肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展

肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展摘要：肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用，是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的先决条件。肿瘤的血管生成是一个复杂的生物学过程,包括血管内皮细胞的增殖、出芽和迁移等。这一过程中有众多肿瘤血管生成因子和抑制因子参与调节和激活血管生成的开关。因此, 研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中的作用机制, 及其对肿瘤血管生成的调控,形成一种抗血管生成疗法，来达到控制肿瘤血管生长和转移的目的, 对肿瘤的治疗具有重要意义。

关键词：肿瘤血管生成；血管生成因子；血管生成抑制因子；血管生成开关恶性肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。当肿瘤体积超过2-3mm3后局部缺血缺氧[ 1] , 需要产生新的毛细血管以维持肿瘤的生长, 丰富的血管可向肿瘤提供足够的营养物质, 清除各种降解产物, 肿瘤细胞亦经血管进入血液循环发生血行转移, 否则肿瘤将发生退行性坏死[ 2].新血管的形成发展取决于血管生成生长因子和血管生成抑制因子之间的动态平衡，当血管生长因子与血管抑制因子达到平衡时，血管生成不被启动; 当此平衡趋向于血管生成时，血管开关被开启，新生血管开始生成。在正常组织中, 由于缺少血管生成生长因子或生长因子被高水平的血管生成抑制因子严格控制,血管生成的开关处于关闭状态;但在肿瘤组织中, 生长因子过度表达, 抑制因子表达过低, 改变了这个平衡, 开启了肿瘤血管生成的表型, 导致新血管的生长。因此，有学者认为肿瘤血管形成的始动因素是血管生长因子和血管抑制因子失衡，并且这种失衡会持续出现在肿瘤生长过程中，并提出了通过抑制血管生长因子信号通路，来抑制肿瘤生长和转移。［3］1．肿瘤血管生成开关机制

实验和临床数据表明，大多数人类肿瘤生成早期不诱导血管生成和并存在于原位，在无血供数月至数年后，肿瘤中的一些细胞向血管生成的表型转变，这种现象称为血管生成开关。这一机制的分子基础可能是血管生成抑制剂的减少以及血管生成因子产量增加所致[4]。因此，血管生成表型的开关是由血管生成因子与血管生成抑制因子的动态变化来调节。

肿瘤新生血管形成主要有以下三个步骤:①肿瘤血管生成的启动:当肿瘤体积>2 mm3 后, 肿瘤细胞自发性增殖, 导致局部缺血缺氧, 刺激血管生成的同时产生多种促血管生成因子, 这些因子刺激产生大量蛋白酶, 从而降解基膜并形

成新生血管的牙胚[5] ；②血管内皮细胞的增殖和迁移:牙胚周围的血管内皮细胞在各种促血管生长因子的作用下迅速增殖并穿过牙胚向肿瘤组织定向迁移;③肿瘤新生血管的成熟:新增殖的血管内皮细胞进一步与血管外基质和周围的间质细胞相互作用, 形成完整的血管结构[6-7]。

2．肿瘤血管生成因子

肿瘤血管生成过程中, 由肿瘤细胞、内皮细胞和支持细胞等所分泌的各种生长因子是肿瘤血管生成所必需的。它们不仅调节了内皮细胞的增殖, 还控制了血管生成的过程。主要有血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）、大肠杆菌转化生长因子（TGF）、基质金属蛋白酶（MMPS）、肿瘤坏死因子（TNF）、血管生成素、缺氧诱导因子。2.1血管内皮细胞生长因子(VEGF)

血管内皮生长因子又称血管通透因子（Vascular permeability factor，VPF），是肿瘤血管生成过程中重要的调控因子。VEGF是特异性作用于内皮细胞的糖基

化细胞有丝分裂素，它的作用有诱导血管生成[8]、刺激内皮细胞的生长和增殖[9]作为内皮细胞的存活因子[10]、增强血管的渗透性[11]、抑制内皮细胞凋亡[12]。

VEGF的结构及分类:VEGF的编码基因由8个外显子和7个内含子构成，由于mRNA不同的剪切方式，产生了VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189和VEGF206等6种蛋白形式。其中VEGF165是人类组织中VEGF主要的基因产物，也是VEGF家族中最重要的血管生成调节因子[13]。VEGF家族包括5种型:VEGF-A、B、C、D和胎盘生长因子( PIGF) ，主要由肿瘤细胞和巨噬细胞分泌［14］。

VEGF 受体( VEGFR) : VEGFR 家族成员主要是三个酪氨酸酶受体( VEGFR

1-3) ，主要表达在血管内皮细胞、单核细胞和造血祖细胞。血管内皮生长因子

受体( VEGFR) 由7 个胞外Ig 样区、一个单一短链跨膜序列和一个含酪氨酸蛋白

激酶( PTK) 的胞内区组成，其信号传导途径与PTK 的级联反应有关。VEGF 与受体胞外区结合后，受体二聚体化，进而诱导受体胞内区的酪氨酸残基自动磷酸化和细胞内信号蛋白的酪氨酸磷酸化，传导胞内信号，发挥生物学效［15］。VEGFR-1和VEGFR-2最初在内皮细胞中被发现，后来发现也部分表达在造血细胞，主要参与肿瘤血管生成。VEGFR-3主要参与淋巴管的生成与转移。VEGFR-2是VEGF的主要功能受体，它在VEGF 的信号转导及血管内皮生成中起主导作用。因此，可以通过阻断VEGF/VEGFR-2的信号传导通路而抑制肿瘤新生血管的生成。

2.2血小板源性生长因子（PDGF）

血小板衍生因子(PDGF)可分为分子量为31KD含有7%糖的PDGFI及28KD含4%糖的PDGFⅡ。两者均由两条高度同源的A链及B链组成，这使PDGF具有三种形式的二聚体结构，即PDGF-AA，PDGF-BB及PDGF-AB。体内单核/巨噬细胞是主要合成PDGF 的细胞。在生理状态下，PDGF以α颗粒的形式储存于血小板中，受损的内皮细胞及可以分泌PDGF。

2.3 成纤维细胞生长因子(FGF)

FGF 主要有酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)和碱性成纤维细胞生长因(bFGF)两种。它们在正常生理条件下, 参与了对细胞生长, 分化,胚胎发育和血管生长的调节。FGF 的受体包括4种同源的酪氨酸激酶受体, 这些受体胞外均具有3个免疫球蛋白样与FGF 结合的功能区, 一个跨膜区和具有酪氨酸激酶的胞内区[16] 。其中以bFGF 与肿瘤血管的形成关系较为密切。有文章表明，在肿瘤组织中有高水平的bFGF 表达, 而且在一些大型肿瘤组织, 阻断VEGF 的信号传导并不能抑

制肿瘤的生长, 而bFGF 则能替代VEGF 的作用;此外, VEGF 和bFGF 在体外血管形成过程中, 也有协同作用:VEGF 体外血管生成作用以及诱导纤溶酶原激活物(PA)的能力依赖于由内皮细胞产生的bFGF[17] 。

2.4表皮生长因子（EGF）

它由11名成员和4个表皮生长因子受体（EGFR）组成。EGFR通路上调促血管生成因子，如VEGF等，因此被视为血管生成的间接调节因子[13]。

2.5转化生长因子（TGF）