应用核磁共振测定有机化合物绝对构型的方法

由于苯环的抗磁屏蔽作用， 酯中H 由于苯环的抗磁屏蔽作用 ， (R)-MTPA酯中 A,B,C 的 NMR信号比 酯中 信号比 (S)-MTPA酯相应的信号出现在较高（？）场 ， 所以Δδ（s-r)为正 酯相应的信号出现在较高（ 所以Δ 酯相应的信号出现在较高 刚好相反， 为负值。 值； 而 HX,Y,Z刚好相反 ， Δδ 为负值 。将 Δδ 值为正的质子放在 MTPA平面右侧，Δδ(s-r)值为负的质子放在左侧，根据 平面右侧， 值为负的质子放在左侧，根据Model A 平面右侧 判断该仲醇的绝对构型。 判断该仲醇的绝对构型。
O (R)-MTPA R1 R2 H O (S)-MTPA R1 H R2
Models proposed by the Mosher model for (a, b) the assignment of configuration by 1H NMR and (c, d) the expected sign of ΔδSR.
MTPA 酯存在 种主要构象异构体，在(R)-MTPA 酯 酯存在3 Hale Waihona Puke Baidu主要构象异构体， 构象中处于苯环的屏蔽作用区域， 中，L1 在ap1 构象中处于苯环的屏蔽作用区域， 而在sp 中不受影响；但在sp 而在 1 和sp2 中不受影响；但在 1中， L2受到 屏蔽作用， 中则受到去屏蔽作用。 屏蔽作用， 在sp2 中则受到去屏蔽作用。如sp1 和 sp2 等量存在，可考虑对 2无影响。 等量存在，可考虑对L 无影响。
OCH3
CF3 COOH C OCH3 CF3 COCl C OCH3 COCl COOH
R S
C CF3 OCH3 C CF3
S R
OCH3 OH R1 H R2 C CF3 CF 3 C COOH OCH3 COOH
anhydrous CD2Cl2 DCC DMAP magnetic stirring anhydrous CD2 Cl2 DCC DMAP magnetic stirring
MPA酯钡离子络合法 酯钡离子络合法
Formation of Ba2+ complexes of the (R)-MPA ester of a chiral secondary alcohol. The population of the sp form increases by formation of the most stable sp-Ba2+ complex, so the signals for substituent L1 shift to higher field.
适用范围
值需足够大，超过实验误差。 ΔδSR值需足够大，超过实验误差。 酯同侧基团上的所有氢信号的Δ 在MTPA酯同侧基团上的所有氢信号的ΔδSR值符 酯同侧基团上的所有氢信号的 号需一致。 号需一致。 如果一侧取代基团(如 上的氢信号 上的氢信号Δ 值为负， 如果一侧取代基团 如 L1)上的氢信号ΔδSR值为负 ， 另一侧取代基团(如 的氢信号 的氢信号Δ 那 么 ， 另一侧取代基团 如 L2)的氢信号ΔδSR值必 须为正。 须为正。 两侧都在首性中心附件应有化学位移相区别的氢。 两侧都在首性中心附件应有化学位移相区别的氢 。
酯中， 在(S)-MTPA 酯中，L1 在sp1 构象中处于苯环的屏蔽 作用区域， 中处于苯环去屏蔽作用区域, 作用区域，在sp2 中处于苯环去屏蔽作用区域 而 ap1 中不受影响，sp1 的数量较 2 稍多；总体效 中不受影响， 的数量较sp 稍多； 果是对L 产生去去屏蔽作用。 果是对 1产生去去屏蔽作用。
The scheme shown in above figure outlines the steps that should be followed for the application of this methodology using either the (R)-or (S)-MPA derivative.
改进的1H NMR Mosher法 法
早期的 1H NMR Mosher法 ， 仅限于运用 法 仅限于运用β-H的 的 Δδ 符号 。 后来的研究发现 ， 苯环的各向异性作 符号。后来的研究发现， 用不仅仅局限于β位质子， 用不仅仅局限于 β 位质子 ， 还可以向更远的质子 延伸； 若将(R)和 (S)-MTPA酯的各个质子的 Δδ 延伸 ； 若将 和 酯的各个质子的 计算出来， 计算出来 ， 发现正的 Δδ 值和负的 Δδ 值在化合 物手性醇碳两侧一致地排列。 物手性醇碳两侧一致地排列 。 由此总结出改进的 Mosher方法。 方法。 方法
MPA (Methoxyphenylacetic acid, α-甲氧 甲氧 基苯基乙酸)法 基苯基乙酸 法
Model for configurational correlation of MPA esters.
MTPA vs MPA
应用芳环去屏蔽效应测定绝对构型的NMR 应用芳环去屏蔽效应测定绝对构型的 方法是以芳环官能团对底物的取代基产生 选择性的抗磁屏蔽作用为基础的。 选择性的抗磁屏蔽作用为基础的 。 因此反 应产物的主要构象， 应产物的主要构象 ， 主要构象的相对数量 以及构象对NMR 化学位移的贡献等知识对 以及构象对 推定最终结果都是必要的。 推定最终结果都是必要的。
Molecular structures of the arylmethoxyacetic acids (AMAAs)
应用一种手性试剂的NMR法 法 应用一种手性试剂的
低温MPA法 法 低温
(a) (R)-MTPA 酯的构象异构体 和ap 的结构 酯的构象异构体sp (b) 在构象异构体 和ap 中基团 1 和L2 质子的化学位移 在构象异构体sp 中基团L (c) 在室温 T1) 时, 基团 1 和L2 质子平均的化学位移 在室温( 基团L (d) 在一个相对室温低的温度 T2) 时, 基团 1 和L2质子平均的化学位移 在一个相对室温低的温度( 基团L
特
点
所需仪器设备简单易得 原理简单易懂 所需样品量少、 所需样品量少、可回收 可用于固体及液体样品
1H
NMR的Mosher法(MTPA法) 的 法 法
该 方 法 是 将 仲 醇 分 别 与 (R) 和 (S)-MTPA (Methoxytrifluoromethylphenylacetic acid, α-甲氧基三氟甲基苯基乙酸 反应形成酯 甲氧基三氟甲基苯基乙酸)反应形成酯 甲氧基三氟甲基苯基乙酸 反应形成酯(Mosher 酯)，然后比较 (R) 和 (S) - MTPA 酯的 1H NMR ， 得到∆δ (∆δ=δS–δR)，在与 得到 ， 在与Mosher酯的构型关系 酯的构型关系 模示图比较的基础上，根据∆δ的符号来判断仲 模示图比较的基础上 ， 根据 的符号来判断仲 醇手性碳的绝对构型。 醇手性碳的绝对构型。
常用的其它AMAAs (Arylmethoxyacetic acids, 芳基甲氧基乙酸 试剂 芳基甲氧基乙酸)
1－NMA (1－萘基－甲氧基乙酸 、2－NMA (2－ － －萘基－甲氧基乙酸) － － 萘基－甲氧基乙酸) ，2－ATMA (2－蒽基－甲氧 萘基－甲氧基乙酸 － －蒽基－ 基乙酸)和 － 基乙酸 和9－ATMA (9－蒽基－甲氧基乙酸 等新 －蒽基－甲氧基乙酸) 试剂可使被测化合物NMR 信号分离的 型AMAAs试剂可使被测化合物 试剂可使被测化合物 程度增大(即 值增大)， 程度增大 即Δδ值增大 ，并且其各向异性作用的 值增大 距离较远 远程 远程)， 距离较 远 (远程 ， 特别适合于长链化合物中手性 中心绝对构型的测定。 中心绝对构型的测定。
优 点
只需要一种手性试剂，一半仲醇样品量。 只需要一种手性试剂，一半仲醇样品量。 大大简化化学反应、分离纯化等操作过程。 大大简化化学反应、分离纯化等操作过程。
应用核磁共振测定 有机化合物绝对构型
应用芳环抗磁屏蔽效应测定 有机化合物绝对构型的NMR 方法 有机化合物绝对构型的
应用核磁共振方法测定有机化合物的绝对构 型 ， 主 要 是 测 定 R 和 ( 或 )S 手 性 试 剂 (chiral derivatizing agent, CDA)与底物反应的产物的1H 与底物反应的产物的 化学位移数据， 或 13C NMR化学位移数据 ， 得到 (s-r) 值与模型 化学位移数据 得到∆δ 比较来推定底物手性中心的绝对构型。 比较来推定底物手性中心的绝对构型 。 在用核磁 共振法测定有机化合物绝对构型的所有方法中， 共振法测定有机化合物绝对构型的所有方法中 ， 利用手性试剂芳环的抗磁屏蔽效应是最常用的一 利用手性试剂芳环的抗磁屏蔽效应 是最常用的一 种方法。 种方法。
Conformational equilibrium in MPA esters.
MPA 酯只有两种主要构象异构体，它们的数量差别很大 以sp 酯只有两种主要构象异构体，它们的数量差别很大(以 为主)，芳环的屏蔽作用清楚。因此， 为主 ，芳环的屏蔽作用清楚。因此，MTPA 法的应用受到以 下两方面的限制：其本身不利的构象特征以及 以及存在屏蔽和去屏 下两方面的限制：其本身不利的构象特征以及存在屏蔽和去屏 蔽作用相互抵消的现象。所以对于仲醇手性中心的绝对构型的 蔽作用相互抵消的现象。所以对于仲醇手性中心的绝对构型的 确定， 方法没有MPA 法可靠。 法可靠。 确定，MTPA 方法没有
O (S)-MTPA R1 R2 H O (R)-MTPA R1 H R2
待测物（OH数）： 摩尔比） 待测物（ 数）：MTPA：DCC＝1：4：7 （摩尔比） ： ＝ ： ：
OCH3 OH R1 H R2 C CF3 CF 3 C COCl OCH3 COCl
anhydrous CD2Cl2 anhydrous pyridine magnetic stirring anhydrous CD2 Cl2 anhydrous pyridine magnetic stirring
Shielding/deshielding effects in the three most representative conformers of the MTPA esters.
因此L1 基团的质子NMR 信号在(R)-MTPA 酯中比(S)-MTPA 因此 基团的质子 信号在 酯中比 酯中仅稍微处于低场， 较小 较小， 酯中仅稍微处于低场，∆δ较小，所以空间位阻作用或实验因 测试溶剂或浓度) 等引起构象平衡移动， 素(如NMR 测试溶剂或浓度 等引起构象平衡移动，就会较大 如 程度影响∆δ的大小 从而影响绝对构型测定结果的可靠性。 的大小， 程度影响 的大小，从而影响绝对构型测定结果的可靠性。
MTPA vs MPA
在构象异构体中，若有一种对 在构象异构体中，若有一种对NMR 有贡献 的构象异构体的数量为主， 的构象异构体的数量为主 ， 则将会获得大 的 ∆δ 值 ， 从 而 得 到 可 靠 的 构 型 结 果 。 Riguera等在 等在1996年运用半经验计算法 年运用半经验计算法AM1 等在 年运用半经验计算法 (Austin Model 1)、 动态核磁共振 、 动态核磁共振(DNMR) 实验和芳环屏蔽效应计算方法研究MTPA 实验和芳环屏蔽效应计算方法研究 酯和MPA酯的构象。 酯的构象。 酯和 酯的构象
Partial spectra of the (R)-MPA ester of diacetone-D-glucose at (a) 303, (b) 223, and (c) 193 K in CS2/CD2Cl2.
Diagram to deduce the absolute configuration of an alcohol from the experimental ΔδT1T2 signs of either its (R)- or (S)-MPA ester.