蛋白质构象病

构象病的种类
• 1、由朊蛋白构象变化所引起的疾病:致死 家族性失眠症、疯牛病、绵羊瘙痒病
• 2、淀粉样蛋白等相关的神经退行性疾病： 阿尔茨海默病、前额颞痴呆综合征、肌肉 萎缩外侧硬化症、帕金森病
• 3、抑丝酶家族构象异常所引起的疾病：遗 传性血管水肿、家族型早期发作痴呆脑病
疯牛病 疯牛病是由朊病毒蛋白( , )引起的一组人和 动物神经退行性病变。 正常的富含α-螺旋，称为。在某种未知蛋白 质的作用下可转变成全为β-折叠的，从而致病。
• 构象病问题不仅在医学上是一个发现，揭示了一 种新的致病的机制。构象病的提出更是在生物Hale Waihona Puke Baidu 基本概念的发展过程中，是分子生物学中心法则 的发展中也是一个重要突破，突破了信息不能再 蛋白质之间传递的禁地
三、帕金森病
• 帕金森病(’s , )又名震颤麻痹( )。 • 在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并
• 衣霉素(糖基化蛋白抑制剂)能使糖基化而错 误折叠,当基因突变后,错误折叠的将不能有 效泛素化降解。错误折叠的能与正确折叠 的相互结合聚集,从而影响在细胞膜表达及 多巴胺的吸收及转运。
实验显示脑内功能显著降低
• 1是α的相互作用蛋白,在小体内含量丰 富,并能促进小体的形成。而蛋白功能 障碍时,单独转染α或1均不能形成小体, 推测三者在的发病过程中可能起协同 作用。
• 纯化的α是一种耐热含140个氨基酸、分子量为14 可溶性非折叠构象的酸性蛋白,其N末端2/3的序列 可以形成一系列双极性区域,其二级结构在溶液中 主要为无规则卷曲,但可转换为α-螺旋结构,并与 大量含有酸性磷脂的膜结构及蛋白结合,这将导致 其天然构象改变及蛋白本身部分发生折叠;最新研 究也表明α 3个点突变基因A30P、A53T、E46K都 位于与脂质结合的氨基端,推测可能通过破坏α与 神经元脂质的结合而导致神经细胞变性坏死。
和 1蛋白构象 改变与的关系
• 大量实验表明, 中除α外,还含有如泛素、、 1、1、热休克蛋白、26S蛋白酶体等多种蛋 白质。
• 它们介导协助α蛋白结构正确形成并维持其 天然构象及调控α蛋白结构积聚状态转换过 程中发挥着重要作用。
• 是一跨膜多肽,主要分布于黑质致密部多巴胺神经 元内,当在细胞过度表达时, 变成非溶形式而不能 折叠。未折叠的可以引起蛋白应激而损伤细胞。 转染正常蛋白的5Y细胞能有效阻止错误折叠蛋白 应激,转染发生突变蛋白的细胞则失去了这种作用, 导致细胞死亡。可见, 蛋白可抑制错误折叠蛋白应 激而保护细胞。其功能障碍时,错误折叠的受体不 能被泛素化降解,在细胞内聚集,引起错误折叠蛋白 应激而导致细胞死亡。
α-螺旋 正常
β-折叠 疯牛病
二、研究构象病的意义
• 蛋白质折叠所固有的问题是会发生错 误，其结果常常是发生蛋白质聚集， 在一些条件下，聚集的蛋白可形成淀 粉样沉淀，淀粉样蛋白沉积的研究成 为构象病研究的重点
• 蛋白质折叠问题的本质是生命信息流动从多肽链到功能蛋白的最后一个环节，解决了蛋白质折叠 问题，将会对生物工程大规模生产有各种用途的 蛋白质以及揭示构象病机理、设计构象病防治策 略作出贡献
• 1基因编码的泛素末端水解酶L1是脑内含量最丰富 的蛋白之一,占脑蛋白总量的2%,而在患者的小体 内发现该蛋白在聚泛素化蛋白降解的过程中可以 释放并循环使用泛素化蛋白来保障胞内整个降解 过程的顺利进行,可能是通过裂解循环泛素单体而 间接地促进多聚体α的泛素化降解来减少细胞毒性 作用。1基因突变,不但使其蛋白丧失了功能,而且 还可诱发常染色体显性遗传。
α的一种聚集方式
病理之二
• 胞浆内出现特征性嗜 酸性包涵体小体，α （α-突触核蛋白基 因）是小体中重要成 分
• 自然状态下,α呈无序的未折叠结构的单体 ,但在高浓度时,它可转变为淀粉纤维样的 β-折叠结构,与单体不同,这类寡聚体中间 构象呈包含20-30个α分子的圆柱状结构, 随后彼此聚合形成链条状,最终转化为稳定 的纤维状结构的多聚体,此中间构象不易经 泛素蛋白酶体通路降解,并可与26S蛋白酶 体上19的S6亚基结合来抑制活性,从而导致 寡聚体在细胞内大量聚集及小体的形成。
• 脑内存在多条递质通路，最重要为黑质-纹状体通 路。该通路神经元在黑质致密部，正常时自血流 摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶（）转 化为左旋多巴（）。再经过多巴脱羧酶（）转化 为。通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞 黑质中。
• 左旋酪氨酸（）→（）→ • 最后被（单胺氧化酶）、（儿茶酚-氧位-甲基转
随年龄增长而增高，两性分布差异不大 • 是一种常见的中老年人神经系统变性疾病 • 发病机制十分复杂，病因迄今未明
病理之一
• 主要病理改变是中脑黑质致密部能神经元变性、 缺失。出现症状时能神经元常丢失50%以上，症状 明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减 少
• 瑞典的 因发现（多巴胺）的信号转导功能及其在 控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的 三个得主之一。他的研究使人们认识到大脑特定 部位缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药 物的研制
移酶）分解成高香草酸（）
• 蛋白最初是在电鲟鱼的带电器官中发现的 ，主要分布于神经元突触前末梢,尤其在脑 内新皮层、海马、嗅球、纹状体、背侧丘 脑、下丘脑、黑质及小脑等部位的神经元 胞液中含量更加丰富。
• 目前研究表明,α存在于帕金森病相关的纤维 结构中。α可促进神经元的分化、多巴胺（ ）释放的上调等过程,并具有分子伴侣样活 性的作用。
• 是一跨膜神经递质载体,位于多巴胺神经元 突触处细胞膜的表面,负责迅速吸收、转运 多巴胺神经递质。研究发现, 蛋白不但能通 过增强细胞表面的表达来增加对多巴胺的摄 取,并能启动降解错构可避免多巴胺神经元 的退行性变,证实为的新型底物,内质网形成 正确寡聚化才能发挥其功能。
• 基因缺陷小鼠株中表达明显不足。
• 一、构象病的概念与种类 • 二、研究构象病的重要意义 • 三、帕金森病与构象病关系研究 • 四、构象病的治疗方向
一、蛋白质构象病概念
• 若蛋白质的折叠发生错误，尽管其一级结 构不变，但蛋白质的构象发生改变，仍可 影响其功能，严重时可导致疾病发生。
• 蛋白质构象病的机理：有些蛋白质错误折 叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀 粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为 蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。