碳青霉烯类抗菌药的比较

0. 5g,q12h； 重症及难治性 感染增至1g， q12h，日最高 剂量2g，每次 静滴需30min 以上；儿童1020mg/kg，2-4 次/日，静滴
静滴：0.5-1g，每8小时1 1.0g，1/日，静滴； 次； 3月-12岁， 脑膜炎患者，每8小时1次， 15mg/kg,每日2次。 每次2g， 输注时间超过 儿童10-20mg/kg,3-4次/日， 30min。 可肌注给药 静滴。 推注：无菌注射用水配制， 不能用含葡萄糖 浓度50mg/ml. 溶液稀释。
根据抗菌活性特点 碳青霉烯类抗生素分为三类
分类 抗菌活性特点 对非发酵G-杆菌作用有限， 适用于复杂性或产ESBLs肠 杆菌所致社区获得性感染 对包括非发酵G-杆菌在内的 绝大多数致病菌均有效，适 用于医院获得性感染 除第二类菌谱以外尚对 MRSA有效 药物
第一类
厄他培南 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 帕尼培南 未上市
作用机制
• 抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使 细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗 透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。 • 哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响， • 因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用， 对宿主毒性小。
抗菌活性
• 抗菌谱：覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌 氧菌以及多重耐药或产β-内酰胺酶细菌， 其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度 （MBC）非常接近。 • 但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食 单胞菌等抗菌作用差。
• 美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳 定，可单独使用。
碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数
药物名称 在体内的分布
血浆峰浓 度 （μg/ml）
蛋白结 血浆 合率 半衰 排泄途径 （%） 期（h）
亚胺培南
35（单 可透过胎盘，在各组织中浓度较 剂量0.5 13-20 高，但在脑脊液中浓度较低 g） 可分布到各组织间隙，在肾及其 54.8 他一些血液循环丰富的器官中浓 度较高，脑脊液中的浓度也较高，（单剂 且在脑脊液中的清除率（t1/2为 量1 g） 7.4h）明显低于血中 易渗透入肺组织和皮肤水泡液 56.8 （单剂 量1 g）
1
抗生素后效应（PAE）
• 时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。 对G+和G-菌均有较明显的抗生素后效应 （postantibiotic effects，PAE）。 • PAE的存在提示，当血药浓度低于MIC时，细菌 生长仍持续受到抑制，故在临床设计给药方案时， 可适当延长给药间隔，而不降低疗效。
++++ +++ + +++ 耐药 ++ 耐药 无效 不敏感 + ++++ 无效 +++ ++++ ++ +++ + + ++++较强 +++ ++ ++ +++ +++
G+ G+球菌（MSSA） 肠杆菌科 厌氧菌 肠球菌（粪肠） 铜绿假单胞 嗜麦芽 非典型病原体 MRSA/MRSE
ESBLs（超广谱B内酰 胺酶）
1
尿液 60-80 %
美罗培南
20
1
尿液 80 %
厄他培南
95
4
尿液76 % 尿液30 % 尿液 60-70 %
帕尼培南
在正常人脑脊液中浓度较低，但 27.5 在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓 （单剂 度可超过大多数致病菌的MIC 量0.5 g）
3.9
1
比阿培南
可渗透入各种组织（如肺部组织） 17.1 3.7和体液中（如痰液，胸腔积液， （单剂 10.2 量0.3 g） 腹腔液体中）
稳定，首选药；厄他培南作用最强
AMP-c（部分沙雷菌、 不稳定 脆弱拟杆菌）
碳青霉烯类抗菌活性比较
• 比阿培南为近年来上市的碳青霉烯类， 比阿培南对革兰阳性菌的活性不如亚胺 培南，但优于美罗培南； • 对革兰阴性菌的活性不如美罗培南，而 优于亚胺培南； • 抑制铜绿假单胞菌的活性比亚胺培南和 美罗培南强。
• 每天给药2～3次即可满足中重度感染的需要。
碳青霉烯类抗生素 主要被使用于以下3类患者：
• 重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜 炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明 确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验 性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也 可“降阶梯治疗”。 • 多重耐药菌感染的治疗，如产超广谱β内酰胺酶 （ESBLs）菌株、产头孢菌素酶 （AmpC）菌株 或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。 • 第3、4 代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌 引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。
小结
几种碳青霉烯类抗生素各自有其优缺点： • 亚胺培南-西司他丁：主要缺点是中枢神经系统毒性。 • 美罗培南：抗革兰阴性菌的活性增强，更好的耐受性。 • 美罗培南、帕尼培南-倍他米隆：可透过血脑屏障，可 用于脑膜炎的治疗。 • 厄他培南：半衰期最长，每次1 g，一日一次；与亚 胺培南和美罗培南相比，厄他培南侧重于治疗社区获 得性感染。但厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌的 活性较差。 • 帕尼培南-倍他米隆：对铜绿假单胞菌的活性较差。 • 比阿培南：临床疗效与亚胺培南和美罗培南相似，但 对铜绿假单胞菌的活性比它们强，且耐药性低，对中 枢神经系统的影响很小。
碳青霉烯类 抗菌药物的比较
黄琳琅
化学结构
• 其结构与青霉素类的青 霉环相似， • 不同之处在于噻唑环上 的硫原子为碳所替代， • 且C2与C3之间存在不 饱和双键； • 另外，其6位羟乙基侧 链为反式构象。 • 研究证明，正是这个构 型特殊的基团，使该类 化合物与通常青霉烯的 顺式构象显著不同，具 有超广谱的、极强的抗 菌活性，以及对β-内酰 胺酶高度的稳定性。
T1/2
临床 应用
1h左右
不适合用于脑 膜炎的治疗， 不得与阿昔洛 韦联用
1h左右
是治疗儿科感 染既安全又有 效的抗生素
1h左右
已经被美国FDA批准在大 于3个月的小儿的细菌性 脑膜炎中使用
4-5小时
复杂腹腔感染、 复杂尿路感染、 急性盆腔感染、 复杂皮肤和软组 织感染以及肺炎
用法 用量
轻度感染每6小 时250mg；中度 感染每6-8小时 500mg；严重感 染1g，q8h日最 高剂量4g ；儿童 12.5mg/kg,
注意事项
2015年卫生部制定的抗菌药物临床应用指导原则中提到碳 青霉烯类抗生素的注意事项如下： • ⑴ 禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。 • ⑵ 本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用 药。 • ⑶ 本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有 癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量 用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应 用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗 培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。 • ⑷ 肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功 能减退程度减量用药。
化学结构
• 与β-内酰胺类的区别： • 在青霉素类化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代 替,2 ,3 位以双键结合（二氢吡咯环较杂环稳定，耐β内酰胺酶） • 6 位羟乙基侧链为反式构象（空间位阻增大，耐β-内酰 胺酶） • C-3：是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构修饰部位， 其氨基与抗绿脓杆菌活性相关，但其稳定性、神经毒 性和肾毒性与其碱性强弱正相关。（氨基酸较氨基取 代碱性降低，稳定性提高） • C-6位上反式羟乙基侧链，β-内酰胺环和二氢吡咯环并 在一起：耐β-内酰胺酶， • C-4 位上有β-甲基：耐肾脱氢肽酶(DHP-1) 的结构，增 加对DHP-1稳定性且抗革兰阴性菌的活性也有增强。 （亚胺培南、帕尼培南无） • 亲脂性基团与碱性基团：亲脂性基团--抑制革兰阳性菌 的活性碱性基团—抗革兰阴性菌活性。（G-,G+菌的 平衡）
不良反应
• 主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血 液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细 胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可 致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱 性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受。 • 可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过 敏体质者应慎用。 • 较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、 癫痫、肌阵挛、意识障碍等。 • 超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为 0.01 %-3 %，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培 南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不 适用于中枢神经系统的感染。
碳青霉烯类主要品种比较
比较 项目 中枢 毒性 反应 率 亚胺培南/西司 他丁（1:1） （泰能） 帕尼培南倍他 米隆（1:1） （克倍宁） 美罗培南（美平） 较少（＜0.1%），用于中 枢感染，FDA已批准用于 儿童化脓性脑膜炎的治疗 厄他培南 （Invanz） 较少，未推荐用 于中枢感染 较高（0.3-1.0%） 较少（＜ 0.1%），用于 不适用于脑膜 炎的治疗 中枢感染
碳青霉烯类的抗菌活性比较
比较项目
美罗培南 亚胺培南/西司他丁 帕尼培南倍他米隆 （1:1）（克倍宁） （1:1）（泰能） 厄他培南
抗菌谱共性
对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强 的广谱抗菌活性， 对铜绿有差异，对MRSA \嗜麦芽耐药，非典型无效， 碳青霉烯类最突出的特点在于耐酶，对产ESBL稳定，可作为首选。
第二类
第三类
药代动力学
• 亚胺培南易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失 效，需与DHP-1抑制剂西司他丁1:1联合应用， 阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。 • 帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好， 在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴 离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄 积并导致肾小管坏死。故需与倍他米隆合用， 竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低 其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。