第十二章 多步骤有机合成路线设计
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第12章 多步骤有机合成路线设计
12.1 有机合成的概念及其意义 12.2 逆合成分析法 12.3 导向基 12.4 保护基 12.5 立体化学的控制 12.6 合成问题简化
12.7 多步骤有机合成实例
12.1 有机合成的概念及其意义
一、概念：
有机合成就是利用已有的原料，制备新的、更复杂、 更有价值的有机化合物。
（2）拆分法(Disconnection approach)
➢ 拆分法是为了解决复杂有机分子全合成的合成路线设计发 展起来的一种合成设计理论。它的基本思想是将目标化合物 分子拆分成一系列片段，应用化学反应知识，确定每一个片 段相对应的起始原料和化学反应。例如：
OHC
O
O
O
O
COOEt
COOEt Cl
有机合成是有机化学中永不枯竭的研究 资源:
资料：
＊1900-2000年的100年中，化学合成 和分离了2285万种化合物（包括天然 产物、药物、材料等）。其中大部分 都是有机合成的产物。
＊许多天然存在的有机化合物，包括复 杂的天然产物，都可以用有机合成方 法制得。
有机合成发展历史
➢（1）1828年Wohler用典型的无机物合成了 尿素。开始了近代有机化学以及有机合成的 的历史。 （2）1917年，Robinson合成了托品酮。开 创了系统的有机合成方法，反应机制和化学 结构关系等的研究。并第一次开设了有机合 成课程。
所有的起始原料确定后，再设计全合成路线。在实施合成时， 可以采用逐步合成法或片段组合法进行合成。
计算机辅助有机合成路线设计
a. 化学信息数据库
与有机合成有关常用数据库： * 现有化学品数据库 * 有机化学反应数据库 * 合成方法和转化数据库 * 合成方法参考文献库 * 保护基团数据库 * 杂环合成数据库
b. 应用各种数据库设计合成路线 •整体设计法：
目标化合物 三维结构 数据处理 搜索（从所选择的数据库中） 修改 可能合成路线
•分步设计法：
先将目标化合物分解为结构单元，再按数据库 提供的信息，一步一步进行设计。
12.2 逆合成分析法
逆合成分析是以合成子概念和切断法为基础，从目标 化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又 一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料 为止，这是完成合成设计的一条有效途径。
逆合成分析过程包括： 1 识别目标分子． 2 对目标分子进行逆向分析． 3 制定合成路线．
常用术语
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使 目标分子转变成为一种可能的原料。
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团，以使切 断成为可能的一种方法；通常用FGI表示。
片断组合法
gh
ab cd ef gh
fgh
abcd efgh
efgh
abcdefgh
defgh
cdefgh
bcdefgh
abcdefgh
• 比较两种合成策略的优缺点：
• 对于合成分子量不大的多肽，两种方法都可 以采用。但是如果要合成分子量大的多肽， 则一般应采用片断组合法。例如，合成含有 32个氨基酸残基的多肽，如果要求总的产率 为30%, 对于片断组合法，则要求每一步的平 均产率为78%；而对于肽链逐步增长法，则要 求每一步产率为96.2%。
二、目的：
通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键 断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生 转变或将几个小分子连接起来。
三、 合成的要求： 1 合成的步骤越少越好； 2 每步的产率越高越好； 3 原料越便宜越好。
* 生命科学: 生物大分子，生物活性分子， 生化分析试剂等
* 医药学: 药物，药理、病理分析试剂等 * 农业: 农药、农用化学品等 * 石油: 石油化工产品等 * 材料科学: 高分子化合物，功能材料等 * 食品: 食品添加剂等 * 日用化工: 染料，涂料，化装品等
有机合成方法研究进展
• 1．合成策略及理论 • （1）逐步合成法（Stepwise elongation）和片段
组合法(Fragment condensation) 合成一个复杂的大分子化合物，可以采用两种合
成途径： • a. 从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法; • b. 先合成若干片段，最后将各个片段连接成目标分
O HO
OH OH
OH HO
O
OH
Me
OH OH
O
HO
N
H
海葵毒素
O Me OH N H OH
Me O
HO OH
OH
OH OH
O HO
OH OH
Me
O Me
OH
OH
Me
O OH
OH HO
OH OH OH
HO OH
OH
OH OH OH
O
百度文库
OH
OH
HO OH
O HO
OH
OH OH
有机合成方法的发展动力
具有重要功能的复杂有机分子，特别是生物大 分子、天然有机化合物、药物、染料、材料、特殊 有机试剂、精细有机化学产品以及其它功能有机化 合物的合成需要；结构与功能关系研究需要等是有 机合成方法研究的基本动力。例如： * 手性纯氨基酸的合成 不对称合成法 * 多肽合成 固相合成法 * 大规模药效筛选 组合化学法 * 特殊结构化合物合成、零污染合成 生 物有机合成法（酶法和基因工程法）
➢（6） 20世纪70年代，Corey发展了手性合 成理论和方法。
➢（7）1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子 式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手 性中心，7个骨架内双键），被称为是世纪工 程。
➢（8） 20世纪90年代，发展了组合化学合成 理论和技术。
H2N
O
O
C129H223N3O54, 分子量2680， 64个手性中心
➢（3）20世纪50年代核磁共振（NMR）技术 开始应用于有机化合物结构测定。
➢（4）20世纪50-70年代，Woodward合成 了利血平，胆甾醇，维生素B12和红霉素（18 个手性中心）等，将有机合成发展到前所未有 的水平。
➢（5） 20世纪60年代，Merrifield发展了固 相合成技术。
子的片段组合法。
* 在实际的合成中，采用何种策略，则需要进行具体的分析。 例如：多肽合成可以选择肽链逐步增长法，即氨基酸残基是 一个一个依次加上去的。另一种是片断组合法，即先合成一 些小的肽段，然后再将小肽段偶联成多肽。
两种多肽合成策略比较
（合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h)
肽链逐渐增长法
12.1 有机合成的概念及其意义 12.2 逆合成分析法 12.3 导向基 12.4 保护基 12.5 立体化学的控制 12.6 合成问题简化
12.7 多步骤有机合成实例
12.1 有机合成的概念及其意义
一、概念：
有机合成就是利用已有的原料，制备新的、更复杂、 更有价值的有机化合物。
（2）拆分法(Disconnection approach)
➢ 拆分法是为了解决复杂有机分子全合成的合成路线设计发 展起来的一种合成设计理论。它的基本思想是将目标化合物 分子拆分成一系列片段，应用化学反应知识，确定每一个片 段相对应的起始原料和化学反应。例如：
OHC
O
O
O
O
COOEt
COOEt Cl
有机合成是有机化学中永不枯竭的研究 资源:
资料：
＊1900-2000年的100年中，化学合成 和分离了2285万种化合物（包括天然 产物、药物、材料等）。其中大部分 都是有机合成的产物。
＊许多天然存在的有机化合物，包括复 杂的天然产物，都可以用有机合成方 法制得。
有机合成发展历史
➢（1）1828年Wohler用典型的无机物合成了 尿素。开始了近代有机化学以及有机合成的 的历史。 （2）1917年，Robinson合成了托品酮。开 创了系统的有机合成方法，反应机制和化学 结构关系等的研究。并第一次开设了有机合 成课程。
所有的起始原料确定后，再设计全合成路线。在实施合成时， 可以采用逐步合成法或片段组合法进行合成。
计算机辅助有机合成路线设计
a. 化学信息数据库
与有机合成有关常用数据库： * 现有化学品数据库 * 有机化学反应数据库 * 合成方法和转化数据库 * 合成方法参考文献库 * 保护基团数据库 * 杂环合成数据库
b. 应用各种数据库设计合成路线 •整体设计法：
目标化合物 三维结构 数据处理 搜索（从所选择的数据库中） 修改 可能合成路线
•分步设计法：
先将目标化合物分解为结构单元，再按数据库 提供的信息，一步一步进行设计。
12.2 逆合成分析法
逆合成分析是以合成子概念和切断法为基础，从目标 化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又 一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料 为止，这是完成合成设计的一条有效途径。
逆合成分析过程包括： 1 识别目标分子． 2 对目标分子进行逆向分析． 3 制定合成路线．
常用术语
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使 目标分子转变成为一种可能的原料。
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团，以使切 断成为可能的一种方法；通常用FGI表示。
片断组合法
gh
ab cd ef gh
fgh
abcd efgh
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abcdefgh
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• 比较两种合成策略的优缺点：
• 对于合成分子量不大的多肽，两种方法都可 以采用。但是如果要合成分子量大的多肽， 则一般应采用片断组合法。例如，合成含有 32个氨基酸残基的多肽，如果要求总的产率 为30%, 对于片断组合法，则要求每一步的平 均产率为78%；而对于肽链逐步增长法，则要 求每一步产率为96.2%。
二、目的：
通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键 断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生 转变或将几个小分子连接起来。
三、 合成的要求： 1 合成的步骤越少越好； 2 每步的产率越高越好； 3 原料越便宜越好。
* 生命科学: 生物大分子，生物活性分子， 生化分析试剂等
* 医药学: 药物，药理、病理分析试剂等 * 农业: 农药、农用化学品等 * 石油: 石油化工产品等 * 材料科学: 高分子化合物，功能材料等 * 食品: 食品添加剂等 * 日用化工: 染料，涂料，化装品等
有机合成方法研究进展
• 1．合成策略及理论 • （1）逐步合成法（Stepwise elongation）和片段
组合法(Fragment condensation) 合成一个复杂的大分子化合物，可以采用两种合
成途径： • a. 从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法; • b. 先合成若干片段，最后将各个片段连接成目标分
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海葵毒素
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百度文库
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有机合成方法的发展动力
具有重要功能的复杂有机分子，特别是生物大 分子、天然有机化合物、药物、染料、材料、特殊 有机试剂、精细有机化学产品以及其它功能有机化 合物的合成需要；结构与功能关系研究需要等是有 机合成方法研究的基本动力。例如： * 手性纯氨基酸的合成 不对称合成法 * 多肽合成 固相合成法 * 大规模药效筛选 组合化学法 * 特殊结构化合物合成、零污染合成 生 物有机合成法（酶法和基因工程法）
➢（6） 20世纪70年代，Corey发展了手性合 成理论和方法。
➢（7）1989年，Kishi合成了海葵毒素（分子 式：C129H223N3O54,分子量2680，64个手 性中心，7个骨架内双键），被称为是世纪工 程。
➢（8） 20世纪90年代，发展了组合化学合成 理论和技术。
H2N
O
O
C129H223N3O54, 分子量2680， 64个手性中心
➢（3）20世纪50年代核磁共振（NMR）技术 开始应用于有机化合物结构测定。
➢（4）20世纪50-70年代，Woodward合成 了利血平，胆甾醇，维生素B12和红霉素（18 个手性中心）等，将有机合成发展到前所未有 的水平。
➢（5） 20世纪60年代，Merrifield发展了固 相合成技术。
子的片段组合法。
* 在实际的合成中，采用何种策略，则需要进行具体的分析。 例如：多肽合成可以选择肽链逐步增长法，即氨基酸残基是 一个一个依次加上去的。另一种是片断组合法，即先合成一 些小的肽段，然后再将小肽段偶联成多肽。
两种多肽合成策略比较
（合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h)
肽链逐渐增长法