脂结构，为了使药物更容易透过细胞膜而提高生物利用度，许多药物被设计成亲脂性药物。

但亲脂性药物很多是P-gp底物，由于P-gp具有外排
作用反而使药物生物利用度降低。

故在前药设计中应注意P-gp底物特异性。

1.2 MRPs
MRP转运体是ABC家族中重要的一族。

MRP家族有很多亚型，现已发现12个
成员(MRP1-12)。

目前研究比较深入的是MRP1、MRP2 。

MRP1分布于体内几
乎所有组织，可以转运多种不同底物，包括药物、重金属离子、机体代谢毒物、谷胱甘肽和葡糖醛酸等。

MRP2多分布于肾近端小管、肠道、胎盘及血脑屏障。

MRP2 被认为是阴离子外排泵。

MRP2与MRP1底物具有同源性，其底物包括抗癌药物、抗生素、葡萄醛酸苷、硫酸盐结合物、谷胱甘肽及胆红素等。

抗癌药物和抗生素包括替莫普利、普伐他汀、BQ-123、甲氨蝶呤、茚地那韦、诺氟沙星和酚红等[7]。

MK571和丙磺舒为MRP2典型抑制剂。

MRP2转运体的外排作用也是
肿瘤细胞产生多药耐药性的原因之一。

有研究[8]表明，MRP2能将与谷胱甘肽结
合的铂离子排出细胞外来增强肿瘤细胞对铂类的耐药性；MRP2 和尿苷二磷酸葡
萄糖醛酸基转移酶UGT通过将柚皮素转运至细胞外而减少抗药物在细胞中的蓄积。

1.3 BCRP
BCRP是ABC超家族转运体的成员之一，于1998年在人的乳腺癌细胞株中发现。

BCRP主要分布在肝脏小管膜、胎盘、乳腺小管、结肠和小肠上皮。

其发挥药物转运功能时需要一二硫键形成同源二聚体，当二聚体的形成被阻断时即可阻碍其介导的多药耐药。

BCRP的底物主要是柔红霉素、甲氨蝶呤、米托蒽酯等抗癌药物。

其抑制剂主要包括甲磺酰伊马替尼、环孢菌素A、新生霉素等。

近年研究结果表明，BCRP可限制抗癌药物米托蒽醌、托泊替康、阿霉素的肠道吸收[9]；PEO-PPO-PEO胶束能抑制BCRP介导的药物外排，改善由药物引发的肠黏膜损伤[10]。

2 肠道摄取性药物转运体
2.1 PEPT
PEPT介导转运二肽三肽的驱动力是小肠上皮细胞刷状缘膜Na+ /H+交换转运蛋
白产生的向细胞内质子梯度差，其对蛋白水解的二肽和三肽的肠道吸收发挥着重要的作用。

目前PEPT中两个亚型PEPT1和PEPT2研究比较深入。

研究表明，PEPT1主要存在于小肠刷状缘膜上[11]，底物包括β-内酰胺抗生素、血管紧张素
转化酶抑制剂、氨基酸前药和抗病毒药物等。

PEPT2主要分布于肾脏、脉络丛及肺。

由于PEPT1具有低亲和力、高转运能力、能识别众多药物分子的特点，故以PEPT1作为药靶来提高口服药物生物利用度成为热点。

如将抗焦虑药LY354740
合成具有肽腱的LY544344(2)从而成为PEPT1的底物，其口服吸收效率大大提高；通过PEPT1可提高小分子寡肽等药物的口服生物利用度[12]；通过将阿昔洛韦设
计成伐昔洛韦，使其成为PEPT1的底物，显著提高了伐昔洛韦的口服生物利用度。

Morimoto等[13]证明牛奶能明显抑制奥塞米韦的吸收。

同时也有研究表明，PEPT1的表达受富含蛋白或多肽的食物影响[14]，且随着食物中的蛋白和多肽类
的含量的升高，PEPT1以及其mRNA的表达水平也升升高。

2.2 OCTs
OCTs家族有OCT1、OCT2及OCT3 3个成员，主要分布于人体肠道、肾脏、肝脏、心脏及胎盘等。

其主要是参与内源性物质、药物、毒素的转运。

OCTs底物有二甲双胍、胆碱、奥沙利铂、伊马替尼、筒箭毒碱及皮质酮等；抑制剂有雷尼替丁、法莫替丁等。

在用伊马替尼治疗慢性髓细胞性白血病时，OCT1高表达患者中的细胞内伊马替尼的浓度越高，生存率越大；OCT2与顺铂药物导致的肾毒性有关。

2.3 OCTNs
OCTNs是有机阳离子族转运体家族中的新成员。

包括OCTN1、 OCTN12和OCTN3。

人类OCTN1是1997年人体肝脏中被克隆出，主要分布于肾脏、胎盘、肠道、骨骼肌和肺部，底物包括异搏定、维拉帕米和四乙基胺等。

1998年在人体肾脏中克隆出OCTN2，研究发现其主要表达于肾脏、肠道、附睾、胰腺及脑，底
物有丙戊酸、头孢类抗生素、利尿和安体舒通等。

虽然在人类细胞中检测到OCTN3，但有关报道较少。

OCTNs主要是参与肉毒碱类物质或药物的转运。

2.4 OATs
OATs为Na+非依赖性转运体，其最早从大鼠体内分离出来。

OATs 转运体家族相对分子质量为80 000～90 000，氨基酸残基数量为643～722，由12个跨膜多肽链构成。

近年来已经分离出9 种人OATs 及11 种啮齿动物的OATs。

OATs 在小肠具有较广泛的分布，参与很多药物的吸收。

OATs底物包括非索菲那定、氟伐他汀、肝胆酸盐、牛磺胆酸盐、奎尼丁和地高辛等；抑制剂为丙磺舒、利福霉素钠和西咪替丁等。

在临床上使用OATs底物药物时，应注意底物药物间的竞争性抑制。

如非索菲那定与氟伐他汀同时口服时，会使两者的血药浓度比单用时的血药浓度增大或减小[15]，从而达不到治疗目的或出现中毒反应。

研究显示食物对药物的吸收有影响。

如非索菲那定与果汁同时服用，会使用非索菲那定的生物利用度降低[16]，原因是果汁有效抑制OATs的活性；葡萄汁和橘子汁可抑制OAT1活性而减少甲状腺素、β受体阻断剂和盐酸环丙沙星的肠道吸收[17]。

目前，对OATs家族的4个亚型OAT1、OAT12、OAT3及OAT4研究比较透彻，他们均与具有潜在肾毒性的药物间有相互作用。

许多抗病毒药物、酰胺类抗生素、非甾体抗炎药物及马兜铃酸都具有潜在的肾毒性。

当OATs 抑制剂与这些药物联用时，会使药物在肾脏蓄积从而造成药物性肾损伤。

研究表明丙磺舒通过抑制肾小管OATs活性来降低齐多夫定的肾脏清除率[18]，从而导致肾脏的受损。

故研究OATs对了解药物间的相互作用及临床安全用药有重要意义。

2.5 MCTs
MCTs为质子共转运体，目前发现其共有18个家族成员MCT1-18[19]。

MCTs 主要负责对单羧酸类化合物(如乳酸、短链脂肪酸)的转运。

目前对MCT1研究比较深入，其普遍存在于机体各组织中。

研究发现MCTI具有促进营养物质的吸收、调节细胞内的pH、调节机体代谢平衡等及转运药物等生物功能。

替米沙坦为MCT1的底物。

其在临床中常与多种药物合用，因此应注意药物间相互作用。

如替米沙坦与单羧酸类药物合用时可能会降低替米沙坦的降血压效果。

中草药中的黄酮成分会影响MCT1的活性，国外研究者发现四羟黄酮可以通过抑制MCT1的活性而减小γ-羟基丁酸盐的肠道吸收[20]。

目前研究显示MCT1可能是治疗肿瘤理想药靶，因MCT1通过转运乳酸可调节肿瘤细胞内的pH值，而使肿瘤细胞凋亡[21]。

2.6 LAT
氨基酸，尤其是必需氨基酸，是所有活细胞能量的来源，而且也是蛋白质合成不可或缺的原料。

大多数氨基酸类化合物的跨膜转运需要借助于氨基酸转运体的帮助。

LAT可分为Na+依赖型和Na+非依赖型。

如转运蛋白系统A、B、L和IMINO等为Na+依赖型；h、y+和asc为Na+非依赖型。

LAT底物包括左旋多巴、巴氯芬及加巴喷丁等[22]。

近年来利用LAT转运体底物来提高类氨基酸药物吸收的研究不断涌现。

如 Majumdar等[23]把阿昔洛韦改成LAT底物前药通过转运蛋白系统B可提高阿昔洛韦的生物利用。

研究还发现LAT1与肺癌、神经胶质瘤、实体肿瘤及多种癌症有关，抑制肿瘤细胞中LAT1活性可阻止氨基酸的转运从而使肿瘤细胞生长或增殖减慢。

2.7 SGLT和GLUT
葡萄糖类化合物是极性大分子,不能被动转运至细胞内，故其跨膜转运需葡萄糖转运体的参与。

葡萄糖转运体有两种类型：Na+/葡萄糖转运体(Na+/glucose transporters,SGLTs)和促葡萄糖转运体(facilitative glucose transporters，GLUTs)。

GLUT1/2/3/5、SGLT1/3/4/6均在肠道中有表达。

GLUT在人的肠刷状缘膜和侧底膜上均有表达。

而SGLTS一般位于肠道刷状缘侧。

葡萄糖是生物体内新陈代谢不可缺少的营养物质。

如将母体药物修饰成葡萄糖类似物使其成为
SGLT1的底物可促进该药的口服吸收，因此SGLT1转运体可能是提高药物生物利用度的理想靶点。

另外血中葡萄糖浓度过高是造成糖尿病的原因之一。

有研究报道通过抑制葡萄糖转运体的活性可减少葡萄糖在小肠部的吸收从而降低血糖。

GLUTs在心肌细胞中有高表达，特别是GLUT1和GLUT4在心脏疾病(如心肌肥厚、心律失常、心力衰竭)发展过程中具有重要作用[24]。

3 结语
综上所述，口服药物在肠道的吸收过程中药物转运体发挥着不可替代的作用。

随着分子药理学、分子生物学及基因工程技术的广泛应用，越来越多的肠道药物转运体被挖掘出。

通过研究其生化特征、生化功能、组织分布，为了解转运体的作用提供了更科学的理论依据；研究其在肠道药物吸收中的作用、机制等，有助于提高药物生物利用度、避免药物间相互作用及为疾病开发新的药物靶点。

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