淋巴瘤相关基因的功能及临床意义

淋巴瘤相关基因的功能及临床意义

张莹;甘润良

【摘要】淋巴瘤的发生、发展和其他恶性肿瘤一样,有众多的基因参与其中.某些基因与淋巴瘤的发生有关,如间变性大细胞淋巴瘤中PRF1基因突变,套细胞淋巴瘤中SOCS3基因缺失及甲基化等与淋巴细胞的恶性增殖有关;某些基因与淋巴瘤的诊断有关,如检测BCL10基因突变、CDH1基因甲基化、MALT1基因重组等有助于淋巴瘤的临床诊断或者类型的鉴别;某些基因与淋巴瘤的治疗有关,如治疗前后PIG-3基因表达出现改变,IL-10基因的不同基因型患者对同种治疗的反应不同等;某些基因与淋巴瘤的预后有关,如P15启动子甲基化、CDKN2A缺失等与生存指标有关,可作为淋巴瘤的预后指标.

【期刊名称】《医学研究杂志》

【年(卷),期】2016(045)001

【总页数】4页(P174-177)

【关键词】淋巴瘤;基因;功能;临床意义

【作者】张莹;甘润良

【作者单位】421001 衡阳,南华大学肿瘤研究所;421001 衡阳,南华大学肿瘤研究所

【正文语种】中文

【中图分类】R73

恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤，简称淋巴瘤。按病理组织学的不同，可分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。目前发现大量的基因异常改变如突变、甲基化、缺失、易位、重组等，可能导致淋巴瘤的发生，并有助于淋巴瘤的临床诊断、治疗和提示预后。认识这些基因的功能及其可能的临床意义，对于揭示淋巴瘤的发病机制以及临床诊疗、预后具有重要意义，本文就该领域的研究进行综述。

L20、 MAdCAM-1、CCR6基因：Takata等[1]研究十二指肠滤泡性淋巴瘤(DFL)的发生机制，用PCR和免疫组织化学分析72例组织样本，包括十二指肠滤泡淋巴瘤(DFL)，胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和淋巴结滤泡淋巴瘤(NFL)样本,3种类型淋巴瘤差异表达基因(DEG)的表达谱表明，十二指肠滤泡淋巴瘤和MALT淋巴瘤有共同的特点，CCL20和MAdCAM-1在DFL和MALT淋巴瘤中

上调，但在NFL中下调，双重免疫荧光显示,CCL20和CCR6在DFL和MALT淋巴瘤中均共同表达，得出CCL20和MAdCAM-1的高表达和CCL20和CCR6的

共同表达在十二指肠滤泡性淋巴瘤发生中起着重要作用。

2.PRF1基因：间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)约占儿童非霍奇金淋巴瘤的15%，Ciambotti等[2]之前分析了少量儿童间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者,发现27%的人携带PRF1突变，后来扩大初步研究的样本到84例，用免疫组织化学检测石蜡包埋组织，发现23例有突变，21例携带共10种不同的PRF1突变，包括20例

单等位基因突变和1例双等位基因突变,得出PRF1单等位基因突变在儿童ALCL

患者中出现频率较高,可能是间变性大细胞淋巴瘤的一个诱发因素。

3.NOTCH1基因:黄轶群等[3]研究RNA干扰沉默NOTCH1基因对套细胞淋巴瘤Jeko-1细胞株的增殖、凋亡的影响，用转染、RT-PCR、Western blot法、MTT 和流式细胞术等技术发现NOTCH1基因mRNA和蛋白表达均明显下调,转染组增殖率明显低于NegshRNA组和空白组,得出干扰沉默NOTCH1基因可抑制套细胞

淋巴瘤Jeko-1细胞增殖,诱导细胞凋亡，提示NOTCH1基因可能参与套细胞淋巴瘤的发生。

4.SOCS3基因:SOCS3是一种肿瘤抑制基因,已在不同类型的人类癌症中发现SOCS3甲基化和基因沉默。Molavi等[4]研究了SOCS3 缺失在套细胞淋巴瘤(MCL)中的意义，用免疫组织化学、Western blot法和甲基化特异性PCR检测SOCS3蛋白表达和基因甲基化，发现SOCS3蛋白表达缺失，SOCS3表达阴性的细胞系和肿瘤组织中始终发现SOCS3甲基化,SOCS3阳性则未发现甲基化，SOCS3的慢病毒转染入SOCS3阴性细胞株增加了其凋亡活动，提示SOCS3基因缺失可能与套细胞淋巴瘤的发生有关。Krishnadasan等[5]研究得出SOCS3过表达还是滤泡淋巴瘤患者的一个不良预后因素。

1.BCL10基因：Zhu等[6]研究了BCL10基因突变在黏膜相关淋巴组织眼附属器淋巴瘤(OAL),非典型淋巴增生(ALH)和反应性淋巴增生(RLH)中的表达，且在临床诊断中的作用。OAL 23例,ALH 10例,RLH 10例,免疫组化和免疫荧光检测BCL10蛋白表达，结果发现15例OAL中检测到BCL10基因表达,11例中发现BCL10新型突变,1例ALH和1例RLH中发现突变，对照组中没有发现BCL10基因突变，突变的分布规律与病理诊断一致，且比病理诊断更敏感，认为这些突变可以用来鉴定病变阶段和临床特点,即使没有形态学改变。Chen等[7]研究得出BCL10过表达还参与了高级别黏膜相关淋巴瘤的发生。

2.CDH1、LRP12基因：Bethge等[8]研究淋巴瘤基因甲基化，通过定性、定量甲基化分析筛选出5个甲基化基因(BMP7、BMPER、CDH1、DUSP4和LRP12)，结果发现基因LRP12和CDH1甲基化频率最高，这些基因启动子在各种对照样品以及滤泡增生样本中未出现甲基化，显示了高特异性，因此，LRP12和CDH1甲基化结合可以成功区分绝大多数淋巴瘤和对照样本，可作为监测B细胞淋巴瘤的表观遗传标记。

3.EBI3基因：伯基特淋巴瘤(BL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)之间的区别很困难,因为形态学特征介于DLBCL和BL之间(这里称为BL/DLBCL)。Gonin等[9]研究得出EB病毒-诱导基因3(EBI3)在BL和DLBCL中差异表达，侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的基因表达数据和BL、 BL/DLBCL、DLBCL的免疫组化结果表明EBI3在EBV阳性或阴性的BL病例中不表达,而在接近80%的DLBCL病例的30%以上的肿瘤细胞中表达,与亚型无关，因此,EBI3检测可有助于从DLBCL中区分出BL。

4.MALT1基因:肺黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤占约90%的原发性肺淋巴瘤,通常需要侵入性的诊断方法如外科活检。Kido等[10]用分子生物学方法来研究淋巴增生性疾病的诊断，他们检测BAL流体(BALF)细胞中MALT1基因重组来诊断MALT淋巴瘤,用荧光原位杂交(FISH)在10例疑似肺MALT淋巴瘤患者中检测有MALT1基因重组的BALF细胞百分比，结果BALF细胞MALT1基因重组在4例肺MALT淋巴瘤病例中是阳性的，在5例没有肺MALT淋巴瘤病例和1例肺MALT淋巴瘤是阴性的,表明BALF细胞MALT1基因重组的检测对诊断肺MALT 淋巴瘤是有用的。

1.CD59基因：Song等[11]发现miR-224的表达在DLBCL中下调,生物信息学和荧光素酶报告分析证明miR-224通过绑定到CD59的3′端直接下调CD59表达,免疫组织化学分析CD59的表达与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的总生存期、无进展生存期之间的关系，发现CD59的表达可以预测DLBCL患者用R-CHOP(利妥昔环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)治疗后的反应和结果。Song等[12]还发现CD59高表达与短的总生存期和无进展生存期有关，CD59水平也可预测用R-CHOP治疗的DLBCL患者的预后。

2.PIG-3基因:朱锋等[13]研究了PIG-3在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达情况及与淋巴瘤发病机制的相关性,用Western blot法和RT-PCR等方法检测弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者和健康成年人PIG-3蛋白的表达情况,发现弥漫性大B细胞淋巴瘤