磺酰脲类口服降糖药

糖尿病患者口服磺酰脲类和非磺酰脲类用药教育

磺酰脲类口服降糖药

属于促胰岛素分泌药，临床主要用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单纯饮食控制无效者。

三代：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；

第二代：格列本脲、格列吡嗪，作用可增加数十至上百倍；

第三代：格列美脲、格列齐特，不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益。

药理作用：1、降血糖：该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对1型糖尿病病人及切除胰腺的动物则无作用。机制是：1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素。作用于B细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。2）降低血清糖原水平。3）增加胰岛素与靶组织的结合能力。2、对水排泄的影响：格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，而是促进ADH 分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。3、对凝血功能的影响：这是第三代磺酰脲类的特点，能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。

体内过程：磺酰脲类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内氧化成羟基化化合物，并迅速从尿中排出。甲苯磺丁脲口服后3~5h 达峰值，t1/2约8h作用维持6~12h，每日给药三次；氯磺丙脲t1/2长约36h，部分以原形由肾小管分泌排出，排泄缓慢，每天只需给药一次；格列本脲口服后2~6h 血浆浓度达高峰，作用维持15h，每天用药1~2次；格列吡嗪口服后1~2h达峰浓度，t1/2约2~4h，作用维持6~10h，灭活及排泄快，较少发生低血糖；格列齐特吸收速度因人而异，t1/2约为10h，95%在肝内代谢，5%原形自尿排泄；格列喹酮作用时间维持8h，5%经肾脏排泄；格列美脲与受体结合及解离的速度皆较格列本脲快，较少引起较重的低血糖。本品口服后较迅速而完全吸收，空腹或进食时对吸收无明显影响，达峰时间为2~3h，血浆半衰期约为5~8h，作用持续24h，每天只需给药一次。

不良反应：1、低血糖反应：最常见而重要，常发生于60岁以上的老年患者；2、体重增加；3、皮肤过敏反应，如皮疹、皮肤瘙痒；4、消化系统：上腹不适、食

欲减退等。

药物相互作用：由于磺酰脲类血浆蛋白结合率高，表观分布容积小，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。消耗性病人血浆蛋白低，黄疸病人血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结合部位，更易发生低血糖。乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，故病人饮酒会导致低血糖。另一方面，氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用，须予注意。

用药监护：1、关注磺酰脲类促胰岛素分泌药的继发失效问题：磺酰脲类促胰岛素分泌药存在“继发失效”的问题，是指患者在使用磺酰脲类降糖药之初的1个月或更长的时间，血糖控制满意，但后来疗效逐渐下降，不能有效控制血糖，以致出现显著的高血糖症，最后不得不换用或加用其他口服降糖药及胰岛素治疗。继发性失效的发生率每年为5%~15%，应用磺酰脲类降糖药治疗5年，30%~40%的患者发生继发失效。磺脲类降糖药继发失效的原因有3点：1）胰岛B细胞对磺酰脲类药的敏感性随疗程的延长而降低，直至最大剂量的磺酰脲类降糖药也无法控制血糖。2）磺酰脲类药使胰岛B细胞长期超负荷的分泌胰岛素，最终导致B细胞功能进一步衰竭。3）胰岛素抵抗可随疗程进一步加重，导致磺酰脲类药失效。2、注意磺酰脲类药的心血管安全性：格列本脲不但和胰岛B细胞的磺酰脲受体（SUR）1亲和力高，和心肌、血管平滑肌细胞的SUR2A和SUR2B 也有较高的亲和力。当磺酰脲类药和心肌细胞的SUR2A相结合，关闭心肌细胞K-ATP通道，可削弱心肌缺血预适应的作用，对缺血的心肌可能有害。而格列齐特和格列喹酮对心肌SUR2A的结合力低，对心肌IP可能无影响或影响较小。3、格列本脲降糖作用强，持续时间长（半衰期10h左右），一旦出现低血糖，纠正起来很困难，需要持续几天的对症处置，因此，在使用格列本脲时一定要注意不可过量，防止出现持久低血糖危机患者；5、应激状态如发热、昏迷、感染和外科手术时，口服降糖药必须换成胰岛素治疗；6、促胰岛素分泌药须在进餐前即刻或餐中服用，因为服药后不进餐会引起低血糖。

辨证用药：1、空腹血糖较高者：宜选用长效的格列齐特和格列美脲；餐后血糖升高者：短效的格列吡嗪和格列喹酮；2、对轻、中度肾功能不全者，宜选用格

列喹酮；3、对既往发生心肌梗死或存在心血管疾病高危因素者，宜选用格列美脲、格列吡嗪。

非磺酰脲类口服降糖药（瑞格列奈）

属于促胰岛素分泌药，作为“第一个餐时血糖调节剂”上市，最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。同SUs，较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。因为该药92%随胆汁进入消化道经粪便排出，其余8%经尿排泄，所以也适用于糖尿病肾病者。因其结构中不含硫，故对磺脲类药物过敏者仍可使用。

药理作用：机制同SUs，也作用在胰岛B细胞膜上的K ATP，但结合位点与SUs 不同，是一类快速作用的促胰岛素分泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快，起效快和作用时间短的特点。口服后迅速经胃肠道吸收入血，15min起效，1h内达峰值浓度，t1/2约1h。需在餐前即刻服用。

不良反应：常见是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较SUs轻。

用药监护：1、与二甲双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用有协同作用，但易出现低血糖，可以服用糖果或饮食葡萄糖水缓解；2、对磺酰脲类敏感性差或效果不佳者不推荐使用，而且不可与磺酰脲类药联合应用。3、乙醇可加重或延迟低血糖症状，服用期间不宜饮酒。4、降糖作用呈血糖依赖性，较少引起低血糖，建议餐前10~15min给药，可显著降低血浆峰浓度，减少低血糖风险。