尿毒症毒素清除方式课件

刺激巨噬细胞 释放细胞因子
促进滑膜细胞 表达胶原酶
刺激造骨细胞 诱导骨质吸收
诱导血管平滑 肌细胞增殖
刺激血小板的 聚集
尿毒症毒素
羰基化合物
Reactive carbonyl compounds
单核细胞化 学趋化 分泌炎症性 细胞因子 血管平滑肌 增殖 血小板的 聚集
激发炎症反应
透析相关 淀粉样变
动脉硬化
尿毒症毒素
甲基四氢叶酸（ S-methyltetrahydrofolate ，叶酸的活 性形式）治疗可以降低血浆中总体同型半胱氨酸水平， 增加S腺苷甲硫氨酸/S腺苷高半胱氨酸比值 透析后大约有一半的患者血浆中同型半胱氨酸水平正 常化 如果这些患者每周加用叶酸三次，那么透析后血浆中 同型半胱氨酸正常化比率将提高到74% 在应用叶酸治疗后，透析患者透析前总体同型半胱氨 酸水平正常的比率将从0上升至16%
尿毒症毒素
非对称二甲基精氨酸 Asymmetric dimethylarginine ADMA
ADMA是NO合成酶的内源性、竞争性抑制物质
ADMA及其无活性代谢产物对称性二甲基精氨酸（SDMA）至 少是部分性地通过肾脏排泄
蓄积的ADMA对血管合成NO过程的抑制效应很可能是ESRD患 者高血压与动脉硬化的原因之一 慢性肾衰患者前臂血管 NO 依赖性舒张功能受损与 ADMA 水平 过高有关。而且Hand等也观察到，ESRD患者内皮依赖性舒张 功能受损现象在透析后可以逆转
动脉硬化 腹膜超滤过功丧失 炎症反应
尿毒症毒素
晚期蛋白质氧化产物 Advanced oxidation protein products,AOPP
氨基酸残基 活性氧 ROS
酪氨酸
双酪氨酸 氧化现象
蛋白质聚集 交联
尿毒症毒素
同型半胱氨酸 homocysteine
高同型半胱氨酸血症指血浆中同型半胱氨酸水平高于15mM
尿毒症毒素
ADMA 的分子量只有 202 道尔顿 , 透析后血浆中 ADMA 水平可 以下降65%。 根据分子量推算出的理论清除率数值明显高于透析器的实际 清除率。只所以导致这一差异可能与下列因素有关：
ADMA与蛋白质的结合 透析膜的吸附 透析膜的吸附细胞再分布
透析过程中ADMA的合成
进行腹透患者血浆中ADMA水平的变化规律存在争议
代谢性酸中毒、体液超
氧化应激、微炎 症状态、蛋白质 修饰
尿毒症发病
尿毒症毒素
尿毒症毒素的特征：
潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人 有明确的理化性质与分子结构 在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症征明确相关 采用尿毒症时其体内相应的浓度可以在动物模型再现尿 毒症症征，或组织细胞损伤现象 清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征
腹膜失功能
尿毒症毒素
For example 血管内皮细胞 甲基乙二醛 VEGF
Ras, MAPK, cSrc
血管新生
增加血管 通透性
iNOS的合成
调节机体氧化还原反应状态、应用羰 基化合物抑制剂、吸附性清除 。外源 性补充含巯其物质如 GSH ，维生素 E、 泛醇以降低GSH的消耗 ，应用醛糖还 原酶抑制剂
糖尿病肾病患者大约为47.9%
高通量血透
非糖尿病肾病患者大约为60.6% 透析后3个小时它们的水平又恢复到透析前水平
尿毒症毒素
脂质过氧化产物
（Advanced lipoxidation end products，ALE）
氧化应激
不饱和脂肪酸
脂质过氧化产物丙二醛
ALE修饰蛋白
单核细胞具有 化学趋化作用
无 事 件 生 存 机 率
随访时间 同型半胱氨酸水平与生存率关系图 同型半胱氨酸水平每升高1mM，尿毒症患者心血管并发症的危险性将上升 1%
尿毒症毒素
前瞻性研究显示，空腹同型半胱氨酸水平与 ESRD 心血管疾病 发生率间存在独立的关联性 在透析与肾移植患者，年龄、血清肌酐水平、总体同型半胱氨 酸水平是CVD的独立预示因子 治疗包括叶酸、或联合应用维生素B6和/或维生素B12 补充叶酸的潜在效应就是使 S 腺苷甲硫氨酸（蛋氨 酸）/S腺苷高半胱氨酸比值正常化 S腺苷高半胱氨酸是一种毒性极强的化合物，与S腺 苷甲硫氨酸进行竞争，从而抑制甲基转移酶活性
尿毒症毒素
补体 Activated compliments
心血管疾病是终末期肾病的主要死亡原因 退行性病变过程 动脉硬化
？
炎症过程
炎症过程中的一个非常重要的 成员就是补体成分
？
尿毒症毒素
血透过程中补体活化途径 在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因 补体因子D的不断聚积而不断放大 终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态， 这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒 素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感染过 程，或受到内毒素污染的透析液通过生物膜进入体内 来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统
尿毒症毒素
尿毒症毒素的分类
小分子物质： 分子量<500道尔顿
中分子物质： 分子量500~5000道尔顿
大分子物质： 分子量>5000道尔顿
尿毒症毒素
糖基化终末产物
（Advanced glycation end products，AGE）
氧化应激过程中AGE产生过多 肾功能不全导致肾脏清除能力低下 常规血透对AGE清除能力极低
尿毒症毒素清除方式
13亿3972万
200万
“
“
尿毒症毒素
Piorry、 Heritier
1840年
尿wk.baidu.com症概念
200余 种毒素
尿毒症症状
细胞与组织器 官结构损伤与 功能失常
机体代谢紊乱
尿毒症毒素
尿毒毒素蓄积
肾功能 净产生
其 负荷、电解质紊乱、蛋 它 因 白质代谢终末产物蓄积、 素 营养不良、激素失衡
同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基 酸，它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物
同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸
发生转硫反应而形成半胱氨酸
尿毒症毒素
S-腺苷高半胱氨酸 胱硫脒
转甲基反应
转硫反应
S-腺苷甲硫氨酸
同型半胱氨酸
再甲基化反应
甲硫氨酸 （蛋氨酸）酸
同型半胱氨酸合成代谢流程
尿毒症毒素
AGE蓄积
2微球蛋白相关淀粉样性、血脂异常、血管功能失 常、加速性动脉硬化、腹膜损伤与硬化
尿毒症毒素
蛋白质
葡萄糖或 其它碳水化合物
氧化应激 羰基应激
（非酶糖基化、不可逆性）
AGE
诱导细胞因 子表达
调节多形核 白细胞功能
诱导多形核 白细胞凋亡
诱导化学 趋化反应
增加葡萄糖 摄取过程
损伤腹膜结 构与功能