胶质瘤研究进展

综述颅脑胶质瘤治疗方法进展李俊综述廉治刚审校胶质瘤是常见的脑原发性肿瘤,约占颅内肿瘤的35.26%~60.96%，CBTRUS2007-2008年的报告显示胶质瘤的发病率是16.5/10万占成年人原发脑部肿瘤的30%[1]，经过学者数十年对于Bailey及Gushing提出胶质瘤的起源推断的研究，胶质瘤起源于同名正常组织细胞的基因突变得到广泛认可。

胶质瘤的生长呈“根须”样侵润周围神经组织，导致其与周围组织界限模糊，具有发病率高、病死率高、复发率高及治愈率低的“一低三高”特点[2]。

目前占主导地位的胶质瘤治疗方案是以彻底根治性手术治疗为主，根据胶质瘤病理学分级，辅以标准的术后放疗、化疗，以提高患者生存质量，延长存活时间。

胶质瘤患者平均生存期只有14个月[3]，临床已不能满足于当前对于胶质瘤的治疗期望，尤其是以组织病理学为依据的胶质瘤分类，临床实践中可以感受到，相同病理分级的不同类型胶质瘤对放化疗的敏感性不同，导致生存质量及存活时间均不相同。

临床中提到的胶质瘤个体化治疗仅仅体现在手术及依据病理学分级实行放化疗上，目前越来越多学者开始研究并制定胶质瘤的分子水平分级，如TP53、PCNA、KRas、RB等[4.5]，更能准确地体现胶质瘤的起源和生物学特性，进而从根本上治疗胶质瘤，做到有的放矢，联合手术等治疗方法，真正意义上个体化综合治疗胶质瘤。

本综述对胶质瘤目前的治疗方法的进展进行阐述。

1 手术治疗进展外科手术治疗是颅脑胶质瘤最常见方法，尤其是针对于新发胶质瘤。

外科手术的目的是安全地最大限度地切除肿瘤，大量的证据表明，手术切除的程度与病人预后情况密切相关。

在某些特殊解剖位置及特殊功能区的胶质瘤难以彻底切除，在患者一般情况良好下多采用保守治疗，随着显微手术技术的成熟，术中采用激光、超声及神经内窥镜等设备，这些区域的首选治疗也逐渐倾向于外科手术治疗。

目前，胶质瘤的手术治疗进展，主要体现在应用相关技术，在术中实时准确的定位，尽可能区分肿瘤与周围正常脑组织分界，利于胶质瘤的全切除，同时减少正常脑组织的损伤。

1.1 神经导航系统：相信随着整体医疗水平提高及医疗结构的完善，神经导航技术越来越普及于临床，然而，不足之处是术中脑组织的不定向漂移导致胶质瘤边界的移位, 导致手术难以全切。

目前解决方法是术中实时采集影像学资料，结合术中患者头颅位置，准确定位肿瘤位置，具有准确性、客观性、实时性。

Senft C等[6]对43例脑胶质瘤患者中的10例行术中实时采集MRI信息，采用神经导航技术，实施手术切除，术后复查MRI，与传统切除术比较，结果显示术中MRI辅助切除组比传统手术组完整切除率明显增高，术后给予放化疗等辅助治疗，平均生存期延长。

Nimsky C等[7]通过术中运用MRI成像，能够做到胶质瘤的全切，降低术后并发症。

但是，术中MRI费用高昂，普及困难，随着我国经济的发展，医疗体系完善，术中MRI应用必将普及。

目前有研究显示，术中运用三位超声数据可以替代术中MRI技术，手术效果无明显差别，同时降低费用，未来普及可能性极大。

1.2 荧光显色技术：为了更好更客观的显现肿瘤的边界，近年来，肿瘤荧光显色技术开始用于手术治疗，逐渐成为完整切除胶质瘤的新型辅助技术。

作为显色剂，需要透过血脑屏障，顺利到达肿瘤组织，利用本身显色或产生其他物质进行显色。

目前，应用于临床的显色方法主要有三种：1°荧光素钠显色法：术中利用特殊显微镜观察通过病变血脑屏障的荧光素分布于肿瘤而显现的黄绿色荧光；2°吲哚菁绿显像法：利用吲哚菁绿在正常脑组织及胶质瘤中代谢时间，通过特殊照射观察位于胶质瘤组织中密集的吲哚菁绿显示的绿色荧光；3°5-氨基乙酰丙酸显色法（5-ALA）：利用其生成的原卟啉Ⅸ被蓝紫光照射显现红色荧光[8.9]。

在我国，赵世光等[10]应用5-氨基乙酰丙酸显色法，辅助胶质瘤的手术治疗，结果显示能够提高胶质瘤全切率。

国外DiezValle等[11]利用5-ALA指导36例脑胶质母细胞瘤手术切除，有效性及适用性得到肯定。

所以，荧光显色技术为临床手术完全切除胶质瘤提供了又一客观的依据。

1.3 能量多普勒成像（PDU）：外科手术治疗胶质瘤除了达到完全切除肿瘤的目的外，如何保护肿瘤周围重要功能组织及主要血管也是关键。

PDU利用其对胶质瘤中的丰富血管中的低速血流信号的敏感性，与周围水肿带形成显著差异[12]，传统的术中超声技术只能大体上明确肿瘤位置，而新型的PDU技术，更加精确的区分肿瘤与周围水肿带，从而提高胶质瘤全切率。

目前，PDU技术多应用于高级别胶质瘤手术治疗，Szentirmai O等[13]研究证实PDU的使用与免疫组化MVD值具有相关性。

术中运用PDU，清晰客观的判断肿瘤与重要功能区的关系，可以指导术中手术入路的选择以及皮质功能区的保护[14]。

鉴于PDU的费用不高，相信未来在临床治疗中将会得到广泛的应用，并随着PDU技术的成熟，其使用受到胶质瘤病理学分级的限制将会降低，同时可以辅助其他类别的肿瘤的手术治疗。

2 理想中的放疗进展术后早期放射治疗可提高5年生存率约20%[15]，常见的放疗技术包括常规性放疗、精确立体定向放疗、适形放疗、间质内放疗等。

现有的放疗技术，都只是胶质瘤治疗的辅助措施，对提高生存质量及延长存活时间有一定意义，但是，不能够彻底治愈胶质瘤。

目前放疗技术的“瓶颈”是：①放疗过程中在杀伤肿瘤细胞的同时不可避免地损伤正常细胞，产生副作用②对于病理学诊断相同的胶质瘤，采用相同的放疗方案，最后带来的效果不同③多次放疗，肿瘤组织逐渐对于放射治疗形成耐受。

解决这些问题，是当下放疗技术改进的方向。

目前大多数学者正致力于研究和实施胶质瘤的个体化放疗，也是近期放疗技术的发展方向。

叶建平等[16]术中置管，术后对瘤床及残瘤行间质内高剂量率放射治疗胶质瘤能延长生存期，改善生存质量，据此，可以想象，随着科技的发展，瘤腔内直接植入“芯片”，配合体外设备，调节放射剂量、放射范围，根据特定的肿瘤分级技术，选择敏感放射源，真正做到放射性治疗的个体化、方便性、有效性。

3 个体化的化疗进展Stewat等[17]研究发现,手术及放疗后化疗,能够延长脑胶质瘤患者的生存期。

肿瘤科常用的系统化疗方案是PCV、BVM等[18]。

目前影响全身化疗药物药效的因素有：血-脑屏障影响有效药物浓度、化疗药物敏感性不同、药物毒副反应大。

这些使得化疗如放疗一般只能作为一种辅助方法,无法消除和控制肿瘤的生长及转移。

新药替莫唑胺(TMZ) 已获欧美国家批准用于新诊断的GBM治疗，其优点是副作用小、敏感性较其他药物高、通透性好。

目前临床正致力于胶质瘤个体化化疗，借助于细菌培养的药敏试验的良好效果，胶质瘤也可以通过药敏试验，术中保留部分肿瘤标本，术后通过对胶质瘤细胞行体外药敏试验，寻找最佳的化疗药物。

PVC 方案对染色体1p /19q 杂合性缺失的胶质瘤100%敏感，平均生存期为10年[19]。

周旺宁等[20]药敏试验显示提高星形细胞瘤、特别是恶性星形细胞瘤的治疗效果。

而局部给药替代全身给药，有其独特的优势，术中瘤腔内直接应用化疗药物，直接杀死肿瘤细胞，如能术中即可判断药物的过敏性，可大大提高化疗效果，临床有将Ommaya囊放置瘤腔内，避免药敏试验的耗时性，术后利用Ommaya 囊给予化疗药物，还可检测瘤腔化学物质信号的作用，判断肿瘤疗效、复发情况和预后。

脑靶向药物纳米递释系统增加药物的脑内递送[21]。

如何制定更加完善的胶质瘤个体化化疗方案，需大量的试验研究及临床分析。

4 靶向基因治疗进展基因靶向治疗的基础是不同病理分级或分子水平分级的胶质瘤中存在相同或相似的特异的信号传导通路或细胞功能，即为靶向药物单一或联合用药的基础。

基因靶向治疗的基础研究扩展至各个相关生物学领域。

4.1生长因子及其受体抑制剂:目前最有可能成为抗肿瘤生长是：①表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）：只有约50%胶质母细胞瘤存在EGF受体[22.23]，EGF受体激活与胶质母细胞瘤的生长、血管形成等呈正相关。

临床Ⅰ期和Ⅱ期研究显示吉非替尼仅可以使大约13%复发胶质母细胞瘤在6个月内无进展[24]，厄洛替尼亦是如此。

Spector NL等[25][8]研究表明拉帕替尼对ErbB表达的胶质瘤具有一定临床作用。

Traxler P等[26]指出血管内皮生长因子受体抑制剂AEE788 能够抵抗肿瘤的增值和血管生成。

②血小板衍生生长因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）受体：病理学II-IV级胶质瘤中存在过表达PDGF。

一项临床II期试验显示伊马替尼对复发性胶质母细胞瘤具有抗肿瘤活性[27]，即使其通透性差和引起肿瘤卒中出血，也不可磨灭其未来治疗肿瘤前景。

两种PDGFR抑制剂CP-673和CP-451是否于临床中起到效果，需进一步研究。

4.2细胞之间信号转导通路:抑制Ras、Raf、MAPK、PI3K/Akt 等信号传导，或者使其下游蛋白表达，亦是影响胶质瘤生长繁殖的策略。

①Ras信号转导通路：替吡法尼的临床Ⅱ期研究显示其在复发性胶质母细胞瘤中具有一定作用[28]，Lonafarnib目前仍处于临床Ⅰ期研究。

②MAPK信号通路：索拉非尼和AAL881均为Raf激酶抑制剂，同时亦能抑制血管内皮生长因子。

③PI3K/Akt信号通路：哌立福新治疗胶质瘤的效果正在评估。

PI3K抑制剂LY294002存在强烈的药物毒性反应。

4.3抗肿瘤供应血管药物:阻断胶质瘤的血管供应可以抑制肿瘤的增值、扩散，目前研究的热点是根据胶质瘤供应血管形成的分子机制设计治疗方案。

①VEGF抑制剂：替莫唑胺治疗组的半年无进展生存21%[29]，而贝伐单抗治疗半年无进展生存率为32%~64%[30]，二者联合的临床Ⅲ期研究正在进行。

Aflibercept已开始临床Ⅱ期研究。

②VEGFR抑制剂：西地尼布的Ⅱ期实验显示其与贝伐单抗的治疗效果等同，临床资料首次发现其可降低胶质瘤供应血管的通透性及血管体积[31]。

4.4其他靶向治疗:如潜在治疗靶点，其中包括神经肽受体（如胃泌素释放肽拮抗剂RC-3095）、神经营养因子受体（NGF、BNDF）、谷氨酸受体（拮抗剂他仑帕奈、MK801）、组蛋白脱乙酰基酶（抑制剂丙戊酸、丁酸苯酯、曲古柳菌素A、FK228、MS-275）、蛋白酶体（抑制剂硼替佐米）及热休克蛋白（HSP90抑制剂格尔德霉素和17-AAG）等。

5 基因治疗基因治疗是将干扰性的外源基因通过病毒或非病毒将其导入胶质瘤细胞的基因中。

基因治疗的方式：①纠正胶质瘤细胞的基因突变：利用P53基因而得到的重组腺病毒（AdP53）对胶质瘤的治疗有较好的效果[32]，野生型P53对细胞周期和凋亡起关键作用[33]，尤其是对受照射、细胞毒制剂、热疗打击的胶质瘤细胞有更大的杀手作用，所以联合放疗、化疗、γ刀等方法可增强疗效[34.35]，但是有研究证实P53参与胶质瘤细胞对化疗药物（替莫唑胺）的耐药机制。