肾上腺素受体激动剂

N O CH3
瑞普特罗 Reproterol
利托君 Ritodrine
N上取代基对α-和β-受体效应的影响 上取代基对α 和 受体效应的影响 上取代基对
HO HO CH OH R H CH3 CH2CH3 CH(CH3)2 C(CH 3)2CH2Ph α−receptor activity 100 200 60 0.25 α−blocking β−receptor activity 100 1000 2000 4000 65000 CH2 NHR
第三章 外周神经系统药物
第三节 肾上腺素受体激动剂
简介
拟肾上腺素药（ 拟肾上腺素药（Adrenergic drugs）是一类使交感 ） 神经兴奋， 神经兴奋，产生肾上腺素样作用的药物 由于化学结构均为胺类， 由于化学结构均为胺类，而且部分药物又具有儿 茶酚的结构， 茶酚的结构，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺 大部分药物是通过兴奋肾上腺能受体而产生作用
硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate
OH HO HO H N CH3 CH3 CH3
硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate
不易被硫酸酯酶和儿茶酚 不易被硫酸酯酶和儿茶酚硫酸酯酶 O-甲基转移酶破坏，故口 甲基转移酶破坏 甲基转移酶破坏， 服有效， 服有效，作用持续时间较 长; 支气管平滑肌的β 激动剂 激动剂; 支气管平滑肌的β2 -激动剂 防治支气管哮喘、 防治支气管哮喘、哮喘型 支气管炎和支气管痉挛
α受体激动剂：皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力 受体激动剂：皮肤粘膜血管和内脏血管收缩， 激动剂 增大， 增大，用于升高血压和抗休克 β受体激动剂：心肌收缩力加强，心率加快，心输出量增加， 受体激动剂：心肌收缩力加强，心率加快，心输出量增加， 激动剂 血压升高； 血压升高；同时松弛血管平滑肌 受体激动剂 激动剂： β1受体激动剂：强心和抗休克 受体激动剂 β2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 受体激动剂：平喘和改善微循环， 凡能兴奋α受体及β受体的药物 受体的药物， 凡能兴奋α受体及 受体的药物，临床上主要用于升高血压和 抗休克，能兴奋β受体 尤其是β2受体 的药物， 受体（ 受体） 抗休克，能兴奋 受体（尤其是 受体）的药物，临床主要 用于平喘
H N CH3
α-激动剂， 收缩血管，升高血压， 激动剂， 收缩血管，升高血压， 激动剂 用于抢救过敏性休克； 用于抢救过敏性休克； β1-激动剂， 兴奋心肌， 激动剂， 兴奋心肌， 激动剂 治疗心脏骤停; 治疗心脏骤停 β2 -激动剂， 支气管舒张， 激动剂， 激动剂 支气管舒张， 缓解哮喘
Epinephrine的易氧化性 的易氧化性
去甲肾上腺素（ 去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、 ， ）、 多巴胺和肾上腺素的生物合成
COOH HO NH2 tyrosine-3-monooxygenase (tyrosine hydroxylase) HO HO COOH NH2 (S)-(-) -Dopa (L) HO HO Dopamine OH HO HO (R)-(-) -Norepinephrine (L) NH2 phenylethanolamineN-methyltransferase HO HO (R)-(-)-Epinephrine (L) OH H N CH 3 NH2
肾上腺素受体的结构与分类
1948年将肾上腺素能受体分为α-受体和 年将肾上腺素能受体分为α 受体和 年将肾上腺素能受体分为 受体; β-受体 受体 α-受体分为α1和α2亚型； 受体分为α 亚型； 受体分为 β-受体分为β1和β2亚型 受体分为β 受体分为
肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists
激动α受体 受体的作用很弱; 激动α受体, 对β受体的作用很弱 具很强的血管收缩作用; 具很强的血管收缩作用 升压,治疗休克 升压 治疗休克
(二) α-、β-受体激动剂 二 、 受体激动剂 1．肾上腺素 Epinephrine ．
OH HO HO
肾上腺素虽然也没有口服活性， 肾上腺素虽然也没有口服活性， 但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多
(+) -伪麻黄碱 伪 (+) -Pseudoephedrine (1S2S)
三. β1-受体激动剂
多巴酚丁胺 Dobutamine
HO HO CH2CH2NH CHCH2CH2 CH3 OH
多巴胺的衍生物; 多巴胺的衍生物 强心药; 强心药 优于异丙肾上腺素, 优于异丙肾上腺素 安全
四． β2-受体激动剂
HO HO HN R O O N R O O N R n R = H , CH3 , CH(CH3)2 CH OH O [O] O HN R O
-O
CH OH
- H2
CH OH
CH OH N R
CH OH
Epinephrine的前药 的前药
H3C H3C O H3C H3C CH3 CH3 O O O OH H N CH3
属于混合作用型药物
H N CH3
CH3
苯环上不带有酚羟基，不受 的影响， 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强 的影响 度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长， 度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且 具有较强的中枢兴奋作用。 具有较强的中枢兴奋作用。 a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代 碳上带有一个甲基， 碳上带有一个甲基 谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。 谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷 碳上烷 基亦使活性降低，中枢毒性增大。 基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有两个手性中心
Ephedrine的立体异构体 的立体异构体
•（-）Ephedrine的绝对构型为 （） 的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的， 的绝对构型为 ，是四个异构体中活性最强的， 为临床主要药用异构体。 为临床主要药用异构体。 • β-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直 碳构型反转的伪麻黄碱（ ） ），没有直 碳构型反转的伪麻黄碱 （ ）， 接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小， 接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小， 有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。 有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。
20世纪初发现肾上腺素的活性 世纪初发现肾上腺素的活性; 世纪初发现肾上腺素的活性 1940年代 ， 认识到 去甲肾上腺素 年代， 认识到去甲肾上腺素 年代 是交感神经系统末稍真正的神经递质 末稍真正的神经递质。 是交感神经系统末稍真正的神经递质。
肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists
OH HO HO H N CH3 CH3 CH3
β2-受体激动剂 受体激动剂
OH HO HO H N CH3 CH3 CH3
OH F3C H2N Cl H N CH3 CH3 CH3
沙丁胺醇 Salbutamol
HO OH H N N OH N O N CH3
HO
马布特罗 Mabuterol
OH H N CH3 OH
受体的激动剂 (一）α-受体的激动剂 受体
重酒石酸去甲肾上腺素（ 重酒石酸去甲肾上腺素（Norepinephrine Bitartrate） ）
CH2NH2 H C OH COOH H C OH HO C H OH OH COOH H2O
重酒石酸去甲肾上腺素 （Norepinephrine Bitartrate） ）
苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系
β−苯乙胺的基本结构 β−碳上通 常带有羟基，其 绝对构型以R构型为活性体 构
苯环上酚 羟基使作用增强, 尤以3-,4-位羟基最明显 位
X
百度文库
OH H * α N R β 2 R1
N上取代基对α和β受体效应的 上 相对强弱有显著影响。取代基 由 甲 基 到 叔 丁 基 ， α受 体 效 应 减弱，β受体效应增强，且对 β2受体的选择性也提高
以其它环状结构代替苯环， 外周作用仍保留，但中枢 兴奋作用降低
α碳 上 若 带 有 一 个 甲 基 ， 外 周 拟肾上腺素作用减 弱，而中枢 兴奋作用增强，作 用时间延长
以两个碳原 子的长度为最佳，碳 链延长或缩 短均使作用降低
作用受体与活性
α 去甲肾上腺素 α/β 肾上腺素 升压,休克 升压 休克 同上; 兴奋心脏; 同上 兴奋心脏 舒张支气管 α2 可乐定 甲基多巴 降压 可乐定;甲基多巴 β1 多巴酚丁胺 强心药 β2 沙丁胺醇 舒张支气管, 舒张支气管 哮喘
2．麻黄碱 Ephedrine
从几种麻黄属植物分 从几种 麻黄属植物分 麻黄属植物 离出来的天然产物; 离出来的天然产物
OH
1887年从中国草药麻 年从中国草药麻 黄中分离并结晶出纯 的麻黄碱， 的麻黄碱 ， 临床应用 早于去甲肾上腺素和 早于 去甲肾上腺素和 肾上腺素
H N CH3
CH3
OH
Ephedrine的特点 的特点
(S)-(-) -Tyrosine (L) aromatic L-amino acid decaoboxylase
dopamine b-hydroxylase
NE的代谢 的代谢
OH HO HO COMT OH AD AR HO AD OH HO HO CH2OH HO HO COMT COMT OH COOH CH3O HO OH COOH CH3O HO OH CH2OH CH3O CHO AR CHO MAO HO HO Norephephrine MAO OH NH2 COMT CH3O HO OH NH2
去甲肾上腺素的生物合成、 去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用 肾上腺素受体激动剂
生物合成与代谢
去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释 去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释 放的主要递质， 放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的 3～300倍。 ～ 倍 去甲肾上腺素与肾上腺素能跟 α 去甲肾上腺素 与肾上腺素能跟α或 β 受体可 与肾上腺素能跟 逆结合，激发生化级联反应， 逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞 的生理效应。 的生理效应。
OH H N CH3 CH3 OH H N CH3 CH3 OH H N CH3 CH3 OH H N CH3 CH3
(-) -麻黄碱 麻 (-) -Ephedrine (1R2S)
(-) -伪麻黄碱 伪 (-) -Pseudoephedrine (1R2R)
(+) -麻黄碱 麻 (+) -Ephedrine (1S2R)
地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强 ： 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼
Epinephrine的合成：手性拆分 的合成： 的合成
O HO POCl3,ClCH2COOH HO O HO HO OH HO HO H N CH3 d-(CHOHCOOH)2 HO HO R-(-)-Epinephrine H N CH3 . HCl H2/Pd-C HO HO OH H N CH3 HO OH H N CH3 . HCl NH3 HO Cl CH3NH2,HCl