手性拆分液膜及固膜的研究进展

2008年第27卷第11期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·1703·

化工进展

手性拆分液膜及固膜的研究进展

郑熙，胡小玲

（西北工业大学理学院应用化学系，陕西西安 710072）

摘要：对外消旋体的手性拆分是获得单一对映体的有效途径，在诸多拆分方法中，膜拆分法以其能耗低、易连续操作、易工业放大的优点受到广泛关注，被认为是最有前途的方法。本文将膜技术分为液膜和固膜两部分，分别介绍了两者在手性物质拆分中的研究进展，并总结了各种方法的优缺点，在此基础上提出了存在的问题和今后的研究方向。

关键词：手性拆分；外消旋体；液膜；固膜

中图分类号：TQ 028.8 文献标识码：A 文章编号：1000–6613（2008）11–1703–07

Development of membranes for chiral resolution

ZHENG Xi，HU Xiaoling

（Department of Chemistry，Northwestern Polytechnical University，Xi’an 710072，Shaanxi，China）Abstract：Raceme resolution is the main route to get pure enantiomer．Among all kinds of the resolution methods，membrane resolution methods are considered as the most promising ones because of their special advantages，such as low energy consumption，continuous operation mode and convenient

up-scaling and so on．In this paper，we consider membrane as two parts：liquid membranes and solid membranes，and introduce their development in chiral resolution respectively．The advantages and disadvantages of each method are also summarized．Moreover，the problems which need to be resolved and the trend of development are discussed．

Key words：chiral resolution；raceme；liquid membranes；solid membranes

手性是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎都是手性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能[1]。分子药理学研究发现，含有手性因素的药物对映体在人体内的毒性反应、药理活性和代谢过程都存在着显著差异。通常情况下，只有一种对映体具有药理活性，而另一个对映体不仅无药理活性，还会产生一定副作用。例如，抗帕金森氏病药物只以左旋多巴（L-多巴）单一对映体的形式销售，因为D-多巴会使得体内粒细胞减少，白、红细胞丧失，导致患者易于感染，严重的甚至危及生命[2]。因此，早在1992年美国食品与药物管理局（FDA）就发布了手性药物指导原则，要求在新药的使用说明中必须明确量化各种对映异构体的药理活性和毒性反应。这一条例的颁发不仅大大降低了医疗事故，同时也使手性药物开发这一年销售额超过1000亿美元的新兴产业得到了健康有序的发展[3]。

目前，对外消旋体的拆分是获得单一对映体的最有效途径。据统计，大约有65%的非天然手性药物是通过外消旋体或中间产物的手性拆分得到的[4]。当前用于外消旋体拆分的方法主要包括结晶法、化学拆分法、生物酶法、萃取法、色谱法、手性膜拆分法等[5]。其中以色谱法为代表的前5类方法都存在着批处理量小、放大成本高、连续性差等缺点，难以达到大规模工业化生产的要求。而手性膜拆分法以其能耗低、易连续操作、易工业放大等优点引起了国内外研究学者的广泛关注。近年来，关于手性拆分液膜和手性拆分固膜的研究时有报

收稿日期：2008–05–07；修改稿日期：2008–06–09。

第一作者简介：郑熙（1984—），男，硕士，主要从事膜分离方面的研究。E–mail jmacaulay@。

化工进展 2008年第27卷·1704·

道，本文作者就此展开全面的综述。

1 手性拆分液膜

液膜拆分技术的机理是将具有手性识别功能的物质（或称手性载体）溶解在一定溶剂中制成有机相液膜，再利用膜两侧高浓相至低浓相的浓度差为动力，外消旋体有选择地从高浓相至低浓相迁移。由于液膜选择性差异造成两种对映异构体的迁移速率不一致，即迁移较快的一种对映构体在低浓相中相对于迁移较慢的异构体得到富集，从而达到手性分离的目的。

根据结构性质和制备工艺的不同，手性拆分液膜可以分为以下3种：本体液膜（bulk liquid membranes，BLM）、乳化液膜（emulsion liquid membranes，ELM）、支撑液膜（supported liquid membranes，SLM）[6]。

1.1本体液膜

本体液膜是一种操作最简单的液膜技术，其中，一层相对较厚的不混溶的有机相流体将料液相与接收相分开，膜相不需要支撑，仅仅借助不可混溶性与其它相分开，制备过程无需在液膜相中加入表面活性剂、增稠剂等添加物，也无需液膜乳化过程中的制乳、破乳等工序。由于该过程液膜相用量相对较大，也不存在支撑液膜技术中由于液膜流失所导致的液膜传质性能下降等问题，已被广泛用于金属离子迁移过程的研究和手性分离的应用[7]。同时，由于本体液膜的膜层较厚，界面平稳，界面积恒定，迁移过程接近稳态，对获取传质过程的热力学及动力学数据有很强的优势，便于机理方面的深入研究。

Masahiro Goto[8]报道了一种用于氨基酸手性分离的本体液膜技术。采用杯芳烃羧酸衍生物作为氨基酸的有效提取物，由于杯芳烃是环状化合物，具有憎水空穴，因此能通过憎水作用和目标分子稳定结合，即在静电力和憎水作用的同时存在下，质子化的氨基酸能有效地被识别，从而达到分离的效果。

本体液膜的优点是操作简单、迁移过程稳定；缺点是传质面积小，相对于支撑液膜和乳化液膜，传质速率较低，且溶剂用量较大，不易于工业规模的批量生产。

目前，限制本体液膜发展的瓶颈在于其传质面积小、分离效率低，因此如何实现多级分离成为目前研究的方向。Krieg等[9]研究了pH值和载体浓度对本体液膜手性富集的影响。实验发现，利用多级BLM反应28 h后可以有效地提高分离效率，对氯噻酮外消旋混合物最高的对映体选择率为1.41。

1.2乳化液膜

乳化液膜可看成为一种“水/油/水”型（W/O/W）或“油/水/油”型（O/W/O）的双重乳状液高分散体系。将两种互不相溶的液相通过高速搅拌或超声波处理制成乳状液，然后将其分散到第三种液相（连续相）中，就形成了乳化液膜体系。这种体系包括三部分：膜相、内包相和连续相。通常内包相和连续相是互溶的，膜相则以膜溶剂为基本成分。与本体液膜不同的是，为了维持乳状液一定的稳定性及选择性，往往需要在膜相中加入表面活性剂和添加剂。

Pickering[10]利用N-癸基-L-羟基脯氨酸铜为手性载体制备了手性乳化液膜。尽管随着时间的推移，浓度效应会使膜的选择分离性降低，但是总体上该膜能较好地实现能对D-苯丙氨酸（D-Phe）的手性分离，最大分离因子为2.4。作者还建立了外相界面反应限制模型对早期的有效性分离做了机理方面的研究。然而，这种乳化液膜对于D-Phe的拆分纯度远未达到工业化生产的要求，需要在以下两方面做出改进：①选择更有效的载体，例如Shibo等使用的手性冠醚；②利用Bryjak等[11]使用的手性膜液和N-癸基-L-羟基脯氨酸交联。

Giorno等[12]利用含有5 mmol/L甲氧萘丙酸甲酯的异辛烷为分散相，含有脂肪酶的磷酸盐缓冲液为连续相，通过孔径为0.1 µm的多空玻璃膜制备乳液，制备的乳液中90%微粒直径为（1.6±0.40）µm。再利用乳化膜技术，在乳液的水油表面将脂肪酶从假丝酵母玫瑰中提取出来。这种脂肪酶本身可以作为表面活性剂使用，这样就避免了添加剂的引入而导致酶活性降低的影响。作者还设计了一个由乳化膜、泵、分散相和连续相构成的装置，以甲氧萘丙酸甲酯外消旋体混合物为样品来考察膜的手性分离性能，通过高效液相色谱检测发现，一系列的实验结果中存在这样一个共性：只要甲氧萘丙酸甲酯含量没有超过45%，那么对左旋甲氧萘丙酸的选择率就是100%，并且不会下降，而一旦甲氧萘丙酸甲酯含量超过45%，那么选择率就会下降到93%。但总体来说，对于左旋甲氧萘丙酸甲酯的选择率至少在90%，这对于对映体手性分离来说是一个相当高的数值。

乳化液膜的优点在于传质速度相对较大，对极性溶剂容量大，并且由于表面活性剂的稳定效应，传质过程也比较稳定；缺点是体系太复杂，适用范