Rett综合征的临床特征及MeCP2的基因型与表型的关系研究
Rett综合征临床与分子诊断
治疗
2.基因治疗（ MECP2 ）
研究证实，MECP2主要与其它蛋白质协调通过转录调节改变基因组功能。MECP2 功能障碍可能改变一个或多个靶基因的活性而导致Rett的某些临床表现。根据 这一特点，治疗有2个潜在的方向：一个是围绕突变蛋白的寿命。 有关实验表明，转基因小鼠（MECP2 T158A）可以使MECP2与甲基化DNA亲和力 降低导致蛋白质半衰期缩短。如果有一种治疗可以延长突变蛋白寿命，也许对 治疗有一定帮助。
其他相关疾病简介
2.Cornelia de Lange syndrome (CdLS)
CdLS的特征是面部异常（拱形眉毛，长眼睫毛和下垂的眼睑裂痕），多 毛症，短脖子，少见肢体缺陷，通常与癫痫发作有关。SMC1A基因突变体 在一些病例中可能包括Rett-like症状（手刻板动作，呼吸暂停，小头畸 形）
语言保留型 早发惊厥型 先天性型
致病基因及遗传方式
致病基因及遗传方式
致病基因及遗传方式
致病基因及主要症状
以第一次癫痫发作的平均时间为准；*表示大于5%的该突变体没有表现出癫痫
治疗
目前未发现特异性的治疗方法，主要以对症支持治疗为主。 1.药物治疗 （1）胰岛素样生长因子1，目前已经进入临床试验。胰岛素生长因子可以 通过血脑屏障，刺激神经前体细胞增殖、神经轴突及突触形成。能部分改 善MECP2突变小鼠的突触密度、运动及呼吸循环功能。 （2） BDNF和氨基糖苷类 ，克服过早转录终止（无义突变），在许多动物 模型中，用氨基糖苷类抗生素与无义突变细胞一起培养，可以检测到完整 的MECP2蛋白。
其他相关疾病简介
8.Epilepsy 超过500个基因与癫痫相关，包括引起脑病的基因，Rett综合征与癫痫性脑 病临床症状相关，如癫痫性脑病也可以表现出智力、言语和运动障碍。癫 痫性脑病的相关症状及致病基因表现出一定的年龄相关性。 通过研究这些 基因与年龄的相关性，可以更好的分析和诊断Rett综合征及癫痫性脑病。
MECP2重复综合征的产前临床表型及遗传学分析
MECP2重复综合征的产前临床表型及遗传学分析何凌;韦庆芳;卢庆【期刊名称】《中国产前诊断杂志（电子版）》【年(卷),期】2024(16)1【摘要】目的探讨1例新发MECP2重复综合征产前病例和遗传咨询。
方法应用常规G显带染色体核型分析和拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-Seq)对胎儿羊水样本检测,对胎儿进行系统超声检查,夫妇行外周血CNV-seq明确胎儿基因组变异来源,并对相关文献资料进行复习。
结果系统超声检查提示胎儿右侧肾盂分离(12mm)。
胎儿染色体核型分析未见异常。
羊水CNV-seq结果:seq[hg19]dup(X)(q28q28) chrX:g.153 140 000_153 400000dup, Xq28区段存在约260 kb的拷贝数重复,夫妇外周血CNV-seq检查未见异常,提示胎儿为新发MECP2重复综合征。
结论 MECP2重复综合征在胎儿期缺乏特异的超声表现,CNV-seq可有效检出MECP2重复综合征,为其产前诊断和遗传咨询提供依据。
【总页数】7页(P29-35)【作者】何凌;韦庆芳;卢庆【作者单位】南宁市第二人民医院产科【正文语种】中文【中图分类】R715.5【相关文献】1.MECP2基因新生无义突变导致Rett综合征1例的临床特点及分子遗传学分析2.19p13.13微重复综合征致身材矮小及智力低下1例临床表型及遗传学分析3.MECP2重复综合征的家系分子遗传学分析及产前诊断4.一个MECP2重复综合征家系的临床特征及基因突变分析5.一个MECP2重复综合征家系的诊断与产前诊断因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
MECP2基因新发突变致男童Rett综合征1例报告
doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.11.005基金项目：国家自然科学基金（No.81371449）；上海市卫计委重要薄弱学科建设项目（No.2015ZB 0203）；上海市儿童医院面上项目（No.2016YMS 001）通信作者：沈立，兰小平 电子信箱：shenlee 2003@ ，xplan 74@Rett 综合征（Rett syndrome ）是一种严重的神经发育障碍性疾病，受累患者多为女性，女性发病率约为1:10 000[1]。
1999年研究发现，X 染色体甲基化CpG 结合蛋白2（MECP2）基因功能缺失性突变是Rett 综合征最主要的原因[2]。
MECP2突变曾有男性胚胎致死性的假说[3]，但20世纪80年代初，关于男性Rett 综合征的个案已有报道，男性患者往往表型多样且较为严重。
现报告1例MECP2基因突变（c.194delC ）所致Rett 综合征男性患儿，此突变为尚未见报道的新发突变。
1 临床资料患儿男，5月龄，因间断咳嗽半月余入院。
患儿住院期间自主呼吸障碍显著，予以呼吸机辅助呼吸、对症综合治疗后情况好转出院。
半年后因发热，咳嗽气促2天再次入院。
患儿系G 1P 1，36+3周顺产，出生体质量2 800 g 。
因胎膜早破至监护室住院11天，各项检查无异常出院。
患儿生后喂养过程中频发吐奶，2个月时偶出现呼吸暂停、睡眠惊厥现象，未引起家长重视。
4月龄可咿呀发音；8月龄发音逐渐减少，主动持物减少，同时出现手部刻板动作，表现为双手握拳、左手频繁触鼻；1岁仍不会抬头翻身，运动少，生长发育缓慢，四肢细小，末稍厥冷，肌张力增高。
代谢性检查无明显异常。
父母均体健，非近亲结婚。
否认类似家族史和其他遗传病史。
下丘脑及垂体磁共振（MRI ）提示垂体信号欠佳，垂体后叶高信号未见，另见双侧额部脑外间隙增宽，双侧脑室饱满；T 2W 1矢状位口腔、鼻咽和口咽区见水样高信号。
家属拒绝增强MRI 检查。
赛福基因公开课第九节《Rett综合征》
赛福基因公开课第九节《Rett综合征》各位老师好，我是范珊珊。
今天很荣幸和各位老师一起探讨一下与Rett Syndrome相关的一些遗传学知识。
Rett综合征最初是由奥地利的Andres Rett博士于1966首次报道，当时发现有22名儿童，均是女孩，表现出部分获得性技能丧失，比如手部技能障碍和交流障碍，这种严重的神经系统发育异常性疾病，就以首次发现者的医生名字命名，称为Rett 综合征（RS，RTT）。
20年后，随一份来自瑞典、葡萄牙和法国的35名受影响女孩的报道后广为人知。
Rett综合征，主要累及女性，被认为是继Down综合征之后，影响女性智力发育的第二大重要原因。
发病率为1/10000~1/15000。
女性RTT患者通常有正常的出生史和发育史。
女性患者的RTT病情进展通常会表现4个阶段：?阶段I，早期起病期，一般出生后6~18个月起病。
这一阶段的发育迟缓可能由于症状较模糊而被家长所忽视。
但回顾性数据分析表明，这些儿童中的大多数在婴儿早期有细微的行为差异。
他们被描述为非常平静，呼吸、哭声微弱这一阶段通常持续几个月，但有些可持续一年以上。
?阶段II，病情迅速进展期，通常在1岁~4岁之间。
可表现为语言功能降低或者丧失，手的技能降低，且部分患儿存在单一模式手的刻板动作；坐和走的功能受限，自闭症的行为，呼吸不规律，头部发育落后等。
阶段III，病情稳定期，通常在2岁~10岁之间，表现为运动障碍，癫痫发作；行为有所改善（烦躁，哭缓解），警觉性，注意力，和沟通技巧有所改善。
一些严重的女性患者可能会在该阶段病逝。
阶段IV期，或晚期运动恶化阶段，行动不便、肌肉无力、强直、痉挛，肌张力障碍。
总的来说，在该阶段不会观察到认知、沟通、或手部技能下降表现，但会常见进食障碍和体重增加困难。
RTT患儿有许多临床表型，且与其他综合征有重叠的表型，给临床诊断带来了困难。
诊断RTT主要依靠临床表现。
2001 年的诊断标准中: 含有8 条必需标准、5 条排除标准和8 条支持标准，以上标准都没有准确描述必要条件之一———生后头围增长减速。
Rett综合征1例及其MECP2基因新突变_
㊃病例报告㊃通信作者:柳国胜,E m a i l :t l g s @jn u .e d u .c n R e t t 综合征1例及其M E C P 2基因新突变胡 婷a ,李冰肖a ,张占会b ,柳国胜a(暨南大学附属第一医院a .儿科;b .临床医学研究院,广东广州510632)关键词:R e t t 综合征;基因;突变中图分类号:R 742.8文献标志码:B文章编号:1004-583X (2017)11-0995-03d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.11.020 1966年由德国医生R e t t [1]首次报道R e t t 综合征(R e t t s yn d r o m e ,R T T ),R T T 是一种严重影响神经系统发育的疾病,发病率为1/15000~1/10000[2-3],多为散发,主要累及女性,是导致女性严重智力障碍的主要病因之一,仅次于21三体综合征㊂患儿一般在6~18个月前表现型基本正常,之后逐渐出现严重的精神运动发育迟缓及倒退㊁手的失用和刻板动作㊁语言发育障碍或倒退和孤独症样行为等㊂R T T 主要是由位于染色体X q 28上编码甲基C p G 结合蛋白2(m e t h y l -C p G -b i n d i n gp r o t e i n 2,M E C P 2)基因的突变引起的,但近年研究表明细胞周期依赖性激酶样5蛋白基因(c y c l i n -d e p e n d e n t k i n a s e -l i k e5,C D K L 5)和叉头框蛋白G 1基因(f o r k h e a db o xG 1,F O X G 1)的突变[4]也可导致本病的发生㊂我们通过临床表现及基因检测,诊断R T T1例,并发现1个M E C P 2基因的致病突变,此突变目前在国内未见正式的文献报道㊂1 资料与方法1.1 一般资料 患儿,女,5岁,2011年11月18日在广州华侨医院儿科诊断为典型R T T ,并经M E C P 2基因检测发现错意突变c .468C>G ,符合2010年最新的R T T 诊断标准[2]㊂患者的父母及姐姐均身体健康㊂本研究进行M E C P 2基因突变分析获得患儿家属的书面知情同意,该项目获得我院伦理委员会的批准㊂1.2 治疗经过 患儿因智能及动作发育倒退3年 就诊于广州华侨医院㊂患儿系第3胎第2产,足月顺产,出生体重3900g ,头围33c m ,无缺氧窒息史㊂3个月会抬头,7个月会坐,8个月会发单音,1岁开始会说 爸爸㊁妈妈㊁上街㊁拜拜 等,喜欢听讲故事,会翻看图书㊁玩玩具㊂1岁时仍不会爬行,扶物站立时足尖着地,外院检查发现运动及智力发育迟缓,诊断为 脑性瘫痪 ,给予脑多肽㊁高压氧㊁康复训练等治疗㊂1岁4个月时会独自站立,行走㊂2岁开始出现智能及动作发育倒退,表现为不说话,呼唤名字无反应,不懂人意;手部精细动作逐渐丧失,从翻书㊁打手势和玩玩具等,到完全不能持物,生活需人照料;双手出现不自主㊁刻板的扭绞动作㊂近两年来出现磨牙,并发出声响,觉醒和睡眠时均可听到㊂既往无病理性黄疸史,无神经系统感染史,无惊厥发作史,无头部外伤史㊂家族无类似病史㊂体格检查:头围50c m ,神志清楚,营养良好,心㊁肺㊁腹无异常;四肢肌张力正常,肌力Ⅳ级,脑膜刺激征阴性,病理反射未引出;表情呆滞,对外界无反应,无人理睬时,长时间呆立或无目的的游走,步态不稳,无力爬楼;双手置于胸前,不自主㊁刻板地进行扭绞动作;时时磨牙,并发出声响㊂1.3 辅助检查 1岁时头颅C T 提示轻度脑萎缩,脑发育不全㊂1岁5个月时头颅MR I 示右侧小脑桥脑角囊肿1.2c mˑ1.5c mˑ1.7c m ,脑白质发育不良㊂2岁时头颅M R I 示右侧小脑桥脑角囊肿无明显变化㊂5岁时头颅M R I 示右侧小脑桥脑角囊肿1.3c mˑ1.7c mˑ1.8c m ,脑萎缩,脑皮质轻度变薄㊂脑电图示:双侧半球广泛的Q 波,基本节律变慢㊂眼底检查:视乳头稍苍白,边界清㊂染色体核型分析正常㊂血尿代谢筛查未见异常㊂1.4 M E C P 2基因筛查 ①基因组D N A 的提取:抽取家系成员每人外周血2m l (四元羧酸乙二胺四乙酸抗凝),采用G e n t r a 公司提供的全血基因组纯化试剂盒提取基因组D N A ,-80ħ保存;②P C R 扩增引物:M E C P 2基因外显子及其侧翼区P C R 扩增所用引物序列(5 -3 )如下㊂M E C P 2外显子1F:A A T T C C G C C C A C T A A A C C A G T C C ,M E C P 2外显子1R :C C A T C C G C C A G C C G T G T C G T C ㊂M E C P 2外显子2F :A A T A C T T G C C A G A A A T C G C C A C T C ,M E C P 2外显子2R :C A C G C T G T G G C G A C C A A G T A A C ㊂M E C P 2外显子3F :A G C C C A G A G T C C C T T G A A G T G C ,M E C P 2外显子3R :C A C C C T G GG C A C A T A C A T T T T C ㊂M E C P 2外显子4F :C A C C C T G G G C A C A T A C A T T T T C ,M E C P 2㊃599㊃‘临床荟萃“ 2017年11月5日第32卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 5,2017,V o l 32,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.外显子4R:A C C C T G A A G C C A C G A A A C T C T A A G㊂③P C R扩增:P C R反应体系:反应总体积为50μl,含D N A模板3μl(浓度为50m g/L),上下游引物各2μl(浓度20mm o l/L),2ˑP C R M i x25μl(天根)㊂P C R热循环条件:94ħ预变性3分钟,94ħ变性30秒ң62ħ退火30秒ң72ħ延伸60秒,循环30次,最后72ħ延长7分钟,2%琼脂糖凝胶电泳鉴定目的P C R产物㊂④基因测序:将P C R产物送至华大基因进行S a n g e r测序㊂应用在线S N P致病性分析软件P o l y P h e n-2和m u t a t i o n T a s t e r分析结果㊂2结果患儿家系的M E C P2基因4个外显子分析结果示:患者(女,双X染色体)携带一个同义突变c.426C >T(p.F142F),同时携带一个错义突变c.468C>G (p.D156E),见图1㊂图1患儿家系M E C P2基因外显子分析结果同义突变c.426C>T遗传自患儿的父亲,且患儿的姐姐也同时携带,但患儿的父亲及姐姐表现型均正常,说明此突变不是致病突变㊂错义突变c.468 C>G只在患儿中发现,说明此突变为自发突变㊂患儿的M E C P2基因在468位点核苷酸的胞嘧啶(c y t o s i n e,C)被置换为鸟嘌呤(g u a n i n e,G),表示为c.468C>G;相应在氨基酸156位点的天冬氨酸(a s p a r t i ca c i d,D)被置换为谷氨酸(g l u t a m i ca c i d, E),表示为p.D156E㊂使用在线S N P致病性分析软件P o l y P h e n-2和M u t a t i o n T a s t e r分析结果均显示错义突变c.468C>G为高可靠性致病突变㊂3讨论就我们所知,该突变可在E n s e m b l e数据库中查询到(P h e n C o d e:R e t t B A S E_c.468C>G),但国内未见于正式文献报道㊂R T T是一种X连锁的主要影响女性神经系统发育的遗传性疾病,目前尚无生物学指标作为确诊依据,诊断主要依靠临床表现㊂最新的诊断标准是由国际R T T研究协会在2001年诊断标准的基础上修订而来㊂2010年R T T诊断标准[2,5]如下所述:当生后出现头围增长减速应怀疑R T T可能㊂典型R T T诊断标准包括:①在一段发育倒退期后出现一定能力的恢复或稳定期;②符合所有的主要标准及排除标准;③在典型的R T T中支持标准可有可无㊂非典型R T T诊断标准包括:①在一段发育倒退期后出现一定能力的恢复或稳定期;②4条主要标准中至少满足2条;③11条支持标准中的任意5条㊂主要标准包括:①部分或完全丧失已获得的手的技能;②部分或完全丧失已获得的语言功能;③步态异常:运动功能障碍或完全丧失;④手的刻板样动作:如绞手㊁拍手㊁咬手㊁洗手㊁搓手等㊂典型R T T的排除标准包括:①围生期或生后获得性脑损伤,神经代谢性疾病或者严重感染导致的获得性神经病变;②出生后前6个月有严重的精神运动发育异常㊂不典型R T T的支持标准包括:①清醒期呼吸异常;②清醒期磨牙;③睡眠节律紊乱;④肌张力异常;⑤周围血管舒缩障碍;⑥脊柱侧凸或脊柱后凸;⑦生长发育迟缓;⑧手足厥冷㊁细小;⑨不合时宜的发笑或尖叫发作;⑩痛觉敏感性降低;췍眼神交流强烈㊂研究表明不是所有R T T患儿都有生后头围增长减速,因此2010年最新诊断标准特别指出,凡是生后出现头围增长减速的均应考虑R T T可能[2]㊂临床上将R T T分为典型和不典型两大类㊂典型的R T T包括4个阶段:第一阶段,生后6个月,生长发育迟滞期,可出现头围增长减速;第二阶段,多发生在生后1~4岁,智能及动作发育倒退期,可出现手的刻板样动作㊁孤独症等表现;第三阶段,多发生在生后2~10岁,部分技能的恢复期或稳定期,可伴有癫痫(30%~80%)㊁呼吸异常㊁胃食管反流(15%)等症状;第四阶段,运动能力的进行性退变期,主要表现为共济失调,严重者可出现脊柱的侧凸或后凸,四肢失用导致的肌肉萎缩或畸形等[6-7]㊂不典型R T T 主要有3种类型,分别为语言保留型㊁早发惊厥型㊁先天型[6-7]㊂近年研究表明M E C P2基因㊁C D K L5和叉头框蛋白G1基因(F o r k h e a db o xG1,F O X G1)的突变[4]均可导致R T T㊂其中80%[3]的R T T是由于㊃699㊃‘临床荟萃“2017年11月5日第32卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r5,2017,V o l32,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.M E C P2基因的突变导致,包括95%~97%典型病例和50%~70%不典型病例[7],在部分先天型和早发惊厥型不典型R T T中可发现F O X G1基因及C D K L5基因突变[8]㊂编码甲基C p G结合蛋白2的基因位于人类染色体X q28上,包含4个外显子,主要突变位置为M E C P2外显子3和4,其中M E C P2外显子1的突变可导致典型的R T T,但突变检出率低;M E C P2外显子2的突变目前尚未见文献报道[9]㊂据张晓英等[8]的临床研究表明21例R T T患儿中95%(20例)患儿的基因突变发生在第4或第3外显子,仅1例涉及第1外显子,未检出第2外显子,此结论与上述描述基本相符㊂M E C P2基因的突变类型具有多样性,包括点突变㊁插入㊁剪切位点突变㊁小缺失及大片段缺失等,其中点突变最常见,常见的点突变有8种,分别为p.R168X,p.T158M,p.R270X,p.R255X, p.R306C,p.R294X,p.R133C及p.R106W[8,10]㊂甲基C p G结合蛋白2是一种高度丰富的染色质结合蛋白,该蛋白共有486个氨基酸,包括2个主要的功能域:即甲基化C p G结合区(M B D)和转录抑制区(T R D)[11-12]㊂M B D具有维持蛋白结构稳定的作用,M E C P2的突变可降低M B D稳定性,导致M E C P2的功能障碍㊂T R D是M E C P2作为转录抑制物的主要连接域,介导转录水平的负性调节功能,M E C P2功能丧失,可能导致其他基因的过度表达,导致中枢神经系统成熟障碍[5]㊂M E C P2蛋白分布广泛,在中枢神经系统尤其丰富㊂刘卫鹏等[13-14]认为M E C P2蛋白可通过调控脑源性神经营养因子的表达而影响突触发育和神经元可塑性,进而引起脑发育障碍和认知运动功能落后㊂近年来研究人员通过构建M E C P2敲除小鼠[15]来研究M E C P2基因的突变导致R T T的机制,但对于其具体的作用机制及M E C P2的靶基因尚无明确的结论㊂迄今为止,R T T尚无有效的临床治疗手段,主要通过个体化治疗来改善相应的临床症状,有物理疗法㊁言语疗法㊁音乐疗法㊁药物疗法㊁手术疗法等㊂物理疗法即通过有目的的运动来预防或减轻肌肉萎缩㊁骨骼畸形等㊂言语疗法和音乐疗法均可有助于促进患儿与外界的交流㊂在药物治疗方面,Y u g e 等[16]认为胃饥饿素可改善肌张力障碍,减少震颤发作;丙戊酸虽能控制癫痫发作,但也3倍的增加了骨折的风险,相比之下拉莫三嗪则是更好的选择[17];重组人胰岛素样生长因子1,在改善呼吸暂停和焦虑情绪方面的疗效是肯定的[6,18]㊂关于手术疗法,刘卫鹏等[13]通过人神经前体细胞移植术证实患儿治疗前后的临床症状无进行性加重,提示人神经前体细胞可以延缓病情的进展㊂R T T主要是由M E C P2基因突变导致的遗传性疾病,从原理上来讲,基因治疗是行之有效的治疗手段,可从根源上治疗此疾病㊂因此,未来我们研究的重点方向是继续深入研究M E C P2基因突变导致R T T的发病机制,并由此为出发点,找到治疗R T T 的有效方法㊂参考文献:[1] R e t t A.O n a u n u s u a l b r a i n a t r o p h y s y n d r o m e i nh y p e r a mm o n e m i a i nc h i l d h o o d[J].W i e n M e d W o c h e n s c h r,1966,116(37):723-726.[2] N e u lJ L,K a u f m a n n W E,G l a z e D G,e ta l.R e t ts y n d r o m e:R e v i s e dd i a g n o s t i c c r i t e r i a a n dn o m e n c l a t u r e[J].A n nN e u r o l, 2010,68(6):944-950.[3] K r i s h n a r a j R,H o G,C h r i s t o d o u l o uJ,e ta l.R e t t B A S E:R e t ts y n d r o m e d a t a b a s e u p d a t e[J].H u m M u t a t,2017,38(8):922-931.[4] G u e r r i n iR,P a r r i n i E.E p i l e p s y i nR e t t s y n d r o m e,a n dC D K L5-a n dF O X G1-g e n e-r e l a t e d e n c e p h a l o p a t h i e s[J].E p i l e p s i a,2012,53(12):2067-2078.[5]商婷婷,李廷玉.R e t t综合征发病机制研究及治疗进展[J].儿科药学杂志,2015,21(3):45-49.[6] D z i w o t aE,F ałk o w s k aU,A d a m c z y kK,e t a l.S i l e n t a n g e l s t h eg e n e t i c a n dc l i n i c a la s p e c t so fR e t ts y n d r o m e[J].C u r rP r o b lP s y c h i a t r y,2016,17(4):282-296.[7] N a g u y A,Y a h y aB.R e t ts y n d r o m e-c u r r e n ts t a t u sa n df u t u r eD i r e c t i o n s[J].P e d i a t rN e u r o l,2017,70(5):e5-e6.[8]张晓英,赵滢,包新华,等.中国人群R e t t综合征的遗传特点与机制研究[J].中华医学遗传学杂志,2014,31(1):1-5. 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MECP2基因突变在Rett综合征中的意义
R TT患者中 M ECP2基因 的突 变多发生于外显子 3和 4, 外显子 1突变较为少见 ,不到 1%的 RTT患者 存在外 显子 1 区域的突变 ,外 显子 2的 突变 则更 为少 见 。MECP2 基因 的 突变包括点突 变 、缺失 、插入 等 ,其中 常 见的 突变 有 9个 , 8 个是 CpG热点突变 (均为 C - T转换 ,约占突变的 70% ,具体 见表 1) , 1个是 C - 末端的 20 - 100bp的 热点 缺失 (约占 总 突变的 9% ) 。多数错义突 变发生在 MBD 区和 TRD区 的后 部 ,而无义突变多发生在 MBD和 TRD之间的区域或 TRD区 的前部 。这些突变导 致 M ECP2蛋 白截断 、不 稳定 或异常 折 叠而失去正常 功能 。
MeCP2与疾病的研究进展
2.1 Rett 综合征 Rett 综合征 (Rett syndrome，RTT) 是一种迟发性严重影
响儿童精神运动发育的神经遗传病，发病率为万分之一 [8]。 其临床主要表现为：出生 6-18 个月后出现严重的发育迟缓、 刻 板 动 作、语 言 发 育 障 碍、孤 独 症 样 表 现，后 期 可 能 伴 有 癫
1 MeCP2 的生物学特征及功能
表观遗传学 (epigenetic) 是非 DNA 变异而改变表型的可 遗传的现象，主要调节机制包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、 染色质重塑以及非编码 RNA 等。DNA 甲基化是发现的最早 的基因表观修饰方式之一，被认为是正常动物的哺乳动物发 育与疾病的形成的关键。甲基化 CPG 结合蛋白（Methyl CpG Binding Domain protein）直 接 参 与 了 DNA 甲 基 化，其 MBD 结构域可以识别并结合甲基化的 CpG。随着人们对 DNA 甲 基化研究的深入，MBD 的在疾病中作用日益受到关注。
MBD 蛋白一类能与甲基化 CpG 岛特异性结合并相互作 用的蛋白质。它们具有共同的由 60~80 个氨基酸组成的甲 基化能在甲基化的启动子区募集组蛋白去乙酰化酶，导致该 区域染色质结构改变并介导 [1] 基因沉默，在 X 染色体失活、 印记基因沉默和肿瘤细胞抑癌基因沉默中发挥关键性的枢 纽 作 用。 基 本 上，MBD 的 二 级 结 构 在 所 有 MBD 蛋 白 质 中 是相同的，但是不同序列间的差异导致了它们的性质和功能 的不同 [2] 目前我们已知在脊椎动物中，甲基化结合蛋白有： MBD 和 Kasio-like、UHRF。 人 体 内 MBD 家 族 主 要 成 员 有 MecP2、MBD1、MBD2、MBD3、MBD4 五种。
Rett综合征的致病基因彻CECP2的研究进展——MECP2的基因结构、功能及调控基因
通过物种间的基因比对
Ｅ Ｃ Ｐ ２在内的 ２ １ ０ｋ ｂ 的区域内存在 ２ ７个高度 发现， 在包括 Ｍ 保守的非编码 Ｄ Ｎ Ａ序列， 该研究在 ４种不同的人类细胞系 Ｎ Ａ序列表现为增强子作用， 两个表现为 中证明， 其中 ４个 Ｄ 沉默子作用； 同时发现人类 Ｍ Ｅ Ｃ Ｐ ２的核心启动子位于转录 １ ７ ９到 － ３ ０ ９的位置上， 并进一步证明了其 起始位点上游 － 中 ３个增强子和 ２个沉默子与核心启动子存在长距离的顺 Ｅ Ｃ Ｐ ２调节模型给我们研究 Ｍ Ｅ Ｃ Ｐ ２ 式调节作用。这种新的 Ｍ 提供了新思路。 Ｍ Ｅ Ｃ Ｐ ２翻译产生的甲基化 Ｃ ｐ Ｇ结合蛋白 ２ ， 属于甲基化 Ｃ ｐ Ｇ结合蛋白家族的一员。体内、 外实验首先证实 Ｍ ｅ Ｃ Ｐ ２ 是一个转录抑制因子， 具有两个功能域， 即甲基化 Ｃ ｐ Ｇ结合 ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ Ｃ ｐ Ｇｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ，Ｍ Ｂ Ｄ ） 和转录抑制域 （ ｔ ｒ ａ ｎ 域（ ｓ ｃ ｒ ｉ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎｒ ｅ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ，Ｔ Ｒ Ｄ ） ， 在Ｔ Ｒ Ｄ区还有一个核定位 ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｌ ｏ ｃ ａ ｌ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ，Ｎ Ｌ Ｓ ） 。 信号（ Ｍ ｅ Ｃ Ｐ ２介导的转录抑制主要通过与甲基化的 Ｄ Ｎ Ａ相互 作用产生， 由Ｍ Ｂ Ｄ区识别位于基因启动子区的单一、 对称的 甲基化 Ｃ ｐ Ｇ双核苷， 通过 Ｔ Ｒ Ｄ区募集转录抑制因子 Ｓ ｉ ｎ ３ Ａ 和组蛋白去乙酰化酶共同组成转录抑制复合物， 使核小体中 Ｈ ３ 、 Ｈ ４组蛋白去乙酰化， 重塑染色质， 从而抑制下游基因表 达， 这是 Ｍ ｅ Ｃ Ｐ ２的主要抑制方式。 此外， Ｍ ｅ Ｃ Ｐ ２还可以不依赖于 Ｄ Ｎ Ａ甲基化而发挥转录
Rett综合征
Rett综合征
疾病概述：
Rett综合症（RS），也叫做雷特综合征、头小综合征，是一种女孩儿特有的广泛性发育障碍，属于神经系统的严重失常现象，它严重影响儿童精神运动发育，发病率为1/10000-1/15000，具有遗传性。
临床症状：
该病症主要累及女孩，会影响到患者的运动，导致患儿智力下降，为交流障碍，语言障碍，刻板行为，手脚失用，共济失调以及产生孤独症等，严重影响儿童的健康生长发育。
遗传方式：
X染色体的RS患儿以散发为主，家系病例只占1%，这使判断RS的遗传方式较为困难，目前对这一问题尚无定论。
由于患儿以女性为主，男性很少受累，1983年Hagber等曾提出RS为X连锁显性遗传，半合子男性胚胎致死。
致病机理：
目前主流观点认为Rett综合征是由位于X染色体上的MECP2基因突变造成的。
40%-80%的RETT综合征患者均有MECP2基因突变，MECP2基因编码合成的蛋白叫作甲基化结合蛋白2（MeCP2蛋白），它具有抑制其它基因表达的功能。
MECP2基因突变后丧失了调节其它基因表达的功能，这样本该被MeCP2抑制的基因在错误的时间与部位表达，造成了神经功能的异常。
其临床特征易与孤独症混淆，检测MECP2基因的突变情况，可有助于疾病的确诊。
相关检测项目：。
RETT瑞特综合症
对rett综合症的典型症状、病程和预后进行深入研究，以提高诊 断准确性和治疗效果。
神经生物学研究
探究rett综合症的神经生物学机制，包括神经元凋亡、突触可塑 性等方面。
研究方向
早期诊断
寻找更早、更准确的rett综合症诊断方法，以便 尽早开始治疗和干预。
治疗方法
研究新的治疗策略，包括药物治疗、康复治疗 和基因治疗等，以提高治疗效果。
量。
常用的心理治疗包括认 知行为疗法、家庭治疗 、支持性心理治疗等， 应根据患者的具体情况 选择合适的治疗方法。
心理治疗应与药物治疗 和康复训练相结合，以 达到最佳的治疗效果。
康复训练
康复训练是rett综合症治疗的重要组成部分，可以助患者提高日常生活能力和社会 适应能力。
康复训练包括日常生活能力训练、语言交流训练、认知能力训练等，应根据患者的 具体情况制定个性化的训练计划。
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03
诊断和鉴别
诊断标准
01
02
03
临床特征
遗传学检测
排除其他疾病
具有典型的手部畸形、智力障碍、 语言障碍和癫痫发作等临床特征。
通过基因检测技术，检测RETT基 因突变，以确诊rett综合症。
排除其他类似疾病，如脑瘫、肌 营养不良等。
鉴别诊断
脑瘫
rett综合症与脑瘫在临床特征上有相 似之处，但脑瘫患者通常没有RETT 基因突变。
rett瑞特综合症
目录
• 疾病概述 • 症状和表现 • 诊断和鉴别 • 治疗和康复 • 预防和管理 • 研究和展望
01
疾病概述
定义和特征
定义
RETT综合症是一种罕见的神经发育障碍性疾病，主要影响女性，其特征包括发育迟缓、肌肉张力减 退、癫痫发作以及特殊的语言和行为特征。
Rett综合征相关基因MeCP2敲除大鼠模型的构建及分析
王 晓 英 ， 匡世 焕 ，胡 克 平
北 京 协 和 医 学 院 中 国 医学 科 学 院 药 用植 物 研 究 所 ，北 京 １ ０ ０ １ ９ ３
摘要 ： Ｍｅ Ｃ Ｐ ２ （ Ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ Ｃ ｐ Ｇ ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ２ ） 基 因突变可导致 Ｒ ｅ ｔ ｔ 综合征（ Ｒ ｅ Ｒ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍｅ ， Ｒ Ｔ Ｔ ） 。目前 已报道的
ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｓ ｆ ｏ ｒ ＲＴＴ ａ ｓ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｉ ｓ ｔ ｉ ｎ ｇ Ｍｅ ＣＰ ２ ｋ ｎ ｏ ｃ ｋ ｏ ｕ ｔ ｍｏ ｕ ｓ ｅ ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｓ ｆ ａ ｉ ｌ ｔ ｏ ｆ ｕ ｌ ｌ ｙ ｍｉ ｍｉ ｃ ｔ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ ｓ ｙ ｍｐ ｔ ｏ ｍｓ ｏ ｆ Ｉ Ｔ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ．Ｉ ｎ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ Ｍｅ ＣＰ２ ｉ ｎ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｄ ＲＴＴ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ，ｗｅ ａ ｉ ｍｅ ｄ ｔ ｏ ｓ ｅ ｔ ｕ ｐ ｔ ｈ ｅ Ｍｅ Ｃ Ｐ２ ． ｎ ｕ ｌ ｌ ｒ ａ ｔ ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ ｈｅ ｔ ＣＲＩ Ｓ Ｐ Ｒ／ Ｃａ ｓ ９ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ． Ｆｉ ｒ ｓ ｔ ｌ ｙ ｗｅ ｃ ｏ ｎ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ Ｍｅ Ｃ Ｐ２ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇ ｖ ｅ ｃ ｔ ｏ ｒ ｎｄ ａ ｔ ｈ ｅ ｎ ｍｉ —
基因疗法雷特综合症缓解的前沿技术
基因疗法雷特综合症缓解的前沿技术雷特综合症（Rett syndrome）是一种罕见的神经发育障碍性疾病，主要影响女性。
该病最早在1966年由奥地利儿科医生Andreas Rett首次描述，因此得名。
雷特综合症患者通常在出生后的6至18个月内开始出现退化性症状，包括语言和运动能力的丧失、手部运动障碍、自闭症特征以及智力发育停滞。
目前，尽管没有治愈雷特综合症的方法，但基因疗法作为一种前沿技术，为缓解该病带来了新的希望。
基因疗法是一种通过修复或替代患者体内缺陷基因的方法，以达到治疗疾病的目的。
对于雷特综合症患者而言，基因疗法的关键在于修复MECP2基因的突变。
MECP2基因是位于X染色体上的一个关键基因，它编码了一种蛋白质，该蛋白质在神经系统的发育和功能中起着重要作用。
雷特综合症患者往往由于MECP2基因的突变而导致该蛋白质的缺失或功能异常，从而引发疾病的发生。
目前，基因疗法在雷特综合症的治疗中主要有两种策略：基因替代和基因编辑。
基因替代是指将正常的MECP2基因导入患者体内，以取代突变的基因。
这种方法通常通过载体（如病毒）将正常的基因送入患者的细胞中，使其能够正常表达。
基因编辑则是通过CRISPR-Cas9等技术，直接修复患者体内的突变基因，使其恢复正常功能。
基因疗法在实际应用中面临着一些挑战和限制。
首先，基因疗法的安全性是一个重要的考虑因素。
由于基因疗法涉及到对患者基因组的直接干预，因此需要确保治疗过程中不会引发其他不良反应或副作用。
其次，基因疗法的有效性也是一个关键问题。
虽然基因疗法在实验室中已经显示出一定的疗效，但在临床应用中仍然存在一定的挑战。
此外，基因疗法的成本也是一个需要考虑的因素，目前该技术的高成本限制了其在临床中的广泛应用。
尽管面临着一些挑战，基因疗法在雷特综合症治疗中的前景仍然令人充满希望。
近年来，一些研究表明基因疗法可以显著改善雷特综合症患者的症状，包括改善运动能力、恢复语言能力以及改善认知功能。
rett综合征的诊断标准
Rett综合征的诊断标准引言Rett综合征（Rett syndrome，RS）是一种罕见的遗传性神经发育疾病，主要影响女性。
该综合征的临床表现主要包括发育退化、智力障碍、肌张力异常、呼吸异常等。
由于病症复杂多样，且与其他疾病相似，因此需要制定详细的诊断标准，以确保正确诊断和区分。
诊断标准的制定制定Rett综合征的诊断标准需要依据对大量病例的研究和临床经验的总结。
最早的Rett综合征诊断标准是由Andreas Rett于1983年提出的，但该标准过于狭窄，未覆盖到后来发现的一些临床表现。
随后，1999年，国际Rett综合征诊断标准工作组（International Rett Syndrome Diagnostic Criteria Working Group）在奥兰多召开会议，共同制定并发布了修订版的Rett综合征诊断标准。
Rett综合征的执行根据修订版的标准，Rett综合征的诊断需要经历以下步骤：第一步：详细病史调查详细了解患者的早期发育情况、发生Rett综合征的年龄段、病程、家族史等。
重点注意生长、运动和语言能力的退化。
第二步：临床表现的评估评估患者是否存在典型的Rett综合征临床特征。
根据修订版的标准，Rett综合征主要的临床表现包括：手部活动异常（包括手部清洗和其他不协调的手部动作）、跨中线运动异常、行为失稳、非特异性躯干运动异常、语言退化、智力障碍等。
第三步：排除其他疾病排除其他可以导致类似症状的疾病，包括染色体异常、代谢病、脑结构异常、遗传病等。
这一步需要进行基因检测、磁共振成像（MRI）等检查手段来排除其他可能的疾病。
第四步：基因检测进行MECP2基因的突变检测。
MECP2基因是Rett综合征的主要致病基因，大约95%的Rett综合征患者存在MECP2基因的突变。
第五步：诊断标准判定根据上述步骤的结果，医生综合判断患者是否符合Rett综合征的诊断标准。
根据修订版标准，患者需要满足特定的临床表现、排除其他疾病、存在MECP2基因突变等条件，才能确诊为Rett综合征。
持续进展雷特综合症缓解的医学突破
持续进展雷特综合症缓解的医学突破雷特综合症，又称为Rett syndrome，是一种罕见的神经发育障碍性疾病，主要影响女性。
该病最早由奥地利医生Andreas Rett于1966年首次描述，因此得名。
雷特综合症患者通常在出生后的6至18个月内开始出现症状，包括失去语言能力、手部运动障碍、社交互动减少等。
多年来，医学界一直在寻找治疗雷特综合症的方法，近期取得了一些令人振奋的突破。
近年来，随着医学科技的不断进步，对雷特综合症的研究也取得了显著的进展。
科学家们通过对雷特综合症患者的基因分析发现，该病主要由MECP2基因的突变引起。
MECP2基因编码的蛋白质在神经系统的发育和功能中起着重要的调控作用。
因此，针对MECP2基因的治疗成为了研究的重点。
一项最新的研究表明，通过基因编辑技术CRISPR-Cas9，科学家们成功地修复了MECP2基因的突变，从而缓解了雷特综合症的症状。
CRISPR-Cas9是一种革命性的基因编辑技术，可以精确地修改DNA序列，从而纠正基因突变。
研究人员在实验中使用CRISPR-Cas9技术将正常的MECP2基因导入雷特综合症患者的细胞中，结果发现，这些细胞的功能得到了恢复，症状也得到了明显的缓解。
此外，针对雷特综合症的药物研发也取得了一些突破。
研究人员发现，一种名为IGF1的生长因子可以促进神经细胞的发育和功能恢复。
他们在实验中给雷特综合症小鼠注射了IGF1，结果发现，这些小鼠的症状得到了明显的改善。
基于这一发现，科学家们正在开展临床试验，以评估IGF1在雷特综合症患者中的疗效。
除了基因编辑和药物治疗，康复治疗也被广泛应用于雷特综合症患者的康复过程中。
康复治疗包括物理治疗、语言治疗、职业治疗等，旨在通过训练和干预改善患者的运动能力、语言能力和社交互动能力。
虽然康复治疗无法根治雷特综合症，但可以显著改善患者的生活质量。
综上所述，持续进展雷特综合症缓解的医学突破为雷特综合症患者带来了新的希望。
Rett综合症中运动疗法的效果探究
Rett综合症中运动疗法的效果探究Rett综合症是一种罕见的神经发育障碍，主要影响女性。
该疾病通常在婴儿期或幼儿期出现，患者会出现严重的运动和认知障碍。
目前，尚无治愈Rett综合症的方法，但运动疗法被认为是一种有效的辅助治疗手段。
本文将探究Rett综合症中运动疗法的效果。
一、Rett综合症的特点Rett综合症是一种遗传性疾病，主要由MECP2基因突变引起。
患者通常在6个月至2岁之间开始出现症状，包括运动退化、语言退化、认知障碍等。
患者的运动能力受到严重影响，常常出现手部的不协调、肌张力异常等症状。
此外，患者还可能出现自闭症特征、呼吸问题等。
二、运动疗法在Rett综合症中的作用1. 改善运动能力运动疗法可以通过各种运动活动，如物理治疗、康复训练等，帮助患者改善运动能力。
例如，通过定期进行物理治疗，可以增强患者的肌肉力量和协调能力，改善手部的运动功能。
此外，康复训练还可以帮助患者恢复平衡和步态，提高日常生活自理能力。
2. 促进社交互动Rett综合症患者常常存在社交互动障碍，运动疗法可以通过团体运动活动，如舞蹈、游泳等，促进患者与他人的互动。
这些活动可以提供一个社交环境，激发患者的兴趣和参与度，增强他们与他人的交流能力。
3. 改善认知能力虽然Rett综合症患者的认知能力受到严重影响，但运动疗法可以通过刺激大脑的运动区域，促进神经发育和认知功能的提高。
例如，一些研究表明，患者参与舞蹈运动可以提高空间认知能力和注意力，改善记忆和学习能力。
4. 缓解行为问题Rett综合症患者常常出现自闭症特征和行为问题，如焦虑、冲动行为等。
运动疗法可以通过释放身体的能量和情绪，缓解患者的行为问题。
例如，患者参与有规律的运动活动可以帮助他们调节情绪，减少焦虑和冲动行为。
三、运动疗法的实施方式1. 物理治疗物理治疗是一种常见的运动疗法，通过运动训练和康复技术，帮助患者改善运动能力。
物理治疗师会根据患者的具体情况，制定个性化的康复计划，包括肌肉锻炼、平衡训练、手部功能训练等。
MECP2基因变异所致Rett综合征患儿1例的临床表型与遗传学分析
MECP2基因变异所致Rett综合征患儿1例的临床表型与遗
传学分析
钟少君;李承燕;王优;荣诗雯;刘玲;林永文;敖当
【期刊名称】《中国医药导报》
【年(卷),期】2024(21)5
【摘要】本文探讨MECP2基因变异所致Rett综合征的临床表型与遗传学病因,分析了1例因“发育落后”就诊于广东医科大学附属医院,最终确诊为Rett综合征女性患儿的基因型及临床表型。
患儿婴幼儿期起病,有发育迟缓、手部刻板动作、癫痫发作、技能及语言丧失、智力低下及步态异常,查体提示头围小、四肢肌张力低下;检查发现异常视频脑电图,基因检测提示MECP2基因的新生杂合变异,为错义变异c.710C>G(p.Pro237Arg),诊断典型Rett综合征,予丙戊酸钠、拉莫三嗪抗癫痫治疗及物理刺激干预如脑深部电刺激、经颅磁刺激等处理可以缓解该Rett综合征患者神经元的病理表型,基因检测为Rett综合征最独特的诊断依据,早期基因检测诊断与治疗可改善预后,为遗传咨询及产前诊断提供重要参考依据。
【总页数】4页(P189-192)
【作者】钟少君;李承燕;王优;荣诗雯;刘玲;林永文;敖当
【作者单位】广东医科大学附属医院儿童医学中心
【正文语种】中文
【中图分类】R72
【相关文献】
1.MECP2基因大片段缺失致Rett综合征表型分析
2.Rett综合征患儿2例MECP2基因大片段缺失突变分析
3.INPP5E基因变异所致Joubert综合征一家系的临床及遗传学基因分析
4.MECP2基因新生无义突变导致Rett综合征1例的临床特点及分子遗传学分析
5.ATP6V1B2基因变异所致显性遗传性耳聋-甲发育不全综合征的临床特点和遗传学分析
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Rett综合征的诊断与治疗
Rett综合征的诊断与治疗
吴鹏;蒋莉
【期刊名称】《中华实用儿科临床杂志》
【年(卷),期】2007(022)024
【摘要】Rett综合征(RS)作为一种严重影响儿童精神运动发育的非神经系统退化性疾病,自发现以来得到了国际医学领域的广泛关注.由于临床表型及其严重性具有显著异质性,且无特异性检测指标,RS的诊断与治疗仍有一定难度.现对RS的发病机制、临床表现及其诊断标准的变化与治疗作一简要介绍,以期加深临床医师对RS诊断标准及治疗方案的认识.
【总页数】3页(P1902-1904)
【作者】吴鹏;蒋莉
【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院,神经内科,重庆,400014;重庆医科大学附属儿童医院,神经内科,重庆,400014
【正文语种】中文
【中图分类】R729
【相关文献】
1.伴精神病性症状的Rett综合征一例 [J], 蒋凯;翟金国
2.FOXG1基因新发突变致先天性Rett综合征r变异型一例报告 [J], 牛岩;赵澎;蔡春泉;舒剑波
3.MECP2基因新发突变致男童Rett综合征1例报告 [J], 葛俊文;兰小平;李红梅;张儒舫;沈立
4.Rett综合征致病基因突变与临床表型的研究 [J], 杨李;王宝田;唐久来;吴德
5.MECP2基因新生无义突变导致Rett综合征1例的临床特点及分子遗传学分析[J], 梅道启;王媛;梅世月;张耀东;陈国洪
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生生』Ｌ挝盘盛！！坚魁儿第蝗监筮！刿￡！坐ｊ堡！－坐，皇Ｅ，！·ｌ！！坚』！ｌ！玉—堕型
究，并进行Ｊ，甲基化ｃｐＧ结合蛋白２（ＭｅｃＰ２）突变 基凼分析，研究ｒ缺岗型与表型的关系，现将研究结 果报道如下。
资料与方法
、对象 本绀６６例，女６５例，男１例，年龄２～２ｌ岁，平 均９．９岁。分布于１８个省或直辖市，以北京、河南、 河北为主。 二、方法 １．治疗：本组中１７例应用左旋肉碱进行治疗， 剂量８０～１００ｔｎｇ／（蚝·ｄ），连续使用８周后观察疗 效。有效者建议长期应用。 ２．随访：每１—２年进行１次随访，包括来院就 诊、问卷调查、电话随访等。随访年限为半年～１６ 年，随访内容包括临床表现、辅助检查及左旋肉碱的 治疗效果。 ３．基因突变分析：应用ＰＣＲ和测序方法对３９ 例进行了突变基因分析“。。
Ｔｈｅ Ｄ。ｐａｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔ—ｃ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｐｅｋｉ“ｇ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｆ１玛ｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｓｉｎｃｅ １９８７，ａｒｌｄ ａｔ叩ａｌｙ８ｌｓ ０ｆ ｔｈｅ
ＭｅＣＰ２ ｇｅｎｏｔｙｐｅ／ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｃｏ玎ｅｌａｔｉｏｎ Ｍｅ妇ｌｏｄｓ Ｓｌｘｔｙ·ｓｌｘ ＲＴＴ ｃ聃ｅｓ ｗｅｒｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ“ｐ ｅｖ。ｒｙ ｏｎｅ ｔｏ ｔｗｏ
岁以上２例。 ４．运动：２２例患儿不能独立行走，其中８例从
未获得独立行走的能力，１４例行走能力逐渐丧失， 丧失的年龄为２岁９个月～１５岁，平均６岁６个月。
５．惊厥：２８例有惊厥，为全身性强直或强直阵 挛发作，惊厥出现的年龄为８个月～ｌＯ岁，平均４ 岁７个月，多数病例持续数月至数年，只有４例发作 未缓解。
否有代理点，并注意索取购物发票或收据。 网上购物严防网络钓鱼 提高安全意识是关键 网上购物正被越来越多的消费者所接受，然而由网络引起的欺诈案件
也开始增多，而去年出现的"网络钓鱼"就是其中的一种。据介绍，诈骗者们 往往通过在网上发布一些虚假的出售物品信息或是用低价作为诱饵，让购 物心切的人们上当受骗。除此之外，"网络钓鱼"者还会利用一些网络技术四 处传播木马病毒，窃取电脑机密，或者搭建虚假电子商务网站、伪造著名 电子商务网站实施欺诈行为，从而达到"网络钓鱼"的目的。
【Ａｂｓｔ聃ｃｔ】ｏｂｊｅ嘣ｖｅ Ｒｅｔｔ ８ｙｎｄｒｏｍｅ（ＲＴＴ）ｉｓ ａ ｎｅｕｒＤｄｅｖｅｌ叩ｍｅｎｔａｌ ｄｉ８０ｒｄｅｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅ８ ｓｅｖｅｒｅ
ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ ａｉｍｅｄ ａｔ ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ６６ Ｃｈｉｎｅ８ｅ ＲＴＴ ｃａｓｅｓ ｄｉａ印０ｓｅｄ ｂｙ
ｃｏ“ｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＭｅＣＰ２ ｇｅｎｏｔｙＰｅ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．
ｆ Ｋｅｙ Ｈ吣ｒｄｓ】 Ｒｅｆｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ； ｃａｍｉｔｉｎ。； ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉ“ｇ ｐｍｔｅｉｎ８；
Ｇｅｎｏ‘ｙｐｅ；
Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ
Ｒｅｔｔ综合征（ＲＴＴ）是一种严重影响婴幼儿智力
革金项目：国家自然科学基金资助项目（３０２７１３７４）；卫生部属 医疗机构临床学科熏点项目（２００１０９１２）
ｙ啪ｔｏ ９６ｔ ｔｈｅ ｌｎｆ０玎ｎａｔｉｏｎｏｆ ｔｈｅ计ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｆｌｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ蚰ｄ ｔｌｌｅ ｒｅ８ｐ。ｎｓｅ ｔｏ ｔｌｌｅ Ｌ—ｃａｍｉｔｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｌｓｔｅｒｅｄ ｔｏ山。ｐａｔｉｅｎｂ ａｔ ａ ｄｏｓｅ ｏｆ ８０－１００ Ｉｒ∥（ｋｇ·ｄ）．ＭｅｃＰ２ ｍｕ眦ｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ＰｃＲ ａｎｄ
专家建议，针对网站欺诈的技术模式，可安装使用正版杀毒软件查杀 和拦截病毒或恶意代码，开启杀毒软件的"隐私信息保护"功能保护自己的敏 感信息。作为普通用户，根本上还是要提高网络安全意识，一方面及时安 装漏洞补丁，安装杀毒软件，从技术层面封堵网站欺诈;另一方面，应提高 警惕性，不要轻易点击不明网页或邮件中提供的可疑链接。
ｍｌｓ８ｅｎｓｅ ｍｕｔｎｔｌｏｎ ｃ３９７Ｔ（哪ｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｈ鞠舶Ｒ１３３ｃ）蚰ｄ ｏｍ ｃ舶ｅ ｗｉｔｌｌ ＩＩＩｉｓ驼ｎｓｅ ｍｕⅢｉｏｎ Ａ３９８Ｔ（蛐ｉ呻
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ｃｈａｒａｃｔｅ＾ｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｒ‘ｒｒ Ｌ—ｃａｍｉｔｉｎｅ ｃ饥ｄｄ ｌｍＤｒｏｖｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍ蚰ｌｆｅｓｔａｔｉｏｎ ｏｆ ８０ｍｅ ｃ鹊ｅ８ Ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｓｏｍｅ
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ｂｒｅｍｈｉ“ｇ ｉｎ’ｇＬｌｌａ兀ｔｉｅｓ．ｔｅｅｔＩｌ研ｎｄｉ“ｇ，ｓｃｏｌｉ０８ｉ＆／ｋｙｐｈｏｓｌｓ ｗｅ弛ｐ陀ｓｅｎｔｅｄ ｉｎ Ｉｒｌａｎｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃ鹧ｅ８．Ｔｈｅ ｃｌｌｎｉｃａｌ
ｍａｎｉｆｅ８ｔａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎ ６ ｃ聃ｅｓ血ｅｒ Ｌ·ｃ啪ｉｎｎｅ骶ａｔｒｒＩｅｎｔ ＭｅＣＰ２ ｇｅｎｅ ｍｕｔ出ｏｎ ｗ舯ｆｏｕｎｄ ｉｎ ６４％
ｏｆ ｔｈｅ ｃ聃ｅｓ Ｔｗｏ ｃａｓｅｓ“ｔｈ ｎｏｎ．ｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃ５０２Ｔ（ａｔＩｌｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｈ帅卵Ｒ１６８ｘ）ｄｉｅｄ，ｔｗｏ ｗ汕 ｃａｓｅ８
ｈ蛐ｄ咖ｖｅｍｅｎｔ ３９ｅ，ａｌｌ ｔｈｅ ｃａｓｅｓ ｈａｄ Ｂｔｅｒｅｏｔｙｐｅ
ｗｈｉｃｈ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ １ ｔｏ ５ ｙｅａｒｓ ０ｆ ８９ｅ，８５％ｏｆ ｔ｝ｌｅ ｃ∞ｅ８
ｌｏｓＩｌ蛐ｇｕ８９ｅ ａｂｉｌｌｔｙ ａｔ ｌｌ ｍ叩ｔｈｓ ｔｏ ｅｌｇｈｔ ｙｅａｒｓ ｏｆ８９ｅ，２１％０ｆ山ｅ ｃａｓｅｓ ｌｏｓｔ ｔＩＩｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆｗａｌｋｉ“ｇ ａｔ ８９ｅｓ ０ｆ
ｓ。ｑｕｅｎｃｉ“ｇ ｗｅｒｅ ｐｅ而ｍｅｄ ｏｎ ３９ ｃａｓｅｓ
Ｉｎ ｔｋｓ ｃｏｈｏｎ ｏｆ ｃａ８ｅ８，ｔ｝Ｉｅ ｏｎ８ｅｔ ｏｆ ｔｌｌｅ ｄｉｓｅ聃ｅ ０ｃｃｕＨ℃ｄ
ｂｅｔｗｅｅｎ ３ ａｎｄ ３８ ｍｏｎｔｈ￥０ｆ ａｇｅ，８９％ｏｆｔ｝Ｉｅ ｃ聃ｅｓｌｏｓｔｔｈｅ打ｐｕｒｐｏｓｅｆｍ ｈａＩｌｄ ｕｓｅ ａｔ ７ ｍｏｎｔｈ８ｔ０ ｓｉｘ”ａ鸺ｏｆ
结果
一、临床特征 １．发病：发病年龄为３～３８个月，平均１６．８个 月。６个月之内发病占７．６％，一１８个月占６３．６％， ～３８个月占２８．８％。５例生后６个月内即有运动 发育的落后，其余６１例发病前发育基本正常。发病 初期８例患儿有哭闹不安，睡眠减少等激惹现象，４０ 例患儿有孤独症表现，持续数月至数年缓解。 ２．手失用与手的刻板动作：５９例（８９％）患儿 手的功能完全丧失，丧失的年龄为７个月一６岁，平 均年龄２岁３个月，仅２例发生在４岁以后。７例 （１１％）有部分功能，其中２例仅发病数月，尚需观 察，另５例５～９岁，平均７．２岁。所有患儿均有频 繁的手的刻板动作，包括搓手、绞手、拍手，洗手样动 作、吸吮手指，单手的手指搓动等，睡眠中消失。手 的刻板动作出现在１—５岁，平均２岁５个月。只有 １例患儿１６岁后刻板动作消失，其余持续存在。 ３．语言：５６例发病前语言发育正常，６例发育 延迟，４例从未获得语言功能。患儿１１个月～６岁 （平均２岁）语言开始倒退，目前５６例语言完全丧 失，丧失的年龄为１１个月一８岁，平均２岁１０个 月。ｌＯ例尚有２～３个字的语言，如“爸爸”、“妈 妈”、“我不要”、“吃果果”，其年龄为３～１２岁，１０
１５２
生坐业抖蕴盍！唑生！旦篮望盎篡！捌生堕！』丛！·！‘！：皇ｅ鲤！！坚：坠Ｉ塑，型！．！
神经系统疾病
Ｒｅｔｔ综合征的临床特征及ＭｅＣＰ２的 基因型与表型的关系研究
包新华潘虹宋福英吴希如
【摘要】 目的总结Ｒｅｔｔ综合征（Ｒ订）的临床特点，探讨甲基化ｃｐＧ结合蛋白２（ＭｅｃＰ２）基 因突变型与表型的关系。方法北京大学第一医院儿科１９８７年以来诊断的ＲＴＴ ６６例，每１—２年对 本组患儿进行１次临床随访，并观察左旋肉碱的治疗反应。应用ＰｃＲ、测序方法对３９例患儿进行突 变基因分析。结果患儿３—３８个月起病，５９例（８９％）患儿于７个月一６岁丧失手的功能，６６例 （１００％）患儿１—５岁出现手的刻板动作，５６例（８５％）患儿１１个月一８岁语言完全丧失，２１％的患儿 于２岁９个月一１５岁丧失原已获得的行走能力。头围小、惊厥、呼吸节律异常、咬牙、脊柱侧凸或后 凸均很常见。左旋肉碱治疗１７例．８周后６例症状改善。３９例进行ＭｅｃＰ２基因分析者中有２５例 （６４％）发现突变，其中２例无义突变ｃ５０２Ｔ（氨基酸改变Ｒ１６８ｘ）患儿均死亡．２例Ｃ３９７Ｔ（氨基酸改 变Ｒ１３３ｃ）和１例Ａ３９８Ｔ（氨基酸改变Ｒ１３３Ｈ）突变者均保留语言。结论Ｒ耶特征性的表现为头围 增长缓慢，手的失用与刻板动作，语言倒退，左旋肉碱可以改善部分患儿的临床症状。ＭｅｃＰ２基因型 与表型之间有一定的相关性。
６．其他：６０例患儿头围低于均值，６例（包括１ 例男性）正常。５ｌ例有呼吸节律异常，表现为阵发 性的过度通气、屏气、呼吸频率增快。５９例咬牙，４２ 例手脚发凉，３６例肌张力高，不能下蹲。２７例脊柱 侧凸或后凸，出现年龄为２岁１个月一１７岁，平均７ 岁７个月。所有患儿白发病起饮食与大小便均不能 自理。
【关键词】Ｒｅｎ综合征；肉碱；ＤＮＡ结合蛋白质类；基因型；表型
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