吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展_任青云

2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第12期, 1530～1541 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1530～1541

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Received November 16, 2004; revised March 3, 2005; accepted April 20, 2005. 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成

吡啶并[2,3-d]嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物

学和药理学活性, 该类化合物是人们合成和研究得最多

No. 12

任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展

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的一类吡啶并嘧啶类衍生物. 综合近二十年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从吡啶环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即依此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1.1 从吡啶环出发.

1.1.1 含α,ω-二腈的吡啶环在卤化氢作用下关环

在有机合成反应中α,ω-二腈在卤化氢作用下环化反应历来是制备杂环化合物的一条有效途径[20](Eq. 1).

1995年, Victory 等[21]利用该反应成功合成了一系列吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物, 并发现随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物. 如Scheme 1, 当HX 为氯化氢时生成化合物1, 当HX 为溴化氢或碘化氢时则同时生成两种异构体1和2. 后来, 发现不同溶剂对反应的选择性也有很大影响, 如采用甲苯作溶剂, 加热或室温条件下分别与氯化氢或溴化氢反应, 结果都只得到一种关环产物1, 且收率也有明显的提高, 当HX 为溴化氢时1的收率大于

75%.

Scheme 1

1.1.2 由氨基烟碱腈在酸或碱作用下关环

1988年, Hosmane 等

[22]

报道由2-氨基烟碱腈与原甲

酸三甲酯在催化剂三氟乙酸作用下生成N -(3-氰基吡啶基-2)-甲脒(3), 再与稍过量的甲基肼反应, 关环生成4-β-甲基肼基吡啶并[2,3-d ]嘧啶(4), 收率为46%. 后来发现在适当的条件下, 氨和肼一样能使甲脒关环(Eq. 2). 采用原甲酸三甲酯生成脒中间体再与各种亲核小分子关环, 这是制备杂环化合物的一条重要途径, 该方法经过改进后在合成步骤与收率等方面均有很大的提高, 在

烟碱腈亦可与盐酸胍在丁醇钠催化下发生Michael 加成关环, 生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物5, 收率为61%[23] (Eq. 3).

1997年, Quintela 等[24]合成了具有抗组胺活性的吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物8, 采用氨基吡啶6与富电碳原子合成子N ,N -二甲基二氯亚甲基亚胺氯(7)反应, 经分子内关环得到目标产物, 收率为80%～90% (Scheme 2). 该方法的特点是反应活性高、收率好, 反应中提到的富电合成子亦可以应用到其他相关合成反应当中

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Scheme 2

2001年, Kumar 等[25]采用硫脲与氨基烟碱腈加热反应, 得到4-氨基-5,7-二取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-(1H )-硫酮(9) (Eq. 4), 该系列化合物均具有一定的杀菌活性

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有 机 化 学 V ol. 25, 2005

2003年, Wang 等[26,27]从取代2-氨基烟碱腈制备膦亚胺10, 10与异氰酸酯作用后生成碳二亚胺11, 后者在 极温和的条件下与氨气关环得到化合物12, 收率普遍在80%以上. 该方法具有反应条件温和、步骤少而高效的特点(Scheme 3).

Scheme 3

1.1.3 由氨基吡啶甲酸酯关环.

1962年, Bernetti 等[28]

报道氨基吡啶甲酸酯与胍反

应一步制得吡啶并嘧啶类化合物13, 收率为42% (Eq.

5).

2004年, Ding 等

[29,30]

发现氮杂Wittig 反应是制备杂

环化合物的一种简易高效的方法, 其步骤如下: 由氨基吡啶酯14出发制得膦亚胺15, 然后与异氰酸酯反应得碳二亚胺16, 后者于室温条件在催化剂作用下即可与各种胺及酚发生成环反应, 从而制备出吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物17 (Scheme 4), 用该方法可在较短的时间内获得大量的化合物, 收率一般为60%～90%, 从而为筛选具有新型生物活性的化合物提供了前提条件

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Scheme 4

1.2 从嘧啶环出发

嘧啶环上C-5位具有亲核性, 它能进攻许多亲电试剂如α,β-不饱和酮(醛)中的亲电碳原子, 亦可与活泼的亚甲基化合物及其前体, 富电子烯胺和亚苄基Meldrum 物. 此外, C-5位被取代的化合物亦多有报道能与相应化合物生成目标产物. 本小节主要以嘧啶环上C-5位是否被取代为划分依据来叙述一下该类化合物的合成. 1.2.1 C-5位未被取代的嘧啶环出发 1.2.1.1 与α,β-不饱和烯酮(醛)化合物反应.

1976年, Wawzonek 等[31]研究了酸或碱催化下的6-氨基-1,3-二甲基嘧啶(18)与α,β-不饱和烯酮(醛)化合物的反应, 发现在碱如NaOEt 的催化下能得到收率较高(5%～53%)且副产物较少的关环产物19, 而酸催化则收率较低(Eq. 6).

Quiroga 等[32]在1992年亦报道过此类反应如(Scheme 5)所示, 氩气保护下, 氨基嘧啶与α,β-不饱和酮形成的中间体20在沸腾的DMF 中反应, 生成不饱和关环产物21, 经进一步氧化得到饱和关环产物22, 收率在58%～70%之间. 同时, 若无氩气保护反应, 则先生成21与22的混合产物, 经长时间反应后21能转化得到纯的产物22, 收率大于

80%.

Scheme 5

1996年, Gordeev [33]应用组合化学的方法, 在Wang 或Saarin 树脂固相中, 采用SPS [34] (split and pool pro-tecol for combinatorial synthesis)方法, 将6-氨基尿嘧啶(23)与13C 标记的苯亚甲基β-酮酯树脂24进行环缩合反