兽药残留试验指导原则(征求意见稿)
兽药GMP征求意见稿
农业部办公厅文件（征求意见稿）各省、自治区、直辖市畜牧（农牧、农业）厅（局、办）：为进一步完善兽药GMP检查验收评定标准，解决兽药GMP 检查验收工作中遇到的问题，经研究，现就兽药GMP检查验收中有关事宜通知如下，并请各省、自治区、直辖市畜牧主管部门将上述内容告知辖区兽药生产企业。
一、兽药生产企业（以下简称企业）对原生产线部分功能间或设备进行改造且不改变原验收范围的，应向兽药GMP办公室提交申请，经核准并改造完成后，将对其兽药GMP生产条件核查，提出核查意见并进行结果认定。
二、《兽药GMP证书》有效期内从未组织过相关产品生产或未取得兽药产品批准文号生产线的，企业申请验收时将按照新建生产线验收。
其中，兽用生物制品企业按照《兽药生产质量管理规范检查验收办法》（农业部公告第1427号）第二十六条规定执行。
三、同一企业的兽药生产线设置在不同生产地点（厂址）的,应分别验收，并在验收报告结论中标明与验收范围相对应的生产地址。
四、中兽药（一）厂房设施1.对中药提取物为制剂的前提取部分、且只生产一种剂型中药制剂的，中药提取液可通过管道直接打入制剂车间的配制间，但不能直接打入配液罐；对生产两种以上（含两种）剂型的中药制剂或生产有国家标准的中药提取物的，应当在中药提取车间内设置独立收膏间。
洁净收膏车或采样车不得代替收膏间使用。
2.独立收膏间的洁净级别应与制剂车间的配制（液）间洁净级别相同，若有两种以上中药剂型生产线的，收膏间洁净级别采用就高不就低的原则。
3.对提取工艺过程中需使用易燃易爆有机溶剂的，其提取车间应为防爆车间,其墙体、灯具、开关、阀门、电机等设施装备均应符合防爆性能。
(二)设备提取设备应按照兽药质量标准要求、不同提取工艺和产能产量合理配置。
参照配置标准如下：1.主要设备：提取罐（煎煮罐、渗漉罐或多功能提取罐）、储液罐、浓缩设备、乙醇配制罐、乙醇储罐、沉淀罐、贮藏设施、过滤装置、干燥设备等。
2.提取单体罐容积不得小于1吨（定量），与其配套使用的浓缩、精制、过滤等设备的性能规模须与之相匹配。
食品中的兽药残留检测要求
食品中的兽药残留检测要求随着现代农业的发展和畜牧业规模的扩大，人们对食品安全问题的关注也越来越高。
其中一项十分重要的问题就是食品中兽药残留的检测要求。
本文将从食品中兽药残留的概念、检测方法及要求等方面进行论述。
一、食品中兽药残留的概念兽药是指用于治疗、预防和控制动物疾病以及促进动物生长的药物。
然而，在畜牧业生产过程中，为了提高养殖效益，往往会滥用兽药，导致兽药残留在动物的组织和食品中。
食品中的兽药残留是指在食品中残留的兽药及其代谢物的含量。
兽药残留的存在可能会对人体造成危害，例如引发过敏反应、耐药性病菌的产生等。
因此，食品中的兽药残留的检测要求成为确保食品安全的关键环节。
二、食品中兽药残留的检测方法食品中兽药残留的检测方法通常分为物理、化学与生物学方法三类。
物理方法主要通过观察食品样品的形态、色泽、异味等来判断兽药残留情况。
物理方法较为简单快捷，但对于微量残留的兽药难以准确检测，且缺乏客观性。
化学方法是采用化学分析手段来检测兽药残留。
常见的化学方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、液相色谱-质谱法等。
这些方法能够实现兽药残留在食品中的定量检测，具有高灵敏度和准确性，但需要专业设备与技术支持。
生物学方法通过利用某些生物体的生物反应来检测待测物。
常见的生物学方法包括酶联免疫吸附测定法、免疫层析法等。
这些方法具有较高的灵敏度和选择性，但受到样品状况和检测试剂的干扰。
三、食品中兽药残留的检测要求为了确保食品中兽药残留的安全性，各国家和地区都制定了相应的法规和标准。
首先，要求农药及化肥生产企业必须进行兽药残留调查和风险评估，明确合理使用兽药。
其次，饲料生产企业应确保生产过程中不添加兽药，并进行兽药残留的检测。
同时，饲料添加剂也必须标明兽药残留物含量。
接着，畜禽养殖场要严格执行兽药使用标准，按照规定的剂量和使用时间使用兽药，并保留相关记录。
最后，食品生产企业应对从畜禽养殖场收购的动物及其产品进行兽药残留的检测，并建立相应的检测档案。
兽药残留试验指导原则
兽药残留试验指导原则（征求意见稿）一、概述（一）定义与目的兽药在动物性食品中残留（简称兽药残留），是指兽药的原形或其代谢物在动物细胞、组织、器官或可食性产品（如奶、蛋）中的蓄积和贮存。
兽药残留对消费者可能产生毒害作用，从而影响人类的健康和消费安全。
为保障动物性食品安全，特制定本指导原则。
（二）适用范围凡申请在食品动物（如牛、羊、猪、禽、水产养殖动物等）使用的兽药均需进行残留试验，兽药残留试验必须在靶动物进行。
（三）兽药残留试验的主要内容1. 用于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验。
2. 用于建立兽药产品的休药期的残留标示物的消除规律试验。
3. 用于兽药残留消除规律研究的残留标示物检测方法的验证试验。
二、试验设计（一）用于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验1．概述首次用作兽药或改变靶动物且没有相关代谢研究资料的兽药需要进行此项试验。
一般使用放射性标记的兽药进行代谢试验。
如果有其他试验手段可以科学开展总残留测定试验，也可以不采用放射性标记的兽药。
所有试验必须遵守兽药非临床试验质量管理规范（GLP），所有涉及到放射性标记的兽药和其他基质材料必须遵守国家相关法规要求。
代谢试验提供的数据和资料包括：（1）总残留的消除试验，即给药后不同时间点采样的动物可食性组织中毒性作用的残留(Residues of toxicological concern)的消除数据；（2）主要代谢物的确定；（3）残留标示物的确定；（4）残留靶组织的确定。
2．总残留的消除试验一般在主要品种的靶动物体内进行，获得的试验数据有时候可以外推到次要品种的动物。
（1）放射性标记兽药一般选择使用14C标记，也可以使用3H、32P、15N或35S标记。
必须提供标记的位点，可以标记一个或多个位点。
标记物的化学纯度必须达到95％。
（2）动物及饲养处置必须是具有代表性的商业品种和靶动物群，要提供动物来源、体重、健康状况、年龄和性别等数据。
残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
整理经验性抗菌药物治疗的原则与策略
经验性抗菌药物治疗的原则与策略整理表姓名:职业工种:申请级别:受理机构:填报日期:A4打印/ 修订/ 内容可编辑附件兽用抗菌药兽医临床使用指导原则（征求意见稿）为规范兽用抗菌药临床使用，提高动物源细菌感染防治水平，保障动物用药安全、减少动物源细菌耐药性和兽药残留超标风险，特制订《兽用抗菌药兽医临床使用指导原则》（以下简称《指导原则》）。
《指导原则》对感染性疾病中最重要的细菌性感染的抗菌治疗原则、抗菌药治疗和预防应用指征以及合理给药方案的制订原则，并列出常用抗菌药物的适应证及注意事项，各种动物常见细菌性感染的病原治疗，以期达到提高我国动物感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，维护公共卫生安全和动物源性食品安全。
一、本《指导原则》中涉及的兽用抗菌药是指防治细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致动物感染性疾病的抗菌药，不包括各种病毒性疾病和寄生虫病的治疗药。
二、本《指导原则》为兽医临床应用兽用抗菌药获取最佳疗效，最大程度减少不良反应，避免或减缓细菌耐药性发展而制定，不涉及具体的给药方案。
三、本《指导原则》中兽用抗菌药兽医临床应用的基本原则在临床治疗中必须遵循。
四、本《指导原则》仅涉及国内批准的兽医临床用抗菌药品种，以表格形式介绍各类药物的适用动物。
五、在兽医工作中，临床兽医应结合患病动物的具体情况，制订个体化给药方案。
第一部分兽用抗菌药兽医临床应用基本原则合理应用兽用抗菌药是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少细菌耐药性发生的关键。
兽用抗菌药兽医临床应用是否合理，基于以下两方面：一是有无抗菌药应用指征；二是选用的品种及给药方案是否适宜。
兽医临床应根据感染风险、危害严重程度、细菌耐药性、生态环境影响、经济学评估、动物源性食品安全和公共卫生安全等因素综合考虑是否预防使用抗菌药。
预防用药须遵守《兽药管理条例》《兽用处方药和非处方药管理办法》等制度规定，遵循以下基本原则，杜绝非法使用人用抗菌药，超范围、超剂量不规范用药行为。
兽药残留判定标准
兽药残留判定标准一、介绍兽药残留是指兽药在畜禽体内或养殖环境中残留的量。
兽药在畜禽养殖过程中的使用是为了预防、控制和治疗动物疾病，提高畜禽的生产效益。
然而，过量或不当使用兽药会导致兽药残留，可能对人体健康造成潜在风险。
为了规范兽药残留的管理和监测，许多国家和地区制定了兽药残留判定标准。
本文将深入探讨兽药残留判定标准的相关内容，包括标准的制定原则、判定方法和应用。
二、制定原则制定兽药残留判定标准的主要原则如下：1.安全性原则兽药残留判定标准应保证食品中的兽药残留量不会对人体健康造成危害。
标准的制定应参考有关药物和毒理学研究的最新成果，确保判定标准的科学性和可信度。
2.风险评估原则兽药残留判定标准的制定应基于科学的风险评估结果。
风险评估需要考虑兽药的用途、使用模式、暴露途径和暴露水平等因素，以确定合理的残留量。
3.可行性原则兽药残留判定标准应考虑监测和检验技术的可行性。
标准应具备可操作性和有效性，以便于畜禽养殖者和监管机构进行监测和检测工作。
4.国际合作原则兽药残留标准的制定应依据国际规范和国际最佳实践。
国际合作可以促进标准的统一和交流，有利于保障食品安全和促进贸易。
三、判定方法兽药残留的判定方法主要包括理论计算和实验测定两种途径。
1.理论计算方法理论计算方法基于疾病病原学、药物代谢学和毒理学知识，通过建立数学模型预测兽药在动物体内的残留量。
这种方法需要充分考虑兽药的药代动力学、代谢途径和排泄机理等因素，并结合兽药的剂量、频次和持续时间等使用信息。
2.实验测定方法实验测定方法是通过实际检测样品中的兽药残留量进行判定。
该方法包括样品制备、提取、纯化和定量等步骤。
常用的实验测定方法包括高效液相色谱法、气相色谱法和质谱法等。
四、应用兽药残留判定标准的应用主要涉及兽药管理、食品安全和贸易等方面。
1.兽药管理兽药残留判定标准是指导兽药使用和管理的重要依据。
通过执行标准，可以限制兽药的滥用和过量使用，保护动物健康和人体安全。
兽药残留检测技术
兽药残留检测技术
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二、食物中兽药残留
(1)兽药残留
兽药残留是指动物产品任何食用个别所含 兽药母体化合物及其代谢物，以及与兽药 相关杂质残留。
兽药残留检测技术
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(2)兽药残留起源
在食品动物体内或动物性食品中发觉违章残留, 大都是由用药错误造成,其原因主要有:
①不正确地应用药品,如用药剂量、给药路径、用 药部位和用药动物种类等不符适用药指示,这些 原因有可能延长药品残留在体内时间,从而需要 增加休药天数;
⑧任意以抗生素药渣喂猪或其它食品动物等滥用 抗生素,是出现抗生素残留主要原因。
兽药残留检测技术
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(3)兽药残留种类(形式)
第一类是以游离或结合形式存在原药及其主要代谢物 (除高亲脂性化合物外),因代谢和排泄快速,不会在动物体 内蓄积。但这些物质可能含有毒性作用,而且被人摄入后 在体内可生成高度活化中间产物(亲电子基团、自由基 等),因而对消费者含有潜在危害性。
肌浆蛋白(肌红蛋白、糖解酶)可溶于水,肌原蛋白(肌球蛋 白、肌动蛋白)溶于浓盐水,胶原蛋白和弹性蛋白(结缔组织) 在上述溶剂中均不溶。
兽药残留检测技术
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不一样种类动物食物组成和肌肉成份,如家禽和牛肌红蛋 白和脂肪含量存在差异,这些改变会影响分析方法回收率 或干扰检测,所以一个动物组织残留分析方法对其它动物 组织样品不一定适用。
兽药残留检测技术
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兽药危害
引发过敏、致畸、致突变及致癌等不良反 应。
兽药残留检测技术
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立法
为预防动物性食品中可能出现药品残留损害人体健 康,1984年在CAC提倡下由联合国粮农组织(FAO)和世界 卫生组织(WHO)联合发起组织了食品中兽药残留立法委 员会(CCRVDF)。
兽药残留的测定
兽药残留的测定
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三. 兽药残留分析技术概述
兽药残留分析技术的特点
待测物质浓度低 样品基质复杂，干扰物质多 兽药残留代谢产物多样或不明 动物种类多样，对药物代谢存在差异
兽药残留的测定
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对检测方法的要求
快速 高通量(high throughput) 定量 准确度和精确度(accuracy & precision) 确证(unequinocal identification) 法定的和QC
❖ 磺胺类药物在色谱柱上的保留值不仅受流动相的极性影响， 还会受磺胺类药物的解离形式的影响，因此，流动相的 pH值对色谱分离的效果起重要作用。
❖ 检测方法主要有UV，FLD，DAD，或者MS。其中UV检 测器是最常用的检测方法，波长一般在270-280 nm，有时 用255 nm。荧光检测（FLD）的激发波长一般为405-420 nm，发射波长一般为485-495 nm。二极管阵列检测 （DAD）常采用267、268或263 nm。MS由于其高特异性， 一般用于确证实验。
兽药残留的测定
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激素样作用
➢ 对内分泌功能的影响 ➢ 对生育能力的影响 ➢ 儿童性早熟
过敏反应
➢ 青霉素类、四环素类、磺胺类等
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对人类肠道微生物的影响
➢ 破坏或抑制人体胃肠菌群中敏感菌的生长。 ➢ 导致条件性病原菌的大量繁殖或体外病原菌侵入肠道。 ➢ 改变肠道菌群的代谢活性，使菌群改变药物和食物固有活
❖ 欧盟第675/92号令中规定了，在肉类及牛奶中磺胺的最大残 留总量不得超过100 µg·kg-1；
❖ 日本要求的最高残留限量更严格，单个磺胺残留限量为20 µg·kg-1 ，最大残留总量不得超过100 µg·kg-1；
兽药残留消除试验指导原则
兽药残留消除试验指导原则
一、概述 （一）定义与目的 兽药残留对消费者可能产生毒害作用，从而影响人类的健康和消费安全。用于食品动物 的兽药产品均需通过残留消除试验制定休药期。休药期，是指为符合食品安全国家标准动物 性食品中兽药最大残留限量，使用兽药后的动物在屠宰上市或其产品（蛋、奶）允许用作人 的食品前停止使用兽药的一段时间。为保障动物性食品安全，特制定本指导原则。 （二）适用范围 凡申请在食品动物（如牛、羊、猪、禽等）使用的兽药均需进行残留消除试验确定休药 期。 二、分析方法 由于残留消除试验样品一般来自动物可食性组织或蛋、奶等产品，具有取样量少、药物 浓度低、内源性物质干扰多（如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物）以及个体差 异大等特点，因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进 行确证。 分析方法可采用标准方法、非标准方法以及允许偏离的标准方法。 标准方法包括：国家标准、农业部公告、CAC、AOAC、美国FSIS、欧盟等检测方法标 准。允许偏离的标准方法包括：超出标准规定范围使用的标准方法；经过扩充或更改的标准 方法。 标准方法和允许偏离的标准方法按照方法学验证的要求进行验证。非标准方法需要按照 兽药残留检测方法制定要求进行。 分析方法一般采用外标法，当绝对回收率达不到要求或有可能影响定量等其他因素时， 建议采用内标法。优先选择待测分析物的同位素替代化合物作为内标，也可以使用不影响残 留消除试验结果准确性的其他物质作为内标。 测定时一般采用标准溶液或空白基质添加标准物质溶液制备的标准曲线进行定量。使用 的标准物质必须符合国家相关规定的赋值溯源。 （一）常用分析方法 目前常用的分析方法主要有： 1.色谱法：高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、色谱－质谱联用法（LC-MS、 LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测。从目前发展看，生物样 品的分析一般选择色谱法，这类方法灵敏度、特异性、准确性一般都能适应残留消除研究的 需要。具体选用何种分析方法应根据药物的化学结构、理化性质、仪器条件以及借鉴文献方 法多方面因素来考虑确定。 2.免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多 肽类物质的检测。 3.微生物学方法：主要用于抗生素或部分抗寄生虫药的检测，如果抗微生物药的代谢产 物仍有抗菌活性，则不宜选用微生物法。 （二）方法学验证 方法学验证是整个残留消除研究的基础。为了保证分析方法可靠，必须对方法进行充分 验证，一般应进行以下几方面的考察。 1.特异性
食品中的兽药残留检测要求与标准
食品中的兽药残留检测要求与标准随着人们对食品安全的关注度越来越高，对食品中兽药残留的检测要求也越发严格。
兽药残留的存在可能对人体健康产生不良影响，因此制定相应的检测要求和标准是保障食品安全的重要一环。
本文将介绍食品中兽药残留检测的相关要求与标准，并探讨其重要性和意义。
第一部分：兽药残留检测的意义食品中兽药残留的存在是由兽医使用兽药造成的。
兽药在动物体内产生作用后，可能会残留在食品中，如肉类、蛋类和乳制品等。
兽药残留可能对人体健康造成潜在威胁，可能引发过敏反应、毒性反应以及对抗生素的易感性增加等问题。
因此，严格的兽药残留检测要求和标准对保护人民的生命和健康至关重要。
第二部分：食品中兽药残留检测的要求1. 检测方法的准确性食品中兽药残留的检测方法应具有高度的准确性和可靠性。
常用的检测方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱质谱联用法（GC-MS/MS）以及酶联免疫测定法（ELISA）等。
这些方法通过对食品样品进行提取、分离和检测，可以准确地测定兽药残留的种类和含量。
2. 检测项目的全面性食品中兽药残留的检测要求应包括对多种兽药成分的检测。
不同的兽药在动物体内的代谢过程和残留时间各不相同，因此需要针对不同的兽药进行检测。
常见的兽药成分包括抗生素、激素、残留类药物等。
3. 检测结果的可比性为了实现检测结果的可比性，食品中兽药残留的检测应采用统一的检测方法和标准。
各国和地区制定了相应的兽药残留检测标准，以确保检测结果的准确性和可比性。
这些标准通常包括兽药残留限量以及方法的验证要求等。
第三部分：食品中兽药残留检测的标准不同国家和地区针对兽药残留的检测制定了相应的标准和法规。
以下是一些典型的兽药残留检测标准的例子：1. 欧盟标准欧盟制定了一系列兽药残留检测的法规，如委员会2002/657/EC法规和委员会37/2010法规等。
这些法规规定了兽药残留的检测方法、限量要求和抽样计划等内容，以确保欧盟市场上食品的安全。
2.兽用化学药物非临床药代动力学试验指导原则
兽用化学药物非临床药代动力学试验指导原则一、概述（一）定义与目的非临床药代动力学研究是指通过实验动物（有时还有靶动物）体内、外及靶动物体外的试验，获取基本的药代动力学参数，从而阐明药物吸收、分布、代谢、排泄过程与特点。
药物在体内的动态过程受药物的理化性质、剂型等影响。
理化性质包括解离常数、脂溶性、溶解性、粒度、晶型和稳定性（如在胃肠道）等。
剂型因素包括制剂、制备工艺、给药途径等。
非临床药代动力学是药物非临床有效性和安全性研究的重要内容，在新药研究开发中占有重要地位。
药物或其代谢物的体内、外浓度及其药代动力学参数，能帮助确定剂量、定量阐明药物的作用（药效或毒性）及机理、认识药物相互作用的规律，是药理学研究的主要内容之一；能帮助选择剂型、评价制剂的特点和质量，是药剂学的基本数据；能为临床研究方案的设计与优化提供必要信息，是临床有效性和安全性研究的前提与基础；能揭示药物代谢及动力学参数的种属差异，是兽药残留及动物源食品安全性研究的重要内容。
（二）适用范围本指导原则适用于非临床药代动力学各项研究内容的试验设计和要求。
研究者应根据临床需要，结合药物和制剂的特点，参考本指导原则制订出合理、可行的研究方案，并对试验结果进行综合评价。
二、分析方法（一）分析方法选择合适、可靠的分析方法是药代动力学研究的关键。
全血、血浆、血清、尿、粪、各种组织等样品的取样量少，药物浓度低，内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物以及其他药物）干扰大，个体差异明显，影响样品中活性成分含量的测定。
因此，必须根据被测物的结构、性质、浓度范围和样品介质等具体情况，建立相应的分析方法。
生物样品中药物测定法有色谱法，如高效液相色谱法（HPLC），气相色谱法（GC）；色谱-质谱联用法，如液相色谱-质谱联用法（LC-MS），液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS），气相色谱-质谱联用法（GC-MS），气相色谱-串联质谱法（GC-MS/MS）；放射性同位素标记法，免疫学法，如酶免疫分析法，荧光免疫分析法，放射免疫分析法；微生物学法。
兽药溶出指导原则
兽药溶出指导原则
兽用普通内服固体制剂溶出度试验技术指导原则(征术意见稿)包含以下主要内容:
1.溶出度试验的一般要求，这可能涉及对设备、材料、人员等方面的指导。
2.根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法，这可能包括对不同兽药的溶出度特性的研究，以及如何根据这些特性制定相应的溶出度标准。
3.溶出曲线比较的统计学方法，这可能涉及如何利用统计学方法比较不同批次或不同生产工艺的善药的溶出曲线，以确保产品质量的一致性。
4.体内生物等效性试验豁免(即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验)的一般考虑，这可能包括对豁免条件的确定、对体外溶出度试验的要求等方面的指导。
5.如何通过溶出度试验确认兽药质量和疗效的一致性，这也可能包括对试验方法、频率、数据处理等方面的指导。
在实际应用中。
可以根据具体情况灵活应用该指导原则。
此外，兽药溶出指导原则可能随时间而发生变化。
请以最新版本为准。
兽药残留试验指导原则(征求意见稿)
兽药残留试验指导原则（征求意见稿）一、概述（一）定义与目的兽药在动物性食品中残留（简称兽药残留），是指兽药的原形或其代谢物在动物细胞、组织、器官或可食性产品（如奶、蛋）中的蓄积和贮存。
兽药残留对消费者可能产生毒害作用，从而影响人类的健康和消费安全。
为保障动物性食品安全，特制定本指导原则。
（二）适用范围凡申请在食品动物（如牛、羊、猪、禽、水产养殖动物等）使用的兽药均需进行残留试验，兽药残留试验必须在靶动物进行。
（三）兽药残留试验的主要内容1. 用于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验。
2. 用于建立兽药产品的休药期的残留标示物的消除规律试验。
3. 用于兽药残留消除规律研究的残留标示物检测方法的验证试验。
二、试验设计（一）用于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验1．概述首次用作兽药或改变靶动物且没有相关代谢研究资料的兽药需要进行此项试验。
一般使用放射性标记的兽药进行代谢试验。
如果有其他试验手段可以科学开展总残留测定试验，也可以不采用放射性标记的兽药。
所有试验必须遵守兽药非临床试验质量管理规范（GLP），所有涉及到放射性标记的兽药和其他基质材料必须遵守国家相关法规要求。
代谢试验提供的数据和资料包括：（1）总残留的消除试验，即给药后不同时间点采样的动物可食性组织中毒性作用的残留(Residues of toxicological concern)的消除数据；（2）主要代谢物的确定；（3）残留标示物的确定；（4）残留靶组织的确定。
2．总残留的消除试验一般在主要品种的靶动物体内进行，获得的试验数据有时候可以外推到次要品种的动物。
（1）放射性标记兽药一般选择使用14C标记，也可以使用3H、32P、15N或35S标记。
必须提供标记的位点，可以标记一个或多个位点。
标记物的化学纯度必须达到95％。
（2）动物及饲养处置必须是具有代表性的商业品种和靶动物群，要提供动物来源、体重、健康状况、年龄和性别等数据。
兽药残留实验设计方案
兽药残留实验设计方案兽药残留实验设计方案一、实验目的：研究不同兽药残留对动物体内的影响，评估其对畜禽产品质量与安全的影响。
二、实验设计：1. 实验动物选择：选择健康的实验动物，如小白鼠、家兔等。
2. 兽药选择：选择常用的兽药，如抗生素、抗寄生虫药物等。
3. 实验组设计：分为不同剂量组和不同时间点组。
a. 剂量组设计：将实验动物随机分为低剂量组、中剂量组和高剂量组，分别注射相应剂量的兽药。
b. 时间点组设计：将同一剂量组的实验动物分别在给药后的不同时间点（如1小时、3小时、6小时等）进行取样。
4. 对照组设计：同时设置空白对照组，不给予兽药注射。
5. 取样方法：给药后的相应时间点，采用无菌穿刺器具取样，如采血或采集组织样品。
6. 样品处理：采集的样品进行相应的处理，如血液样品进行离心分离血浆或血清，组织样品进行切割或均质处理。
7. 兽药残留检测：使用相关的兽药残留检测方法，如高效液相色谱法（HPLC）、液相质谱法（LC-MS）等。
8. 数据分析：将样品检测结果进行记录和分析，比较不同组别和时间点之间的差异。
三、实验步骤：1. 动物饲养：提前将实验动物进行适应饲养，确保其健康状态。
2. 兽药准备：根据实验设计，准备相应兽药和药剂，按照剂量组和时间点组进行标记。
3. 给药操作：按照实验设计，分组给药，记录给药时间和剂量。
4. 取样操作：按照实验设计，选择相应时间点进行样品采集，采用无菌操作。
5. 样品处理：将采集的样品进行标注并进行相应处理，如离心、切割或均质等。
6. 兽药残留检测：采用相应的检测方法，对样品中的兽药残留进行检测。
7. 数据记录和分析：将检测结果进行记录，并进行数据分析，比较不同组别和时间点之间的差异。
四、实验安全：1. 实验操作：实验过程中需严格遵守实验室操作规范，使用相关防护手套和眼镜等个人防护装备，避免药物直接接触皮肤或口腔。
2. 剂量控制：兽药剂量选择合适的剂量，避免给予过高浓度的兽药产生严重的毒副作用。
兽药临床试验管理规范(征求意见稿)
兽药临床试验管理规范（征求意见稿）第一章总则第一条为保证兽药临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试动物的福利和实验人员的安全，保护环境以及人与动物的食物链，根据《兽药管理条例》，制定本规范。
第二条兽药临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、记录、分析总结和报告。
第三条凡兽药进行各期临床试验，包括生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。
第二章临床试验前的准备与必要条件第四条进行兽药临床试验必须有充分的科学依据。
准备在动物体进行试验前，必须周密考虑该试验的目的，要解决的问题，预期的治疗效果及可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的损害。
选择临床试验方法必须符合科学。
第五条临床试验用兽药由申办者准备和提供。
进行临床试验前，申办者必须提供该试验用兽药的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验报告。
所提供的药学、临床前和已有的临床数据资料必须符合开始进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供该试验用兽药已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的疗效和安全性资料，以证明该试验用兽药可用于临床研究，为其安全性和临床应用的可能性提供充分依据。
第六条开展临床试验单位的设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。
所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过兽药临床试验管理规范培训。
临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。
第三章受试动物的福利保障第七条在兽药临床试验的过程中，必须对受试动物的福利给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。
第八条研究者或其指定的代表必须向受试动物所有者（畜主）或委托代理人说明有关临床试验的详细情况：（一）畜主或委托代理人自愿让动物参加试验，而且在试验的任何阶段有权随时退出试验，其福利不受影响。
（二）试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试动物预期可能的受益和可能发生的风险与不便，告知畜主或委托代理人。
兽药残留检测
常用的浓缩方法有旋转蒸发、气流吹蒸、真空离心等。 真空离心浓缩法，适用于热敏性组分或粘稠液体的浓缩。
4、衍生化技术
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五、兽药残留检测方法
兽药残留检测主要有微生物法、免疫分析法和色谱 分析法。
1、微生物抑制法
一种较为传统的测定方法，该法具有操作简单、价 格低廉、不需要精密仪器等特点，但同时存在灵敏度 低、易受干扰等缺点。
抗干扰能力更强。
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本节重点
✓ 掌握兽药残留的危害； ✓ 掌握兽药残留检测主要方法
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1、样品预处理
• （1）样品均匀化。 • （2）去蛋白处理：沉淀法、超滤法、固相萃取法。 • （3）结合物水解：酸水解、酶水解、溶剂解。
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2、样品提取与净化
（1）提取：组织捣碎法、振荡法、索氏提取法、超声波辅 助提取、超临界流体萃取、微波辅助萃取。 （2）净化：液-液分配、固相萃取、固相微萃取、基质固相 分散技术膜分离技术、分子印迹技术。
第五章 兽药残留检测
• 一、兽药残留检测基础知识 • 二、兽药残留检测样品制备 • 三、酶联免疫吸附法快速检测兽药残留
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兽药残留检测基础知识
一、兽药的分类
畜牧生产和兽药临床上使用的兽药按用途分类，主要有 抗微生物药、抗寄生虫药、激素类及生长促进剂等。
二、兽药残留的来源
兽药残留是指动物产品的任何可食部分所含兽药的母体 化合物及其代谢物，以及与兽药有关的杂质。
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兽药残留来源 ✓不遵守休药期。 ✓兽药使用不规范。 ✓药物标签不规范。 ✓屠宰前用药掩饰临床症状，以逃避屠宰前检查。 ✓动物性食品加工过程中使用兽药。
兽药临床试验质量管理规范（征求意见稿）
兽药临床试验质量管理规范（征求意见稿）
佚名
【期刊名称】《农业技术与装备》
【年(卷),期】2014(0)19
【摘要】第一章总则第一条为规范兽药临床试验过程，保证试验数据完整、准确，结果可靠，根据《兽药管理条例》制定本规范。
【总页数】6页(P16-21)
【正文语种】中文
【相关文献】
1.兽药非临床研究质量管理规范（征求意见稿） [J],
2.《兽药经营质量管理规范（征求意见稿）》出台 [J], 无
3.农业农村部办公厅关于公布兽药临床试验质量管理规范与兽药非临床研究质量管理规范监督检查结果的通知(第八批)的通知农办牧[2019]87号 [J],
4.江西省兽药经营质量管理规范实施细则(征求意见稿) [J],
5.农业农村部畜牧兽医局关于公布兽药临床试验质量管理规范监督检查结果(第十四批)的通知(农牧便函[2020]909号) [J],
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法规解读 - 兽用药也要做溶出度测试啦？
法规解读 | 兽用药也要做溶出度测试啦？自2022年中国兽医药品监察所发出《兽用普通内服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称：兽药溶出指导原则）后，兽药的溶出便已提上日程。
今天小编就此指导原则来和《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（以下简称：人用药品溶出指导原则）做一个对比，看看它们有何区别：1、两份“指导原则”的作用差异从作用来看，两份“指导原则”的描述是一致的。
兽药溶出指导原则（“概述”部分截取）人用药品溶出指导原则（“背景”部分截取）但从侧重点看，兽药溶出指导原则将“指导新兽用制剂的研发”放在了首wei，说明这是“溶出在兽药领域的一次推广”，主要侧重指导生产及建立/完善标准，待整个兽药溶出体系逐渐成熟，才会将之纳入质量控制及一致性评价体系。
所以在“指导原则”执行之后，企业会有一段时间用做方法开发或者调整。
2、生物主体的差异根据药物的溶解性和渗透性，兽药溶出和人用药溶出对于药物的分类原则是一样的，都是分为四类。
而分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
不同的是，由于兽药和人用药相比，有不同种属特异性（鸡和牛）以及同种属亚种特异性（如反刍牛和反刍前的牛），因此，兽药注册分类时需要考虑不同靶动物各种胃肠道pH值、各种胃/肠液体积和转运时间。
这些因素会涉及溶出实验中参数的差异，这些差异小编在下文中会提到。
3、溶出标准建立建立体外溶出度标准的目的是保证药品批次间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。
溶出方法的建立，首先需要明确溶出度控制方法的选择，对单点检测和两点检测，两个指导原则都是分别对应快速溶出的高溶解性制剂以及水溶性差，且缓慢溶解的制剂做出了相同的规定，这两种方法侧重反应制剂的溶出特性以及质量控制。
人用药品溶出指导原则中的两种溶出控制方法兽药溶出指导原则中的三种溶出控制方法不同的是，兽药溶出指导原则将多点检测独立出来作为第三个方法“溶出曲线”，意在突出一致性评价及生物等效性豁免的研究。
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兽药残留试验指导原则（征求意见稿）一、概述（一）定义与目的兽药在动物性食品中残留（简称兽药残留），是指兽药的原形或其代谢物在动物细胞、组织、器官或可食性产品（如奶、蛋）中的蓄积和贮存。
兽药残留对消费者可能产生毒害作用，从而影响人类的健康和消费安全。
为保障动物性食品安全，特制定本指导原则。
（二）适用范围凡申请在食品动物（如牛、羊、猪、禽、水产养殖动物等）使用的兽药均需进行残留试验，兽药残留试验必须在靶动物进行。
（三）兽药残留试验的主要内容1. 用于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验。
2. 用于建立兽药产品的休药期的残留标示物的消除规律试验。
3. 用于兽药残留消除规律研究的残留标示物检测方法的验证试验。
二、试验设计（一）用于确定兽药在靶动物体内残留物的性质和量的代谢试验1．概述首次用作兽药或改变靶动物且没有相关代谢研究资料的兽药需要进行此项试验。
一般使用放射性标记的兽药进行代谢试验。
如果有其他试验手段可以科学开展总残留测定试验，也可以不采用放射性标记的兽药。
所有试验必须遵守兽药非临床试验质量管理规范（GLP），所有涉及到放射性标记的兽药和其他基质材料必须遵守国家相关法规要求。
代谢试验提供的数据和资料包括：（1）总残留的消除试验，即给药后不同时间点采样的动物可食性组织中毒性作用的残留(Residues of toxicological concern)的消除数据；（2）主要代谢物的确定；（3）残留标示物的确定；（4）残留靶组织的确定。
2．总残留的消除试验一般在主要品种的靶动物体内进行，获得的试验数据有时候可以外推到次要品种的动物。
（1）放射性标记兽药一般选择使用14C标记，也可以使用3H、32P、15N或35S标记。
必须提供标记的位点，可以标记一个或多个位点。
标记物的化学纯度必须达到95％。
（2）动物及饲养处置必须是具有代表性的商业品种和靶动物群，要提供动物来源、体重、健康状况、年龄和性别等数据。
在猪（约40～80kg）、羊（约40～60kg）和鸡可以分别进行一个代谢试验。
对于牛，在肉牛（约250～400kg）进行的试验可以应用于奶牛，反之亦然。
成年反刍动物牛和羊的数据可分别外推到小肉牛和羔羊，若有原因表明反刍动物在未反刍之前和成年之间的代谢有明显不同，需要单独进行反刍前小肉牛和羔羊的靶动物代谢试验。
对于泌乳期奶牛需进行单独的奶中总残留的消除试验。
所有动物在试验前必须有足够的适应期。
尽管有时需要使用代谢笼进行试验，但饲养过程尽可能接近正常商业的方式。
动物必须健康，用于试验前不能使用药物，但应做必要的处理，如接种疫苗、驱虫等。
处理后，动物必须要有足够药物的消除期才能应用于代谢试验。
总之，必须提供试验动物历史用药记录。
（3）兽药剂型及兽药处理对于给药的兽药剂型的制备、稳定性要进行描述。
尽可能使用接近预期的商业剂型。
给药途径必须与预期给药途径（如内服、皮肤、肌注、皮下注射等）相同。
采用内服给药时，要确保通过混饲或饮水、灌胃或大丸的含药制剂要全部被动物摄入，而不会污染环境。
给药剂量采用预期最高的剂量，给药时间采用预期最长的给药疗程时间，或者兽药在动物体内可食性组织中达到稳态的时间。
必须全程使用标记兽药进行试验。
对于连续或长期使用的药物，要预先进行一个残留物达到稳态浓度的测定试验。
当一个药物单剂量用药显示零休药期，这时要证实吸收相是完全的。
当采用混饲或饮水兽药处理时，要尽可能接近实际的用药方式，如一天给药两次。
动物试验至少设4个采样点，若兽药预期用于雄性和雌性，则动物性别需雌雄各半（鱼除外）。
采样时间必须合适。
每个采样点最少动物数如下：大动物（牛、猪、羊）：3头家禽：3只鱼：6尾泌乳期奶牛（用于牛奶残留试验）：8头，高产、低产都要，要有代表性。
蛋鸡（用于蛋残留试验）：保证每个点可以收集10枚蛋。
对于试验显示零天休药期的药物，采样时间点设计要反应不同区域到达屠宰场的时间，一般采样点分布要求如下：家禽：0～2、3～4、6小时大动物：0～3、6～8、12小时牛奶：0～12小时要同时进行空白试验，采集样品用于空白对照分析。
动物屠宰采用商业方式，一般采用放血处死。
如果证明不会对代谢物分析造成干扰，也可采用化学处死方法。
（4）采样在每个采样点，要采集足够量的可食性组织。
采集的样本不得进行任何洗涤或处理。
所取样本应立即做好标记、均匀分成若干等份、包装，保存于-20℃冰箱，对于不稳定的药物应置于相应要求的温度下存放至测定。
推荐的可食性组织采样方式见表1。
表1 药物代谢试验中推荐的可食性组织采样方式可以选择性收集动物的排泄物和血液样品。
排泄物主要包括粪便和尿液。
测定排泄物和血液中残留量，可以了解给药后药物的物料平衡。
排泄物是药物代谢物的良好获取来源，进一步用于药物的环境风险评估。
一般采用液体闪烁计数仪测定样品中药物的放射性活性的总量。
应按照样品湿重计算药物原形和代谢物的含量，单位是μg/kg。
3．主要代谢物的确定样品中第一个时间点（对于连续给药产品，为达到稳态浓度的时间点或者是给药结束或接近结束的时间）的代谢物达到或超过总残留物的10％，或其浓度达到或超过100μg/kg，或AUC超过总残留量的10%，则可认定该代谢物为主要代谢物。
采用TLC、HPLC、GC、MS等方法进行代谢物的测定分析。
要对总残留中所有组成进行有效的分离，并对是否是从药物代谢产生的化合物进行确定。
一类新兽药对主要代谢物需做结构确证。
一般不进行次要代谢物的确定，但如果发现有可能残留物在较低浓度有毒性作用，则要进行次要代谢物的确证。
4．靶组织的确定靶组织是指药物（原形和代谢物）残留浓度最高的可食性组织，通常是消除最慢的组织。
5．残留标示物的确定通过测定原形兽药和各种代谢物的量及其与总残留量的比例来确定残留标示物。
残留标示物通常是指靶组织中残留时间最长的与药物相关的化合物（原形兽药或代谢物）。
残留标示物可以定义为原形兽药或代谢物，也可以定义为原形兽药+代谢物，还可以定义为通过化学手段转变为某一单一衍生物或碎片分子的残留物总和。
残留标示物必须满足以下三个要求：（1）已经建立了残留标示物和总残留量的关系。
（2）残留标示物适用于确定残留存在的时间，如制定休药期。
（3）必须有合适的检测方法用于检测组织中最高残留限量水平的残留标示物的量。
6. 组织结合残留或不能提取的残留量的确定可以选择性地进行组织结合残留或不能提取的残留量的测定分析。
这些残留物通常出现在以下情况：（1）残留物和内源性化合物结合在一起。
（2）原形或代谢物和大分子物质发生化学反应。
（3）组织的基质效应封闭或降低了残留物的放射活性。
（二）用于建立兽药产品休药期的残留标示物的消除规律试验1．受试兽药在GMP车间生产，与拟上市的产品一致。
2．动物及饲养管理必须是具有代表性的商业品种和靶动物群，要提供动物来源、体重、健康状况、年龄和性别等数据。
在猪、羊和鸡可以分别进行一个消除试验。
对于牛，在肉牛进行的试验可以应用于非泌乳奶牛，反之亦然。
成年的反刍动物牛、羊的数据可以外推到哺乳期的犊牛和羔羊，若有原因表明反刍动物的未反刍之前和成年之间的代谢有明显不同，需要单独进行反刍前小肉牛和羔羊的消除试验。
对于泌乳期奶牛需进行单独的奶中残留标示物的消除试验。
所有动物在试验前必须有足够的适应期，饲养过程尽可能接近商业正常的方式。
动物自由采食和饮水。
用于乳房内灌注研究的奶牛必须是无乳房炎的健康的奶牛。
3．动物数量最少16只动物分4个采样点进行残留标示物消除试验。
不同的消除试验每个采样点对动物的要求如下：（1）牛、猪及羊体内组织残留消除试验每个采样点至少4个动物，建议动物体重分别为：猪约40～80kg、羊约40～60kg、肉牛约250～400kg。
（2）产奶动物的奶中残留试验对于泌乳期的动物试验，随机抽取不同泌乳阶段的动物至少20头，早期阶段的动物产奶量高，晚期阶段的动物产奶量低；对于干奶期的动物试验，最低也要求有20头动物。
（3）家禽的残留标记物消除试验组织残留消除试验必须保证每个点有6个样品；蛋中残留试验必须保证每个采样点可以收集10枚或以上的蛋。
（4）鱼的残留标记物消除试验一般要求每个采样时间点可以获得10个样品。
4．给药给药途径和方式必须按照标签说明进行，如用于注射的产品，要遵守给药部位和给药的方法。
对于多次给药的产品，注射给药必须在动物的左右两侧相同部位交替给药。
给药剂量采用标签推荐最高的剂量，给药时间采用标签推荐最长的给药疗程时间，对于连续或长期使用的药物，选择残留标示物在动物体内可食性组织中达到稳态的时间。
可以预先进行一个残留标示物达到稳态浓度的测定试验，以确定残留标示物在动物体内可食性组织中达到稳态的时间。
乳房灌注的药物必须同时给予4个乳区。
干乳期给药必须在最后一次泌乳后和下一次分娩前进行。
如果一个产品可以用于多种肠道外给药，则要求分别进行残留标示物的消除试验。
如果休药期是依据注射位点的消除数据制定，这时不需要再进行静注给药的消除试验。
含有相同活性成分的兽药制剂的一个残留标示物试验可以应用于不同的经皮肤给药的途径（如浸渍、喷雾和浇泼），但必须表明这个试验的给药方式是让动物获得药物的最高剂量方式。
动物屠宰采用商业方式，一般采用放血处死。
不允许采用化学处死方法。
5．采样在停药当天（大动物8~12小时，鸡2~6小时，牛奶2~12小时）必须有一个采样点，最后一个采样点应低于残留限量。
在每个采样点，要采集足够量的样品。
采集的样品不得进行任何洗涤或处理，所取样品应立即均匀分成若干等份、包装并做好标记，保存于-20℃冰箱，对于残留物有可能不稳定的样品应置于相应要求的温度下存放至测定。
推荐的可食性组织采样方式见表2。
如果在总残留消除研究中发现在其他的可食性组织中残留标示物含量最高或消除最慢，此时，需要增加该可食性组织的采样，并进行测定分析。
其他可食性组织采样方式见表3。
表2 残留标示物消除试验中推荐的可食性组织采样方式表3 残留标示物消除试验中其他可食性组织采样方式肌注和皮下注射给药的产品，必须采集最后一次给药注射位点的肌肉。
其他经皮给药的药物也要进行给药位点的药物残留测定，比如浇泼剂要采集给药部位的肌肉、皮下脂肪等。
不同动物采样的类型见表2。
进行了两种或两种以上的复合样品的分析后，如带皮的脂肪（猪、禽）、带皮的肌肉（鱼），就不用进行单独脂肪、皮或肌肉的测定。
肌肉样品可以采集带肌间脂肪的骨骼肌（斜纹肌）。
牛、羊的脂肪样品仅指肾周脂肪，猪和禽应采集皮脂。
对于鱼可食性组织主要包括肌肉和皮肤。
一般推荐将鱼的半边连皮带肉的部位全部进行匀浆，然后取匀浆进行测定分析。
对于比较大的鱼，需要取不同位置的等量样品混合在一起匀浆后进行分析。
如果鱼的品种太小，则可以将多条鱼样品混杂在一起匀浆获得足够每个分析的样品。