头孢菌素类抗生素研究进展样本
头孢菌素的发现与研究进展
头孢菌素的发现与研究进展导语：头孢菌素是一类广泛应用于临床的抗生素，具有广谱抗菌活性，对多种细菌感染具有显著疗效。
本文将从头孢菌素的发现历程、药理学特点以及研究进展等方面进行探讨。
一、头孢菌素的发现历程头孢菌素是由真菌Cephalosporium产生的一类β-内酰胺类抗生素，于20世纪50年代初首次被发现。
当时，一位意大利研究人员在一家意大利酿酒厂的废料中发现了Cephalosporium真菌，进而发现了一种新的抗生素，即头孢菌素。
头孢菌素的发现引起了科学界的广泛关注，并迅速成为医学领域的研究热点。
二、头孢菌素的药理学特点1. 广谱抗菌活性：头孢菌素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有较强的抗菌活性。
它可以抑制细菌细胞壁合成，通过抑制革兰氏阳性菌和阴性菌的胞壁合成酶，破坏细菌细胞壁结构，从而达到抑制细菌生长的效果。
2. 耐药性问题：随着头孢菌素的广泛应用，细菌对头孢菌素的耐药性也逐渐出现。
一些细菌通过产生β-内酰胺酶等酶类来降解头孢菌素，从而降低了其抗菌活性。
为了解决这一问题，研究人员不断改进头孢菌素的结构，开发出了新的头孢菌素类似物，如第三代和第四代头孢菌素，以提高其抗菌活性和耐药性。
3. 安全性：头孢菌素在临床应用中显示出较好的安全性。
虽然头孢菌素有一定的毒副作用，如过敏反应和肝功能损害等，但在适当的剂量下，大多数患者可以耐受。
此外，头孢菌素与其他抗生素相比，对肠道菌群的影响较小，不易引起肠道菌群失调。
三、头孢菌素的研究进展1. 结构改进：为了提高头孢菌素的抗菌活性和耐药性，研究人员通过对头孢菌素结构的改进，合成了一系列新的头孢菌素类似物。
这些新的头孢菌素类似物具有更广谱的抗菌活性，对耐药菌株的杀菌效果更好。
2. 药物联用：为了克服头孢菌素的耐药性问题，研究人员开始探索头孢菌素与其他抗生素的联合应用。
例如，头孢菌素与氨基糖苷类抗生素联合使用可以提高对革兰氏阴性菌感染的治疗效果。
3. 抗菌机制研究：近年来，研究人员对头孢菌素的抗菌机制进行了深入研究。
头孢菌素类抗生素研究进展
头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸（6-APA），这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶，这是头孢菌素的一大特点。
根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代[1]。
第一代头孢菌素[2,3]较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。
对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。
以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。
它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。
由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。
它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。
对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。
对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。
对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。
代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻(cefalotin)、头孢拉定(cefradine）。
第二代头孢菌素[2,3]除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外，由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定，抗菌谱也较第一代广，所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。
对革兰氏阳性细菌，除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。
它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗菌作用较差。
对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。
头孢类抗生素研发历程及进展
四、 头孢类品种的主要母核
1. 7—ACA
R： —OH
去乙酰头孢菌素—C
—OCOCH3 头孢菌素—C
—H
去乙酰氧头孢菌素—C
R：—OH
去乙酰基7—ACA
—OCOCH3 7—ACA
—H
7—ADCA
绝大多数头孢以7—ACA为母核，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、 头孢吡肟等。
结构特点：7α-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子代替硫原子
二、 头孢类构效关系
基本构效关系： R1： H、Na或形成酯。头孢呋辛—头孢呋辛酯，头孢替安—头孢替安 酯 R2： H、-OCH3、-CH2R5 R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含 稠环）及其他 扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药物代谢动力学 性质，克服其不稳定性。 R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。 R4：H、—OCH3，增强对酶的稳定性。
注射 注射 口服 口服 注射 口服、注 射 注射 注射 口服 注射 口服 注射 口服 注射
结构改造特点
7—ACA、7—ADCA为母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸
为主；C3—位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基
三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H为主，少数成钠盐，个别成酯
NN NN
O H
头孢类抗生素研发历程与进展一头孢类品种分析二头孢类构效关系三国内头孢品种研发与生产现状四头孢类品种的主要母核五头孢类合成主要方法解剖六最近上市的第五代头孢菌素七头孢类抗生素的最新进展八酶抑制剂目录简史?1956年abraham等分离出头孢菌素c和头孢菌素n?1961年头孢菌素c的结构nscoohch2ococh3nhosh2cconsoh2ncoohoch3onsonhcoohoch3ohooconh2?1964年礼来第一个头孢菌素?头孢噻吩?1962年礼来化学法头孢菌素c制备7aca?头孢类品种的分代
头孢类抗生素研发历程及进展
此外：非典型头孢类品种，氧头孢类
1、氟氧头孢 Flomoxef
注射
2、拉氧头孢 Latamoxef 注射
三代 三代
F2HC
S
H2 O H CCN
OCH3
O
HO
NN
N
O
CH2 S
N
N
COOH
CH2CH2OH
氟氧头孢，未国产
O H
CN
COOH O
OCH3
O
N CH2
COOH
NN
S
N
N
CH3
拉氧头孢，已国产
• 抗菌谱：对各种β—内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍 超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰
阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的 和部分质粒介导的β一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强 活性。 • 结构特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐, C3—位引入的 含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比 第三代头孢更强的活性。
裂解后，某些副产物，应综合利用，如去乙酰—7—ACA可用于制备头 孢呋辛
国内产能已经过剩：威奇达、联邦、科伦药业等
• 制备方法：
• 1、酶法裂解 • 2、化学法裂解（五氯化磷） • 现状：已基本上过渡为酶法裂解，绿色环保，收率高，污染少。 • 3、酶法直接发酵得到（有开展这方面的研究）
7-ACA的质量控制
• 由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起 的。
一、 头孢类品种分析
1. 第一代头孢菌素
开发时间：20世纪60年代-70年代初
头孢菌素类抗生素聚合物杂质研究进展
头孢菌素类抗生素聚合物杂质研究进展摘要：β-内酰胺类抗生素中的聚合物杂质易诱发过敏反应，在临床用药过程中威胁患者的生命健康。
随着分离技术的发展，人们对聚合物杂质结构、反应机理认识加深，聚合物杂质的质控理论由总量控制转为对指针性聚合物杂质进行精准控制。
本文综述了近年来该领域的发展，探讨了头孢菌素类抗生素聚合物杂质质控的分析方法、结构研究的进展，提出了仍需进一步思考和研究的问题。
关键词：头孢菌素类；抗生素；聚合物杂质；研究进展引言头孢菌素抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸碱性强、抗腰鞭毛虫能力强、敏感性低、副作用少，被广泛应用于临床，但过敏反应严重影响了患者的用药安全。
过敏反应的发生与头孢菌素的研究和生产过程、污染程度和难以避免的污染类型密切相关。
本文综述了近年来头孢菌素类抗生素的过敏反应机理和过敏反应的初步安全性评价方法。
1头孢菌素类抗生素概况头孢菌素类抗生素是将7-ACA具有弱抗菌作用的天然头孢菌素c分离后化学修饰而形成的半合成抗生素，临床上用于治疗金黄色葡萄球菌感染、革兰氏阴性杆菌感染等。
1945年首次发现，经过一段时间的实验研究，于1963年正式应用于临床实践，并根据临床应用情况不断改进，目前已经经历了四代。
第二代头孢菌素在第一代基础上添加氧基，大大提高了β-内酰胺酶的稳定性，第三代头孢菌素延长了抗铜绿假单胞菌的半衰期，大大提高了其活性。
同时也降低了对肾脏的毒性和副作用。
第四代头孢菌素是与前三代相比进步最大的一代，以第三代为基础进行了改进，不仅具有前三代的优点，而且对革兰氏阴性杆菌的外膜穿透速度更快，比β-内酰胺酶更稳定，与pbps的亲和力更强。
新一代头孢菌素在抗菌活性和抗菌谱上都取得了很大进展，在临床上广泛应用于脓毒症和严重感染的治疗。
2过敏反应的发生机制过敏又称抗原性物质，主要是指由于药物分子分解或聚合而形成的不纯化合物和大分子(如多肽、蛋白质和聚糖)所产生的有害影响。
头孢菌素类母核是7-氨基磷酸，两个侧链活性取代基R1和R2，水解后的主要产物是侧链R1，因此我们认为侧链R1是头孢菌素过敏的主要抗原决定因素，已得到许多研究者的证实。
头孢菌素类抗生素合成工艺的研究进展
Ｖｏｌ．３３ Ｎｏ．７ Ｊｕｌ ． ２０１０
头孢菌素类抗生素合成工艺的研究进展
郑光辉
（石家庄四药有限公司，河北 石家庄 ０５００２１）
[ 摘 要] 头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，总结了从第一代头孢菌素类抗生素发
展到第四代头孢菌素类抗生素的代表药，并对其合成工艺进行了综述。
第四代头孢菌素为 ２０ 世纪 ９０ 年代初开发，７ 位连有 ２－ 氨基噻唑 －α－ 甲氧亚胺基乙酰基侧链，３ 位存在季铵基团，与分子中羧基形成内盐。主要特点 是对各种 β－ 内酰胺酶高度稳定，对革兰氏阳性菌、 阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性。主要代表药物 为头孢匹罗、头孢吡肟。 2 头孢菌素类抗生素的合成工艺 2. 1 头孢氨苄
硅胶产品的用途与其工艺特性紧紧相连，专用性 硅胶是未来硅胶市场的需要，主要利用硅胶的孔特性 及由此产生的吸附性。因此，研究硅胶的工艺特性具 有非常重要的现实意义。
[ 参 考 文 献]
［１］刘洪章．中国硅胶行业的生产现状和发展探讨［Ｊ］．化工科技市场， １９９９，２２（８）：９－１１．
［２］戴志成，等．硅化合物的生产与应用［Ｍ］．成都：成都科技大学出版 社，１９９４．
路线 ２：用六甲基二硅烷和三甲基碘硅烷与 ７－ＡＣＡ 在 Ｆｒｅｏｎ ＴＦ 中反应生成中间体，然后再在二 氯甲烷中与环戊烯并吡啶反应得到 ７－ＡＣＰ 的氢碘酸 盐。氨噻肟酸与双 －２－ 苯并噻唑 － 二硫化物在三苯基 膦存在下反应生成活性酯（ＡＥ－ 活性酯），然后在 ＤＭＦ／ Ｈ２Ｏ 混合溶剂中与 ７－ＡＣＰ 反应生成头孢匹罗。 2. 7 头孢吡肟
反应过程中，硅胶载体是催化剂颗粒之间，粒子与器 壁、档板、旋风除尘器之间摩擦作用产生的力的主要 承担者。 2. 4. 4 稀释剂作用
头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况
VS
详细描述
第一代头孢菌素包括头孢唑啉、头孢氨苄 等，它们对革兰氏阳性菌具有较强的抗菌 作用，但对革兰氏阴性菌的抗菌效果较弱 。此外，由于其肾毒性较大，不适用于肾 功能不全的患者。
第二代头孢菌素的开发
总结词
第二代头孢菌素的开发是在第一代头孢菌素的基础上进行的，增强了其对革兰氏阴性菌的抗菌效果，同时降低 了肾毒性。
02
头孢菌素类抗菌药物按照发展 历程和化学结构可分为四代， 包括头孢氨苄、头孢克洛、头 孢噻肟和头孢哌酮等。
03
每一代头孢菌素类抗菌药物都 有其特定的抗菌谱和临床应用 特点。
头孢菌素类抗菌药物的抗菌机理
头孢菌素类抗菌药物通过与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白 （PBPs）结合，抑制细菌细胞壁的合成，从而达到抗菌的目 的。
耐药性监测
加强头孢菌素类抗菌药物的耐药 性监测，及时发现耐药菌株，为 临床用药提供依据。
药物相互作用研究
深入研究头孢菌素类抗菌药物与 其他药物之间的相互作用，以避 免潜在的药物相互作用风险。
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THANKS
详细描述
第三代头孢菌素包括头孢曲松、头孢他啶等，它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的抗菌作用。此外 ，第三代头孢菌素的肾毒性进一步降低，更适用于肾功能不全的患者。
第四代头孢菌素的开发
总结词
第四代头孢菌素的开发是在前三代的基础上进行的，进一步增强了其对革兰氏阴性菌的抗菌效果，同 时保持了其对革兰氏阳性菌的抗菌作用。
《头孢菌素类抗菌药物的开 发历程与研究近况》
2023-10-30
目录
• 头孢菌素类抗菌药物概述 • 头孢菌素类抗菌药物的开发历程 • 头孢菌素类抗菌药物的研究近况 • 头孢菌素类抗菌药物的未来展望
关于头孢类抗生素药物开发的调研报告
关于头孢类抗生素药物开发的调研报告调研报告：头孢类抗生素药物开发一、引言头孢类抗生素是一类广泛应用于临床的抗生素药物，具有广谱杀菌作用。
它们属于β-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用。
近年来，随着抗生素耐药性的增加，对头孢菌素的研发和创新迫在眉睫。
本调研报告将会对头孢类抗生素药物开发的现状、问题和未来的发展方向进行研究。
二、发展历程头孢菌素是从真菌Cephalosporium中提取得到的抗菌素，头孢菌素C是最早发现的一种。
20世纪60年代，头孢菌素C经过半合成改造成为头孢菌素Cefaloridine和Cefoxitin，并投入临床使用。
随后，头孢菌素经过不断的改进和合成衍生物的开发，衍生出了第一代、第二代、第三代和第四代头孢菌素，包括Cefuroxime、Ceftriaxone、Cefepime等药物。
三、现状分析1.市场需求随着人口老龄化和生活水平的提高，临床用药需求不断增加。
头孢类抗生素因其广谱杀菌作用和较低的毒副作用，成为最常用的抗菌药物之一、因此，头孢类抗生素在市场上有着广阔的应用前景。
2.研发压力目前，随着耐药菌株的增多，头孢菌素的抗菌力逐渐下降。
各国科研机构和制药公司都在加大对头孢类抗生素的研发力度，希望通过创新和改进，提高头孢菌素的抗菌效果。
四、问题分析1.耐药性问题头孢类抗生素的抗菌力逐渐下降，其中一个主要原因是耐药菌株的增多。
由于患者未按医嘱使用抗生素、抗生素滥用等原因，导致细菌对头孢类抗生素产生耐药性。
因此，如何解决耐药性问题是当前头孢类抗生素研发的重点。
2.副作用问题头孢类抗生素的使用可能会产生一些副作用，如过敏反应、肝脏损伤等。
对于具有过敏史的患者来说，使用头孢类抗生素可能会带来一定的风险。
因此，在头孢类抗生素的研发过程中，如何降低副作用，提高药物的安全性是一个重要的问题。
五、未来发展方向1.多靶点抗菌药物头孢菌素通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用，但细菌通过改变酶的活性、产生酶等方式可以逃避头孢菌素的杀菌作用。
基于头孢菌素类抗生素分析方法研究进展
基于头孢菌素类抗生素分析方法研究进展摘要：本文对头孢菌素类的抗生药物进行分析，明确高效毛细管电泳、液相色谱法、荧光分析法和电化学法以及化学发光法还有紫外可见分光光度法等方式在此类抗生药物中的应用。
关键词：素类抗生素；头孢菌；分析方法针对抗生素来说其主要是微生物在进行生长时为了更好的生存需要产生可以杀死或是对其他微生物抑制的化学物质。
将各个微生物所合成抗生素为基础改造其基本结构后最终获得的一种新型具有抗菌活性的化合物为半合成抗生素。
针对头孢菌素类抗生素来说，其属于一种来自头孢菌素的广谱半合成的抗生素。
最近这些年头孢菌素类抗生素在临床中得到了广泛应用。
对这种类型的药物在体液中和药物制剂中的含量进行测定，对药物在体内的药代动力学和临床用药都具有有着十分重要的意义。
对其进行检测时，其方法主要有化学方法和生物学方法，在此基础上本文对化学方法进行分析研究。
1.高效液相色谱法针对HPLC来说其分离的效能十分高，而且有着很广的应用范围，不但可以进行有效分离，同时还可以对各组分的峰高与峰面积进行准确测定，对杂质进行检查时的应用逐渐增多。
同时在最近这些年也是发展较为迅速的一种方法，供试药品中有可能存在的各种降解产物可以有效的分离出来，同时将中间体和未除尽的原料等杂质进行准确的定量。
对这种类型药物进行检测时，在各种方法中高效液相色谱法的使用占据很大比例。
如下表为部分头孢菌素类抗生素高效液相测定表。
2.高效毛细管电泳对于高效毛细管电泳来说还可以将其用HPCE进行表示，HPCE具有高效液相色谱和电泳的优点，而且HPCE十分高效、快捷以及简易，分辨率高的同时其样品用量也很少，同时还具备易自动化和重现性奸等优点，所以其具有着十分广泛的发现前景。
现阶段对头孢菌素类抗生素药物的应用进行测定时主要有两种模式。
2.1胶束电动毛细管色谱对于MEKC来说其属于一种基于电动迁移和胶束增溶的新型液相色谱，其中最为重要的用途就是对中性分子分离。
头孢菌素类抗生素的研究进展
头孢菌素类抗生素的研究进展傅德才, 狄 蕊, 李 彬(河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018)摘要:头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物,已发展到第4代.目前头孢菌素类药物的研究热点在于寻找对耐药的革兰氏阳性致病菌敏感,尤其是对耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA )敏感的头孢烯酸类化合物及对高活性化合物进行结构修饰,改善其药学性质.就研发中的头孢菌素类化合物的结构、抗菌谱和抗菌活性作一简要综述.关键词:头孢菌素;抗菌活性;进展中图分类号:R 978.1+1 文献标识码:A 文章编号:100025854(2006)062069320520世纪90年代以来,头孢菌素类抗生素已发展到第4代,上市的第4代头孢菌素类抗生素品种共有4个:头孢匹罗(Cefopirome )、头孢吡肟(Cefepime )、头孢唑兰(Cefzopran )及头孢瑟利(Cefoselis ).它们共同的结构特征是药效团头孢烯酸母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟的片断修饰,3-位上引入含有氮或氮及其他杂原子的钅翁甲基部分,与4-位的羧基形成内盐.既保证了对β-内酰胺酶的稳定性,又增加了对细菌细胞膜的穿透性,提高了抗菌活性,扩展了抗菌谱.由于抗生素使用加速了细菌的变异和进化,细菌的耐药问题已成为世界性难题.药物化学家不断地设计合成新型的抗生素,以解决日益严重的细菌耐药性.笔者查阅了近几年关于头孢菌素类抗生素的研究文献,对其最新进展及研究热点作一简要综述.目前头孢菌素类抗生素的研究主要集中在2个方面:一是寻找对耐药的革兰氏阳性致病菌敏感,尤其是对耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA )敏感的新型头孢菌素类抗生素;二是对活性高的化合物进行修饰,制备成前药,改善药学性质.1 正在研发中的新型头孢菌素类抗生素与第4代头孢菌素类抗生素相似,研发中的头孢类化合物大都用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰头孢烯酸的7-位氨基,通过在3-位引入不同的基团,寻找抗菌谱广、活性高的化合物.1.1 对MRSA 敏感的头孢菌素类化合物MRSA 是临床常见的致病菌之一,耐药性强,大多数已上市的头孢菌素类抗生素对其无效.因此,药物化学家致力于寻找对MRSA 敏感的头孢类化合物,是头孢菌素类抗生素的研究热点.Kazuko 等[1]报道了广谱抗菌的头孢烯酸类化合物C -01,结构通式见表1.该类化合物中,头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟修饰,3-位通过亚甲基连有骈合的五元杂环.其中,R 2～R 5为氢或含有磺酰胺的取代基.该类化合物对MRSA 、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP )和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效.当R 1为氟甲基、R 2为磺酰胺取代基、R 3～R 5为氢时,其对金黄色葡萄球菌12631、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌PA0133的最低抑菌质量浓度(M IC 值)分别为6.25,0.05,3.13mg/L ,明显低于头孢唑兰和头孢匹罗,是一种可用来治疗耐药菌感染的新型头孢烯酸类化合物.Tomasz 等[2]于2003年报道了3-位通过硫直接连有取代的五元芳杂环,7-位氨基用氯代氨噻肟基修饰的头孢类化合物C -02,该类化合物对MRSA 敏感.尤其3-位为苯取代的咪唑环时(结构式见表1),其对金黄色葡萄球菌Smith (MSSA )、金黄色葡萄球菌ATCC 29213(MSSA )、金黄色葡萄球菌COL 收稿日期:2005-07-01;修回日期:2005-09-08基金项目:河北省自然科学基金资助项目(B2005000398)作者简介:傅德才(1963-),男,辽宁省朝阳市人,河北科技大学副教授,博士后,主要从事头孢菌素类抗生素药物的研究.第30卷第6期2006年 11月河北师范大学学报(自然科学版)Journal of Hebei Normal University (Natural Science Edition )Vol.30No.6Nov.2006表1 头孢菌素类化合物结构式及药理活性496河北师范大学学报(自然科学版)第30卷(MRSA )和金黄色葡萄球菌76(MRSA )的M IC 值分别为0.5,0.5,2.0,4.0mg/L.日本藤泽公司[3]近年开发的新型长效头孢菌素C -03(结构式见表1),对金黄色葡萄球菌的M IC 值为0.23mg/L.动物实验表明,在小鼠体内24h 后,尿液中还能检测到50%(以枯草杆菌A TCC 6633作为测试细菌).该药用量个体差异性大,要根据患者的年龄、身体状况等因素改变剂量,一般每天用量在1～4000mg 之间.为了寻找广谱抗G +菌,包括抗MRSA 的新型头孢菌素类化合物,Lee 等[4]报道了头孢母核的3-位通过碳碳双键连有硫取代含氮芳杂环类系列化合物.该类化合物对MRSA 有效,尤其是当3-位取代基含有嘧啶环时(化合物C -04,结构式见表1),对金黄色葡萄球菌giorgio 、金黄色葡萄球菌77和金黄色葡萄球菌K 311的M IC 值分别是0.13,0.25,0.5mg/L.2001年,Chan 等[5]报道了通过氧原子连有双苯环取代基的化合物C -05.该类化合物的7-位氨基用含有氮或其他杂原子的芳杂环或并环化合物修饰.它对β-内酰胺酶很稳定,和青霉素结合蛋白(PBPs )有高亲和力,对MRSA 敏感.尤其当7-位取代基是噻吩(结构式见表1)时,对金黄色葡萄球菌A TCC 700260的M IC 值为0.6mg/L.Roman 等[6]报道了含有双季氮离子的头孢类化合物C -06,在头孢母核7-位氨基侧链通过硫与任意取代的亲脂性的苯基、萘基或吡啶基相连.该类化合物对G +菌,尤其是对MRSA A 27223有效,大部分化合物的M IC 值小于8.0mg/L.笔者曾设计并合成头孢烯酸类化合物C -07(结构通式见表1)[7],其中,R 为烷基、羧甲基或氨基甲酰甲基等取代基.体外抗菌试验显示,该类化合物对ESBL 克雷伯肺炎菌、ESBL 大肠埃希菌及MRSA 均具有一定的抗菌活性.1.2 抗铜绿假单胞菌的头孢菌素在发展抗MRSA 新品种的同时,抗铜绿假单胞菌类头孢菌素的开发也取得了较大的成果.头孢类化合物Ceflurenam [8](E -1077)现已进入三期临床试验,是优良的广谱抗菌素,其质量浓度仅为0.78mg/L 时就能抑制90%的链球菌和绝大多数的肠杆菌[9].临床试验中,在128例泌尿系感染的病人中,E -1077的治愈率为92.1%,明显高于头孢他啶(85.3%)[10].E -1077不仅对金葡菌、大肠杆菌敏感,而且对铜绿假单胞菌显示更高的抗菌活性[9].Kee 等[11]报道了结构与E -1077类似的化合物C -08.该类化合物抗铜绿假单胞菌的活性是头孢匹罗的2倍,同时对金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌的抗菌活性与头孢匹罗相似.G erd [12]报道了在母核的3-位侧链上引入亚胺基取代基的头孢类化合物C -09.取代基R 1代表含有氮或其他杂原子的芳杂环或并环化合物.在保持对其他细菌敏感的同时,还增强了抗铜绿假单胞菌的活性.Ascher 等[13]报道的化合物C -10具有广谱抗菌活性,对很多致病菌敏感,包括埃希氏菌、假单胞菌、葡萄状球菌、链球菌、肠球菌等.其中对金黄色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌和K leb 2siella 的M IC 值分别为50～200,12.5,12.5～800μg/L ,同时对铜绿假单胞菌有效.2 前药型头孢菌素类化合物为了提高头孢菌素类化合物的水溶性和稳定性,进行结构改造,制备成前药也是头孢菌素发展的一个重要方向.2.1 膦酰胺类头孢菌素类化合物2002年,Tomoyasu 等[14]报道了膦酰胺类头孢菌素类衍生物P -01,结构式见表2.在母核7-位氨基噻唑肟侧链的氨基上引入膦酰基基团,提高了化合物的稳定性及水溶性,满足制备注射剂所需的溶解度.在小鼠血浆中,膦酰胺键水解断裂,释放出活性化合物.2a 后,他们又报道了相似的化合物P -02[15].该化合物体内试验结果显示广谱抗菌活性.膦酰基水解脱除后,起抗菌作用.该化合物的结晶有优良的稳定性,可以注射给药,用量以每天2～40μg/g 为宜,通常给药以分剂量形式,每天2或3次.Iizawa 等[16]报道的化合物P -03同样是膦酰胺类头孢菌素类衍生物.该化合物正在进行生物活性评价,对金黄色葡萄球菌308A -1和铜绿假单胞菌P9感染的小鼠ED 50分别为2.51,0.91μg/g.2.2 氨基丙氨酸类头孢菌素类化合物化合物AS -924[17](正在注册)是一种双功能前药,其头孢母核4-位羧基引入特戊酸甲酯,7-位侧链噻唑环上的氨基用亲水性的L -丙氨酸修饰,可以口服给药[18].在设计该类前药时,充分考虑到亲596第6期傅德才等:头孢菌素类抗生素的研究进展水性和亲油性之间的平衡,具有合理的油水分配系数[19].表2 前药结构式 Scott 等[20]在2002年也报道了一类氨基丙酰胺类化合物P -04,其头孢母核的3-位通过硫连接含有硫原子取代侧链的吡啶环.该化合物对革兰氏阳性菌,包括对MRSA 、粪肠球菌与肺炎链球菌等都具有很强的抗菌活性.2a 后,他们[21]又将吡啶环扩展为五元杂环(结构式见表2中化合物P -05).该类化合物在p H =5～7的范围内,其水溶性能够满足注射剂的制备要求.3 小 结综上所述,正在研发中的头孢菌素类抗生素的结构特征大都是在其头孢母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,3-位上引入含有氮原子或其他杂原子取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时,对多数耐药菌(MRSA 、铜绿假单胞菌等)有效.这是头孢菌素类抗生素的研究热点.另外,将头孢类化合物设计成前药,改善化合物的药动学,增加药物水溶性和固体稳定性,提高在体内的生物利用度,是目前头孢菌素研发的另一热点.设计合成广谱、高效、药代动力学合理的头孢菌素是今后头696河北师范大学学报(自然科学版)第30卷孢烯酸类化合物发展的重要方向.参考文献:[1] K AZU KO K ,EI J IROU U ,KUN IO A ,et al .Cephem derivatives [P].US 6242437,2001-06-05.[2] TOMASZ W ,G L IN K A G.Ce phalosporin antibiotics and prodrugs thereof [P].US 6599893B2,2003-07-29.[3] KOH J I K ,TA KESHI K ,A Y A KO T ,et al .Cephem compounds [P].US 6468995B1,2002-10-22.[4] L EE C ,KIM G ,JAN G Y ,et al .Novel cephalosporin compounds and process for preparation the same [P ].WO 03/072582A1,2003-09-04.[5] CHAN M ,CASTILLO R ,L I Q ,et al .Improved beta 2lactam antibiotics [P].WO 01/83492A1,2001-11-08.[6] ROMAN Z ,OA K K ,Y ASU TSU GU U ,et al .Bis quaternary MRSA cephem derivatives [P].US 6265394B1,2001-07-24.[7] 傅德才.新型头孢烯酸类化合物的设计与合成[D ].北京:中国医学科学院协和医科大学药物研究所,2004.1250.[8] HA Y ASHI K ,SA KURAI M ,SHIMAZU 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Cephalosporin AntibioticsFU De 2cai , DI Rui , L I Bin(College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ,Hebei University of Science and Technology ,Hebei Shijiazhuang 050018,China )Abstract :Cephalosporin drugs are widely used in treatment of bacterial infectious diseases in clinic ,so far ,they have been developed the forth generation.The research is being dedicated to developing for that new cephalosporin drugs with high antibacterial activities against gram 2positive (G +),especially against methicillin 2resistant staphylococcus aureus (MRSA ),and prodrugs with improving pharmaceutical proper 2ties.The chemical structure ,antibacterial spectrum and antibacterial activity of the developing cephalosporin antibiotics are reviewed.K ey w ords :cephalosporin ;antibacterial activity ;development(责任编辑 邱 丽)796第6期傅德才等:头孢菌素类抗生素的研究进展。
头孢菌素类抗生素的研究进展及应用
石河子大学药物分析专题论文头孢菌素类抗生素的研究进展及应用**：***学号：**********班级：应用化学2011 级 3 班日期：2014 – 11 - 6头孢菌素类抗生素的研究进展及应用摘要：头孢菌素类抗生素为在临床上使用的一类十分重要的抗菌药，目前对其研究仍然是抗生素药物研发的热点。
本文通过检索和收集有关头孢类抗生素方面的文献，简述了其发展历程，归纳出近年来国内外头孢类抗生素的市场前景及发展趋势并对该类药物近年来的研究热点及应用进行了探讨。
头孢类抗生素在整个抗生素医药上仍将具有广阔的应用。
关键词：抗生素；头孢菌素；进展；应用。
正文：一、头孢的发展基本情况头孢是头孢类抗菌药的总称。
头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。
1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。
美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种，常用的约30种。
头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。
根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代：第一代头孢菌素类药物主要包括头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉和头孢氨苄等。
第一代头孢菌素类药物多为半广谱抗菌药物，对金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶稳定，并可与青霉素结合蛋白（PBPs）共价结合使其灭活，但对肠道细菌产生的多数β- 内酰胺酶不稳定，故对金黄色葡萄球菌的活性优于产β- 内酰胺酶的 G-菌。
第一代头孢菌素类药物的主要特点有：1）对 G+菌的抗菌活性较第二、三代头孢菌素类药物强；2）对大多数 G-菌的活性差；3）对各种β- 内酰胺酶的稳定性差，能被 G-菌产生的β- 内酰胺酶和渐趋增多的 AmpC 头孢菌素酶破坏；4）对肾脏有一定毒性。
注射用头孢菌素类抗菌药物的不良反应研究进展
注射用头孢菌素类抗菌药物的不良反应研究进展徐智;董双全【摘要】注射用头孢菌素类抗菌药物是一类广谱抗菌药物,因其具有广谱、疗效高、抗菌活性强和副作用小等优点得到了临床广泛关注.过敏反应、肝肾毒性、胃肠道反应、中枢神经系统毒性和二重感染等是其主要的不良反应,对其不良反应进行总结具有非常重要的临床意义.本文以近5年国内外报道的相关文献资料为基础,对注射用头孢菌素类抗菌药物的各类不良反应特别是严重不良反应(过敏性休克等)及其预防的有关知识进行整理、归纳,为临床合理用药提供理论依据.%Cephalosporins for injection is a kind of broad-spectrum antibiotics, which had received extensive clinical attention for the advantages of broad spectrum, high curative effect, strong antibacterial activity and small side effects. Allergic reactions, liver and kidney toxicity, gastrointestinal reactions, central nervous system toxicity and superinfection were the main adverse drug reactions, so that it was of great clinical significance to make a summary. Based on the relevant literature reported at home and abroad in the past five years, this paper has sorted out and summarized the categories adverse drug reactions of cephalosporins for injection and ways of prevention, especially severe adverse drug reactions (anaphylactic shock, etc.), so as to provide theoretical basis for clinical rational drug application.【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2019(019)001【总页数】3页(P122-123,125)【关键词】头孢菌素;注射剂;不良反应;研究进展【作者】徐智;董双全【作者单位】荆州市中医医院药剂科, 湖北荆州 434000;洪湖市中医医院药剂科, 湖北洪湖 433299【正文语种】中文【中图分类】R978.1头孢菌素类抗菌药物在临床上的应用广泛，特别是其注射剂型[1]。
1头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况.pdf
·医药综述·头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况孟现民1*董平1姜旻1张永信2**（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心上海 201508；2. 复旦大学附属华山医院上海 200040）摘要头孢菌素类抗菌药物因具有抗菌作用强、临床疗效高、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，经过半个多世纪的发展，已有近70个品种广泛应用于临床。
目前通常将头孢菌素类药物分为四代，每代药物都有其各自特点和不同的临床适应证。
不过，随着头孢菌素类药物的广泛应用，细菌耐药问题也如影随形。
因此，通过对头孢菌素类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，寻找对耐药菌有效、作用更强的新型头孢菌素类药物成为医药工作者近年来关注的热点。
ceftbiprole medocaril和ceftaroline fosamil是最近开发的两个注射用头孢菌素类药物新品种，体内、外研究表明，两药对G+、G-菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均具有较好的活性，部分国家已开始上市销售。
关键词头孢菌素类药物抗菌药物中图分类号：R978.11文献标识码：A文章编号：1006-1533(2011)05-0218-04Development history and current research status of cephalosporinsMENG Xian-min1*，DONG Ping1，JIANG Min1，ZHANG Yong-xin2**(1. Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University，Shanghai，201508 ；2. HuashanHospital Affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)ABSTRACT Due to their advantages such as strong antibacterial activities，good clinical efficacy，activities against penicillinase production bacteria，low toxicities，and fewer allergic reaction compared with penicillin，there are nearly seventy cephalosporins widely used in clinical works during the past half century. Cephalosporins are usually divided into four generations and each generation has its own characteristics and different clinical indications.Bacteria resistance always accompanyies with the continual development of cephalosporin. Therefore，development of new cephalosporins through modifying the cephalosporin nucleus 7-ACA becomes the research focus of medical researchers in recent years. Ceftbiprole medocaril and ceftaroline fosamil are two new parenteral cephalosporins with good activities against gram positive bacteria including MRSA，and gram negative bacteria. Now phase 3 clinical trials of the two cephalosporins have completed，these new cephalosporins will provide us with new options for the treatment of infectious diseases caused by MRSA and mixed bacteria.KEY WORDS cephalosporins ；antibacterials头孢菌素类药物（cephalosporins）是一大类半合成抗感染治疗药物中占有重要地位。
头孢菌素类抗菌药的临床应用现状
头孢菌素类抗菌药的临床应用现状头孢菌素类抗菌药是临床常用的高效抗菌药，又称先锋霉素，属于抗菌谱广，对厌氧菌有高效的广谱半合成抗生素。
与青霉素类抗菌药相比，具有抗菌谱广、耐酶、疗效高、毒性低和过敏反应少等优点，在临床抗感染治疗中占有十分重要的地位。
从20世纪60年代第一个头孢菌素类药物问世至今，头孢菌素已从第一代发展到第四代，上市品种已达50余种，在我国样本医院的临床应用中占全身抗感染药物用药份额的近50%。
1 样本医院头孢菌素类药品的用药统计从全国412家不同级别的样本医院2006~2010年连续5年上报至合理用药监测系统的购药数据来看，全身用抗菌药所占药品总金额的份额一直在20%以上的高位徘徊，虽然呈缓慢下降的趋势，但下降幅度非常有限，见表1。
其中头孢菌素类及其他β-内酰胺类抗菌药在全身用抗菌药的各亚类中，所占金额最高，且年增长速度也非常迅速，平均年增长率约为25%。
表1 2006～2010年全国412家样本医院抗菌药的购药金额及占药品总金额的份额年份药品总金额（亿元）全身抗菌药用药金额（亿元）占药品总金额的份额（％）2006 356.2 80.3 22.5 2007 464.4 105.7 22.82008 582.5 127.5 21.92009 669.1 145.1 21.72010 828.7 170.3 20.6依据2010年不同级别的772家全国合理用药监测点医院的药品临床应用数据来看，头孢菌素类药品金额为138亿元，占全年药品总金额比例为9.7%，占全年抗菌药总金额比例为52.9%。
其中口服与注射用头孢菌素类药品金额相差较大，统计结果显示该类药品的使用仍然以注射用药为主，同时，各代头孢菌素的用药金额间存在很大差异，且药品品种数也不尽相同。
统计显示，三代头孢菌素的药品品种数最多，用药金额也最高，占整个头孢类药品金额的51%以上，如表2所示。
表2 2010年772家监测点医院各代头孢菌素品种数及用药金额头孢菌素药品品种数药品金额（亿元）金额构成比（％）口服注射第一代头孢菌素10 1.3 14.0 11.05第二代头孢菌素9 7.4 38.4 33.13第三代头孢菌素23 11.1 59.5 51.04第四代头孢菌素 4 0.0 6.6 4.78合计46 19.8 118.5 100.00 2010年用药金额前20位的头孢菌素类抗菌药，占全年头孢菌素类药物用药金额的份额高达85.6%，造成这方面结果的原因是多方面的，如药品用药频度（以限定日剂量数DDD S指标来衡量，DDD S是指以限定日剂量（DDD）为单位的某药的消耗量（DDD S=用药总量/DDD），DDD S数值大小可以反映出用药频度的大小，它剔除了药品价格变更对用药金额排序的影响，是更能直观反映药品使用量大小的指数）比较高、药品价格昂贵等，结果见表3。
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题目: 头孢菌素类抗生素的研究进展学校: 黑龙江大学学院: 生命科学学院学号: 3762班级: 制药二班姓名: 郭世江头孢菌素类抗生素的研究进展制药二班 3762 郭世江摘要: 头孢菌素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素。
曾译先锋霉素。
属于β－内酰胺类抗生素, 是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物, 因此它们具有相似的杀菌机制。
本类药可破坏细菌的细胞壁, 并在繁殖期杀菌。
对细菌的选择作用强, 而对人几乎没有毒性, 具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。
因此是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。
关键词: β－内酰胺类抗生素, 头孢菌素, 杀菌机制, 抗菌谱一、前言头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素, 不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA), 而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸( 6-APA) , 这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶, 这是头孢菌素的一大特点。
根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代[1]。
第一代头孢菌素[2,3]较早开发, 抗菌活性较强, 抗菌谱较窄, 抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。
对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定, 对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定, 仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。
以头孢唑啉(原名先锋 V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。
它们对金葡菌、链球菌( 肠球菌除外) 等革兰氏阳性菌具有较强的活性, 优于第二、三代头孢菌素。
由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差, 因此在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。
它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。
对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。
对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。
对塞拉蒂( 原译沙雷) 氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。
代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻(cefalotin)、头孢拉定(cefradine) 。
第二代头孢菌素[2,3]除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外, 由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定, 抗菌谱也较第一代广, 因此显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。
对革兰氏阳性细菌, 除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外, 对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。
它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性, 对不动杆菌的抗菌作用较差。
对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。
对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性, 与第一代头孢菌素相近。
代表药物有头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)、氯碳头孢(loracabef)。
第三代头孢菌[4]素对多种β-内酰胺酶稳定, 对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性。
与第一、二代相比, 其抗菌谱更广, 抗菌活性更强。
特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。
有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。
它们除对痢疾杆菌、沙门氏杆菌有高度抗菌活性外, 对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、产气杆菌等均有显著的抗菌作用。
其抗菌活性均优于第一、二代头孢菌素。
它们对塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。
第三代头孢菌素对产酶和不产酶金葡菌一般是敏感或中敏。
对金葡菌的抗菌活性虽不及第一、二代头孢菌素为强, 但仍属有效范围。
它们对粪链球菌抗菌活性亦差。
对脑膜炎球菌显示了极为突出的抗菌活性。
当前常见品种: 头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢她啶(ceftazidime)等[5]。
第四代头孢菌素[6]于上世纪80年代中后期及90年代初被开发, 主要特点: 对各种β-内酰胺酶高度稳定, 对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。
它们对青霉素结合蛋白有高度亲和力, 可经过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度; 对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酞胺酶稳定, 故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性, 特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。
当前临床上应用的品种有: 头孢匹罗(cefpirom)、头孢吡肟[7](cefepime)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢噻(cefoselis)、ceftaroline[8]等。
二、头孢菌素的研究近况当前, 头孢菌素类药物的研究与开发大多集中在母核7-ACA 的7 位氨基和3 位侧链改造上, 以期寻找到抗菌谱更广、作用更强的新化合物。
比如, 用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团替代7-ACA 的7 位氨基, 在3 位侧链引入不同基团等[9,10]。
Gerd 等[11]报道, 在7-ACA的3 位侧链上引入亚胺基取代基的头孢菌素类化合物可在保持对其它细菌敏感的同时, 增强抗绿脓杆菌的活性: Tomasz 等[12] 报道, 3 位硫直接连有取代五元芳杂环、 7位氨基被氯代氨噻肟基替代的头孢菌素类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA) 有一定作用。
由于β- 内酰胺类药物对PBP 2a 的亲和力弱, 多年来人们一直认为, 所有β- 内酰胺类药物对临床分离的MRSA 都无效。
然而, 在ICAAC 会议上介绍的不少头孢菌素类药物因对PBP 2a 具有较高的亲和力, 在MICS ≤ 4 μg/mL 就表现出对MRSA 的活性。
最早获得的具有抗MRSA 活性的头孢菌素类药物包括TOC-39、 BMS-247243 以及美国Microcide 公司合成的系列化合物如MC-02306 和RWJ-442831 等。
另外, 碳头孢烯类药物除显示出相似的抗MRSA 活性外, 同时对典型呼吸道病原体也具有活性。
ceftbiprole medocaril 和ceftaroline fosamil 是两个具有抗MRSA 活性的新型头孢菌素类药物。
体内、外研究表明, 这两个药物对G+、 G- 菌及MRSA 均具有较好的活性, 现已在部分国家上市销售。
当前有不少学者将这两个药物描述为第五代头孢菌素类药物。
ceftbiprole medocaril 是由瑞士Basilea 制药公司开发的新型注射用头孢菌素类药物, 经过与PBP 2a 和PBP2x 结合而起杀菌作用。
ceftbiprole medocaril 抗菌谱广, 对G+ 及G- 菌均有抗菌作用, 对MRSA 具杀菌活性, 并能耐受多种β- 内酰胺酶, 极少引起菌株耐药。
体内试验显示, ceftbiprole medocaril 给药后在血浆中很快裂解转化为ceftbiprole。
ceftbiprole medocaril 在动物感染模型中表现出强效治疗作用, Ⅱ期临床试验显示治疗复杂性皮肤及皮肤组织感染( cSSSI) 安全、有效。
Ⅲ期临床试验表明, ceftbiprole medocaril 治疗cSSSI 的疗效不劣于万古霉素; 治疗社区获得性肺炎的疗效不劣于对照组( 头孢曲松加或不加利奈唑胺) , 两组的临床治愈率分别是87% 和88% ; 治疗医院获得性肺炎的疗效不低于头孢她啶加利奈唑胺, 两组的临床治愈率分别为77% 和76%[7]。
ceftbiprole medocaril 具有良好的安全性, Ⅲ期临床试验中的最常见不良反应为恶心、味觉障碍、呕吐和头痛。
在治疗cSSSI 的Ⅲ期临床试验中, 其不良反应的发生率与万古霉素相似[13,14]。
ceftobiprole medocaril 已于年在加拿大和瑞士先后获得批准, 商品名为Zeftera, 用于包括MRSA 等引起的cSSSI 和糖尿病足感染。
ceftobiprolemedocaril 也在等待美国FDA 的最终审批结果。
ceftaroline fosamil 是由美国Forest Laboratories 公司开发的新型注射用头孢菌素类药物, 也是经过与青霉素结合蛋白PBP 2a 的结合而起作用。
研究表明, 该药对G+菌、包括常见耐药菌如MRSA 等具有优良的杀菌活性, 对G- 菌的活性与其它头孢菌素类药物相似; 体内符合两室药代动力学模型, 并具有药动学参数可预测性强等特点[15]。
Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实, ceftaroline fosamil 治疗cSSSI 和社区获得性肺炎的疗效与金标准药物疗效相当, 不良反应发生率较低, 安全性与其它已上市头孢菌素类药物相似[16,17]。
该药已于年10 月获得美国FDA 批准, 商品名为Teflaro, 用于MRSA 等引起的成人社区获得性肺炎和急性细菌性皮肤及皮肤组织感染。
需要指出的是, 该药对ESBLs 和AmpC 酶不稳定, 对一些肠杆菌的青霉素酶也敏感, 但这些都可经过与克拉维酸或其它β- 内酰胺酶抑制剂联合使用得以解决[18,19]。
三、头孢菌素类抗菌药物研究成果1硫酸头孢匹罗硫酸头孢匹罗是一种最新型的头孢菌素类抗生素, 该药由德国Hoechst(现称Aventis)最早研制成功, 并于1992年首先在墨西哥、瑞典上市, 商品名Ceform。
头孢匹罗作为第四代头孢菌素, 与以往的第三代头孢菌素相比, 抗菌作用更强, 抗菌谱更广, 而且维持有效血药浓度的时间更长, 是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。
2头孢喹诺头孢喹诺(又名头孢喹肟、头孢喹咪), 是德国H0echStRoussel、 h动物保健品公司开发与研制的世界上第一个动物专用的第四代头孢菌素类抗生素, 其抗菌谱广, 抗菌活性强, 对临床分离的各种G+菌、 G-菌的MIC50、 MIC90值均。