模式识别受体
模式识别受体及其相关分子佐剂研究进展
模式识别受体及其相关分子佐剂研究进展戴志红;蒋卉;李翠;魏津;郭彩云;关孚时;王在时【摘要】综述了模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）及其相关分子佐剂的研究进展。
PRRs是一类表达于固有免疫细胞并可识别病原体相关分子模式的识别分子。
PRRs主要包括Toll样受体、NOD样受体、RIG—I样受体、清道夫受体、甘露糖受体和髓系细胞触发受体等。
与PRRs直接相关的分子佐剂主要包括TLR激动剂、NLR激动剂、RIG—I和MDA5激动剂及CD40和肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）激动剂等。
%In this paper, the developments of PRRs and its relevant molecular adjuvants were reviewed. PRRs were a kind of recognition molecules expressed on innate immune cells that can recognize pathogen - associated molecular patterns (PAMPs). PRRs mainly included Toll- like receptors (TLRs), NOD -like receptors (NLRs), RIG- I like receptors (RLRs), scavenger receptors (SRs), mannose receptors (MRs) and triggering receptors expressed on myeloid cells (TREMs), etc. Molecular adjuvants directly related to PRRs mainly including TLR agonists, NLR agonists, RIG - I & MDA5 agonists and CD40 & tumor necrosis factor receptor of superfamily (TNFRSF) agonists, etc.【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2012(046)012【总页数】6页(P61-66)【关键词】模式识别受体;分子佐剂;激动剂【作者】戴志红;蒋卉;李翠;魏津;郭彩云;关孚时;王在时【作者单位】中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081【正文语种】中文【中图分类】Q7疫苗免疫一般认为是防治动物传染病最有效和最经济的手段之一。
模式识别受体与肿瘤微环境研究进展_顾炎
中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．orgChin J Cancer Biother ，Apr．2015，Vol．22，No．2doi ：10．3872/j．issn．1007-385X．2015．02．002·院士论坛·模式识别受体与肿瘤微环境研究进展顾炎，曹雪涛（第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海200433）［基金项目］国家重点基础研究发展计划（973计划）资助项目（No．2011CB965202）；国家自然科学基金青年科学基金资助项目（No．31400757）。
Project supported by the National Key Basic Ｒesearch Program of China （No．2011CB965202），and the National Natural Science Founda-tion for the Youth （No．31400757）顾炎博士，讲师，任职于第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室。
2008年毕业于第二军医大学临床医学系，同年进入医学免疫学国家重点实验室师从曹雪涛院士，2013年获得医学免疫学博士学位，并留校任教。
主要从事肿瘤免疫逃逸的细胞与分子调控研究，研究重点为免疫细胞参与肿瘤负向免疫调控机制。
博士课题揭示了肿瘤驯化的B 淋巴细胞对乳腺癌转移的促进功能，揭示了B 细胞及其产生的抗体参与肿瘤免疫逃逸的新的作用机制，并发现预测乳腺癌淋巴结转移以及患者预后判断的重要血清学指标。
目前在研课题主要关注天然免疫细胞及Toll 样受体在肿瘤肺转移中新的作用及其机制。
获国家自然科学基金青年基金一项，参与多项“973”、“863”、“科技重大专项”等国家级课题项目，研究成果发表在Hepatology 、J Immunol 、Oncoimmunology 等杂志。
E-mail ：guyan_84@163．com 曹雪涛教授，博士生导师，中国工程院院士。
模式识别受体
文献：
• Pathogen recognition and innate immunity, CELL,124,783-801,Feb 24,2006
• 炎症小体是一组参与免疫系统活化反应的复杂蛋白 质，是大多数多细胞动物一个古老的抗菌防卫体系 。当被激发时，炎症小体会启动一系列反应，导致 多种活性分子(如白细胞介素等)生成。
• 高浓度的ATP(5 mmoL/L)激活P2X7嘌呤能受体时 ，就会有大量的钾外流，此时细胞内低浓度的钾离 子([K+]<70mmol/L)就可激活炎症小体。
RIG样螺旋酶（RIG-like helicase,RLHs)
• 最近，研究发现三个具有DExD／H盒的同源RNA 螺旋酶RIG-I、MDA5和LGP2也可以作为胞浆内的 模式识别受体。
• RIG-I和MDA5可识别病毒来源的双链RNA，具有 识别不同病毒入侵。
• 当病毒感染时，细胞内大量产生双链RNA，由 RIG-1和MDA5识别双链DNA后激活NF-κB和IRF3 ／7，从而诱导具有抗病毒作用的I型干扰素的生成 的功能。
Autoimmune and infectious diseases
associated with NLR polymorphisms/mutations NOD1 - H. pylori infection; Inflammatory bowel disease;
Asthma with high IgE levels NOD2 - Crohn’s disease; Early-onset sarcoidosis;
TLRs,NLRs,DAMPs
向萌
复旦大学上海医学院生理与病理生理学系
• 固有免疫是生物体在长期进化过程中形成的防御机制，主要特点是固 有免疫细胞表面或胞内的受体可识别多种“非己”异物共同表达的模 式分子，经特殊的信号转导途径表达效应分子以产生免疫效应。
医学免疫学各章节名词解释
医学免疫学各章节名词解释1．免疫(immunity)：是指机体识别“自己”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对非己抗原发生排斥作用的一种生理功能。
正常情况下，对机体有利；免疫功能失调时，会产生对机体有害的反应。
2．固有免疫应答(innate immune response)：也称非特异性或获得性免疫应答，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。
此免疫在个体出生时就具备，可对外来病原体迅速应答，产生非特异性抗感染免疫作用，同时在特异性免疫应答过程中也起作用。
3．适应性免疫应答(adaptive immune response)：也称特异性免疫应答，是在非特异性免疫基础上建立的，该种免疫是个体在生命过程中接受抗原性异物刺激后，主动产生或接受免疫球蛋白分子后被动获得的。
4．免疫防御(immunologic defence)：是机体排斥外来抗原性异物的一种免疫保护功能。
该功能正常时，机体可抵御病原微生物及其毒性产物的感染和损害，即抗感染免疫；异常情况下，反应过高会引起超敏反应，反应过低或缺失可发生免疫缺陷。
5．免疫自稳(immunologic homeostasis)：是机体免疫系统维持内环境稳定的一种生理功能。
该功能正常时，机体可及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞和免疫复合物等异物，而对自身成分保持免疫耐受；该功能失调时，可发生生理功能紊乱或自身免疫性疾病。
6．免疫监视(immunologic surveillance)：是机体免疫系统及时识别、清除体内突变、畸变细胞和病毒感染细胞的一种生理功能。
该功能失调时，有可能导致肿瘤发生，或因病毒不能清除而出现持续感染。
7．MALT(mucosal-associated lymphoid tissue)：即黏膜伴随的淋巴组织。
是指分布在呼吸道、肠道及泌尿生殖道的粘膜上皮细胞下的无包膜的淋巴组织。
除执行固有免疫外，还可执行局部特异性免疫。
模式识别受体名词解释
模式识别受体名词解释《模式识别受体（PatternRecognitionReceptors，PRRs）》解释模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）是宿主细胞内的受体蛋白，它们可以识别来自外界的病原体相关模式，这些模式包括共有抗原组分（PAMPs）和多肽信号（MAMPs）。
通过识别共有抗原组分和多肽信号，PRRs可以维持宿主的完整性和内稳态。
PRRs的结构通常包括细胞膜蛋白或细胞内蛋白，例如完全酶结构，半胱天冬酶结构，蛋白结合位点结构和多重受体结构。
PRRs可以识别各种不同类型的共有抗原，包括细菌和真菌的特定核酸片段，病毒的特定集合体，脂多糖，多糖，蛋白质和核苷酸等。
当病原体的模式被PRRs识别时，它们会发挥信号转导作用，激活多种宿主防御机制，以应对病原体的侵袭。
当PRRs与PAMPs和MAMPs 结合时，会激活宿主的内源性免疫反应，从而增加细胞的自我防御能力和抗病毒能力。
此外，PRRs可以识别特定的 PAMPs，MAMPs或其他模式，这些模式可以被模拟或增强免疫反应。
PRRs在人类和动物的免疫反应中发挥着重要作用。
它们在响应病原体感染时起着关键作用，能够精确识别真菌，细菌和病毒的模式，与外源因子结合。
对于宿主来说，PRRs的活性不仅非常重要，而且也是免疫反应的关键步骤，它们可以帮助宿主识别和杀死病原体，以防止感染和可能出现的病毒疾病。
此外，PRRs也可以在宿主细胞内发挥促进作用，促进细胞呼吸和遗传功能的调节。
这种作用主要通过增加宿主细胞内的促进细胞呼吸和遗传功能的PRR蛋白表达来实现。
同样，PRRs在识别致病物，激活防御机制，以及促进细胞的生长和发育方面也发挥着重要作用。
因此，PRRs是宿主细胞内一类非常重要的受体蛋白质，它们能够识别外源模式，并使用这些模式来激活宿主免疫应答，促进细胞的生长和发育，保护宿主细胞免受外来影响的破坏，为宿主抵御微生物和病毒的入侵提供强大的保护。
模式识别受体在2型糖尿病合并动脉粥
模式识别受体在2型糖尿病合并动脉粥样硬化病人中的研究进展郭曼萍1,赵俊男2,陈 瑶2,徐凤芹2摘要:综述先天性模式识别受体如Toll 样受体㊁NOD 样受体㊁Rig -1样受体和C 型凝集素样受体以及晚期糖基化终产物受体在糖尿病动脉粥样硬化中的促代谢性炎症作用㊂动脉粥样硬化是心血管疾病的危险因素㊂无菌炎症现在被称为代谢性炎症,在2型糖尿病的早期和晚期发挥关键作用,同时也是2型糖尿病和动脉粥样硬化间的联系桥梁㊂关键词:2型糖尿病;动脉粥样硬化;模式识别受体;代谢性炎症;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2022.23.010 近年来,2型糖尿病(type 2diabetes mellitus ,T2DM )和动脉粥样硬化等非传染性慢性疾病在全球范围内的发病率和死亡率逐渐上升[1]㊂与健康者比较,T2DM 病人更易诱发动脉粥样硬化,而动脉粥样硬化是心血管疾病的危险因素,也是造成我国人民死亡的主要危险因素[2]㊂这两种疾病之间的协同作用是通过无菌炎症来实现的,而无菌炎症又被称为代谢性炎症[3]㊂代谢性炎症通过直接促进动脉脂质沉积和诱导平滑肌细胞的增殖和迁移来加速动脉粥样硬化的发生[4];其还通过增加冠心病的其他危险因素(包括血脂异常㊁糖尿病和高血压)间接促进动脉粥样硬化的发生[5]㊂糖尿病病人动脉粥样硬化的发病机制包括遗传易感性在内的多种因素及高脂饮食㊁久坐㊁慢性应激等多种环境因素的共同作用[1]㊂尽管炎症与T2DM 和动脉粥样硬化的关联早在19世纪就已被发现,但介导这些炎症反应的机制尚不清楚㊂先天免疫系统是抵御病原体入侵的第一道防线,同样也是糖尿病病人动脉粥样硬化中炎症反应的一线始发者㊂模式识别受体(pattern recognition receptors ,PRRs )包括T oll 样受体(T oll -like receptors ,TLRs )㊁NOD 样受体(NOD -like receptors ,NLRs )㊁Rig -1样受体(Rig -1like receptors ,RLRs )和C -type 凝集素样受体基金项目 中医药传承与创新 百千万 人才(岐黄工程)岐黄学者项目(No.02045006)作者单位 1.北京中医药大学(北京100091);2.中国中医科学院西苑医院老年医学研究所(北京100091)通信作者 徐凤芹,E -mail :************************引用信息 郭曼萍,赵俊男,陈瑶,等.模式识别受体在2型糖尿病合并动脉粥样硬化病人中的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(23):4288-4292.(C -type lectin like receptor ,CLRs ),其作为先天性免疫的主要武器库,用于识别病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern ,PAMPs ),激活免疫系统,导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ,TNF )-α㊁白细胞介素(interleukin ,IL )-1β㊁IL -6㊁干扰素(interferon ,IFN )-γ和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases ,MMPs )的分泌增加[6]㊂其中,C 反应蛋白(C -reactive protein ,CRP )㊁IL -6和TNF -α等可作为冠心病的预测标志物㊂研究显示,晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end -products ,RAGE )可与多种PAMPs 或损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns ,DAMPs )相互作用导致促炎反应与氧化应激,是参与炎症和衰老的一种重要的PRRs [7]㊂本研究对PRRs 在糖尿病并发动脉粥样硬化中引起代谢性炎症的作用进行综述㊂1 PRRs 在糖尿病并发动脉粥样硬化中的作用1.1 TLRs TLRs 是1型跨膜结构域糖蛋白,在特异性免疫细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)及非免疫细胞(如上皮细胞㊁成纤维细胞和内皮细胞)上表达[8]㊂研究表明,人类有10个TLR 基因(TLR1-TLR10),小鼠有12个TLR 基因(TLR1-TLR9,TLR11-TLR13)[8]㊂TLRs 识别病毒和细菌产物(即PAMPs )以及真菌和宿主衍生的内源性分子(即DAMPs ),最终导致炎症[9]㊂TLRs 的激活导致促炎性细胞因子(如TNF -α和IL -6)的分泌增加,这些因子可诱导胰岛素抵抗(insulin resistance ,IR )导致T2DM 并促进动脉粥样硬化形成[10]㊂ TLRs 与动脉粥样硬化的发生有关,可在局部血管细胞和招募的免疫细胞上表达[11],TLRs 缺乏有助于基质降解[12],并且能够降低动脉粥样硬化小鼠的主动脉内侧破坏发生率[13]㊂TLR2的激活可诱导血管平滑肌细胞去分化㊁迁移和增殖表型[14]㊂TLR4缺乏改善了低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)缺乏小鼠的动脉粥样硬化指数[15]㊂在内质体TLRs中,已观察到TLR3可促进内皮细胞[16]和造血免疫细胞[17]致动脉粥样硬化炎症和内皮功能障碍的进程㊂此外,TLR3在调节巨噬细胞MMP-2和MMP-9活性方面㊁在介导动脉粥样硬化斑块不稳定性方面均发挥着关键作用[13]㊂TLR7与TLR9作为血管重塑和泡沫细胞积聚的一种介质[18-20],研究显示,高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠主动脉中存在强烈的自噬㊁TLR9表达和炎症信号[21]㊂TLR2/TLR6及其相关配体之间的相互作用导致巨噬细胞的活化,并产生IL-1和IL-6等促炎性细胞因子加重胰岛炎症[22]㊂T2DM病人的巨噬细胞可上调TLR2[23]㊂与体重正常的T2DM病人相比,肥胖的T2DM病人体内TLR2表达水平更高[24]㊂游离脂肪酸和高糖水平上调了TLR2和TLR6的表达,从而导致单核细胞活性增加㊁超氧化物产生增加,超氧化物以核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)依赖的方式释放[25]㊂游离脂肪酸在通过TLR2诱导胰腺β细胞炎症中也发挥重要作用[26]㊂另一项研究表明, TLR2不仅在T2DM病人的免疫细胞上比在健康人的免疫细胞上有更高的表达,而且TLR2配体(包括透明质酸㊁热休克蛋白和内毒素)的水平也更高[27]㊂使用TLR2反义寡核苷酸(ASON)抑制TLR2可导致喂饲高脂饲料的小鼠肌肉和白色脂肪组织中胰岛素敏感性和信号传导的恢复[28]㊂T2DM期间产生的氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)诱导巨噬细胞中TLR2的表达[29]㊂Wang等[30]研究发现, TLR3及其相关的信号分子如TIR结构域诱导干扰素-β(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β, TRIF)可以抑制β细胞的生长,可能与TLR3通过调节细胞周期蛋白D的降解以泛素/蛋白酶体依赖的方式抑制胰腺β细胞的增殖有关㊂Sepehri等[31]研究发现,T2DM可以独立于性别㊁血糖浓度和体质指数(BMI)增加TLR4的表达㊂TLR4基因缺失小鼠可拮抗饮食诱导的IR[32],提示TLR4与T2DM的关系密切㊂1.2NLRs NLRs作为信号转导型PRRs,分布于细胞浆中㊂在NLRs家族成员中,NOD1和NOD2识别导致MAPK和NF-κB信号激活细菌肽聚糖,导致促炎细胞因子的转录上调[33]㊂NLRP是NLRs的最大亚科,NLRP3炎性小体包括传感器分子NLRP3㊁凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck like protein,ASC)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 (Caspase-1)[34]㊂NLRP3炎性小体的组装和Caspase-1的激活可将pro-IL-1β和pro-IL-18切割成生物活性形式,然后将IL-1β和IL-18从细胞中分泌出来[35]㊂这两种细胞因子在动脉粥样硬化和T2DM病人中均升高,并且每种细胞因子都可能潜在地改变IR 和T2DM的进展㊂研究证明,ox-LDL和胆固醇晶体能激活NLRP3炎性小体和Caspase-1,诱导巨噬细胞热休克,导致IL-1β和IL-18的释放增加,进一步诱导局部和全身炎症级联反应,促进动脉粥样硬化斑块的形成㊁脆弱和破裂[36]㊂NLRP3等炎症信号通路的相关成分在颈动脉粥样硬化斑块中高表达,而在健康肠系膜动脉中表达较弱[37]㊂研究表明,急性冠脉综合征病人的NLRP3浓度明显升高,NLRP3与冠状动脉粥样硬化程度呈正相关;通过全球急性冠脉事件登记(Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE)评分和心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)风险评分的相关性分析可知,基线NLRP3浓度是预测心脏不良事件的有效指标[38]㊂Abderrazak等[39]研究发现,NLRP3基因敲除降低了喂饲高脂饮食的ApoE-/-小鼠整个主动脉和主动脉窦的动脉粥样硬化斑块面积㊂研究表明,内源性和外源性刺激因子可以在T2DM期间控制和诱导NLRP3炎症活化[40-41]㊂胰岛β细胞分泌的胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide,IAPP)从溶酶体释放到T2DM病人胰腺β细胞的胞浆中,导致NLRP3炎症活化[40]㊂临床研究表明,IL-1β与脂肪细胞炎症和IR有关[41]㊂高血糖可导致T2DM病人单核细胞NLRP3的上调和IL-1β的分泌增加[42]㊂Lee等[43]也报道了T2DM中NLRP3及其下游分子的上调㊂T2DM病人炎症脂肪组织中NLRP3表达增加[44],促炎性他汀类药物氟伐他汀通过上调NLRP3诱导脂肪组织炎症和IR[45]㊂Vandanmagsar 等[46]研究表明,在动物体内消除NLRP3可保护慢性肥胖引起的胰腺损伤;NLRP3在小鼠体内的消除可以抑制肥胖引起的脂肪库和肝脏炎症反应的激活;当炎症途径被消除时,慢性肥胖NLRP3和ASC基因敲除小鼠的胰岛素水平高于野生型小鼠;此外,NLRP3消除导致脂肪组织中IL-18表达减少,这与组织中效应T 细胞数量减少有关㊂其他研究表明,通过消融NLRP3炎性小体,饮食诱导肥胖小鼠脂肪组织中活性IL-1β的表达降低[40]㊂重要的是,NLRP3炎性小体的消除可保护胰岛β细胞,减少其因炎症引起的细胞死亡和胰岛大小的显著增加[41]㊂1.3RLRs RNA解旋酶家族的RLRs有3个成员,分别是维甲酸诱导基因-1(retinoic acid-Inducible gene-1,RIG-1)㊁黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated5,MDA5)和遗传生理学实验室2(laboratory of genetics and physiology2, LGP2),这些受体特异性识别病毒RNA并激活免疫系统,激活后,RIG-I和MDA5被招募到位于线粒体外膜上的干扰素β启动刺激因子1(IFN-βpromoter stimulator1,IPS-1)适配器上;IPS-1通过TRAF3-TANK-NAP1复合物招募TBK1-IKKε-DDX3复合物,同时激活干扰素调节因子(interferon regulatory factor, IRF)3和IRF7;IPS-1还通过IKK与FADD-RIP-1-TRAF6激活NF-κB形成复合物;活化的IRFs和NF-κB依次激活1型IFN和促炎细胞因子;以独立于IPS-1的方式,RLRs促进炎性小体的组装和pro-IL-1β和pro-IL-18细胞因子的加工[47]㊂与TLRs一样,RIG-1也可抑制胰腺β细胞增殖,表明其在代谢调节中的作用[48]㊂在代谢过剩的情况下,RIG-1诱导Src/STAT3信号传导受阻,从而阻止胰岛β细胞进入G1期[48]㊂LGP2是这个家族的第3个成员,作为RIG-1和MDM5的负调节因子,抑制炎症[49]㊂LGP2诱导的RIG-1和MDM5负调控是否有利于T2DM和动脉粥样硬化尚不清楚㊂1.4CLRs CLRs是钙依赖的聚糖结合蛋白,共享一个独特的碳水化合物识别域[50],包括1型(DEC205和巨噬细胞甘露糖受体)和2型(Dectin-1㊁Dectin-2㊁Mincle㊁DC-SIGN和DNGR-1)膜蛋白及可溶性受体(甘露糖结合凝集素)[51]㊂一般来说,CLRs识别复杂的碳水化合物,这些碳水化合物修饰细菌和真菌细胞壁并激活免疫系统[51]㊂然而,在T2DM等致病性条件下,同样的受体极有可能识别修饰的宿主聚糖,并且不适当地激活免疫系统,导致炎症㊂与TLRs㊁NLRs和RLRs不同,CLRs不激活IRFs并诱导1型IFN分泌,其通过NF-κB㊁AP-1和NF-AT激活促炎细胞因子的分泌[51]㊂研究报道,在肥胖条件下,脂肪组织中的M1巨噬细胞会诱导Mincle,表明其在肥胖诱导的炎症中发挥作用[52]㊂其他CLRs在糖尿病动脉粥样硬化中的代谢性炎症中的作用尚待进一步阐明㊂1.5RAGE RAGE是来自免疫球蛋白超家族的一种45kDa跨膜受体,基因名为Ager[53]㊂可溶性RAGE (soluble RAGE,sRAGE)分为内源性分泌型RAGE (endogenous secretory RAGE,esRAGE)及裂解RAGE(cleaved RAGE,cRAGE),RAGE具有结合蛋白质和脂质的非酶糖化和氧化修饰剂的能力,即高级糖基化终产物(advanced glycation end-products, AGE)[54]㊂AGE不仅是高血糖和促炎/促氧化状态的生物标志物,通过与RAGE的相互作用,AGE/RAGE 轴在糖尿病血管并发症的发病机制中发挥中心作用[55]㊂RAGE表达的原始来源除内皮细胞外,主要来源于巨噬细胞和平滑肌细胞,分布于ox-LDL和硝基酪氨酸的磷脂产物区域[56]㊂大量研究表明,RAGE在人类非糖尿病和糖尿病动脉粥样硬化病变中均有表达,但在糖尿病中表达更高,并与病变氧化应激和炎症反应标记物共同定位[57]㊂将糖尿病㊁西方饮食喂养的LDLR-/-供体小鼠主动脉弓移植到糖尿病Ager-/-中,发现与野生型糖尿病受体小鼠相比,移植主动脉弓可以加速动脉粥样硬化的消退;在消退的糖尿病斑块中, Ager的缺失降低了巨噬细胞中IRF7的表达;IRF7在巨噬细胞中调节胆固醇代谢和炎症,靶向RAGE和IRF7可能有助于糖尿病血管修复[58]㊂Bu等[59]在1型糖尿病(T1DM)状态下缺失Ager或不缺失Ager的非糖尿病和糖尿病ApoE-/-小鼠的主动脉上进行Affymetrix基因表达阵列的研究发现,平滑肌细胞转化生长因子-β(TGF-β)信号通路的Rho相关激酶1 (Rho-associated kinase1,ROCK1)分支存在显著的RAGE依赖性调节,提示RAGE通过调节ROCK1信号通路加速糖尿病小鼠动脉粥样硬化的进程,骨髓移植研究也揭示了髓系Ager在糖尿病动脉粥样硬化中的关键作用[60]㊂在巨噬细胞中,RAGE配体与RAGE 相互作用显著减弱胆固醇向载脂蛋白A1和HDL的流出,并通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ反应启动子元件下调胆固醇转运体ATP结合盒转运体(ATP binding cassette transporter,ABC)A1和ABCG1的水平[61]㊂在非糖尿病性动脉粥样硬化兔病变血管中, RAGE在内皮细胞和巨噬细胞中的强烈表达,可能导致斑块的炎症㊁血栓形成和细胞外基质降解,进而导致斑块不稳定,这表明RAGE可能是治疗糖尿病和非糖尿病血管并发症的新靶点[62]㊂sRAGE已经在人类受试者中进行了广泛的研究以测试RAGE通路与糖尿病和心血管疾病的关系㊂研究发现,sRAGE血清水平升高与心血管疾病病人的进一步不良事件有关[63]㊂研究表明,非糖尿病男性血浆sRAGE水平与冠心病或动脉粥样硬化存在反相关的横断面关联[64]㊂低水平的sRAGE能预测糖尿病和非糖尿病病人的心血管死亡率[65]㊂Di等[66]研究表明,糖尿病前期病人的esRAGE水平显著降低,炎症标志物水平显著升高,这些改变与心血管疾病的早期标志物有关㊂后续研究发现,高葡萄糖负荷1h后的受试者中,esRAGE与糖化血红蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c)和高敏感性CRP相关,年龄㊁HbA1c和esRAGE是动脉粥样硬化早期标志物内膜-中膜厚度的决定因素,而esRAGE配体(S100A12)和收缩压是脉搏波速度的决定因素[67]㊂2小结代谢和免疫是生存的必要条件㊂免疫介质(如细胞因子)决定了新陈代谢的变化,正常的代谢也有利于有效免疫反应的进行㊂因此,免疫代谢领域的迅速发展为T2DM和动脉粥样硬化等代谢性疾病的发病提供了理论基础㊂代谢性炎症被假设是由长期营养过剩引起的,PRRs现在已经成为感知营养过剩和引发代谢性炎症的主要传感器㊂尽管代谢性炎症似乎是T2DM和动脉粥样硬化的一个共同特征,但并非所有的炎症都是相同的,而且每种代谢性疾病似乎都有一种独特的炎症特征细胞因子和炎症细胞㊂与血清细胞因子分析相比,观察实际分泌这些细胞因子的免疫细胞的研究是有限的㊂最后,只有在动物模型和临床试验中测试抗这些细胞因子的单克隆抗体的治疗效用时,这些研究才会有实际价值㊂参考文献:[1]AL-NOZHA M M,ISMAIL H M,AL NOZHA O M.Coronary arterydisease and diabetes mellitus[J].Journal of Taibah UniversityMedical 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固有免疫中模式识别受体及其信号转导_当代免疫学中最伟大的发现之一
1 PRR 进化的保守性
1. 1 LRR 进 化 的 保 守 性 T o ll样 受 体 ( T o ll like recepto r, T LR )胞膜 外区 由 数目 不等 的 富含 亮氨 酸 重复 序 列 ( leuc ine rich repea t, LRR )组成, 主要行使识别配体, 以及 与其他辅 受 体 ( co receptor)结合形成受体复合物 。胞质区 内含有 To ll IL 1 受体结构 域 ( T o ll IL 1 receptor dom a in, T IR 结构 域 ) , T IR 具 有嗜同性相互 作用 ( hom oph ilic interaction), 藉此 来募 集下 游 含有 T IR 的信号分子, 组成信号复合 体 ( signalosom e )。此外, LRR 结构域也见于 N LR 家族的各个成员。
ISSN 1007- 8738细胞与分子免疫学杂志 ( Ch in J C ellM o l Immuno l) 2006, 22( 1)
1
专家论坛
固有免疫中模式识别受体及其信号转导
文章编号: 1007- 8738( 2006) 01- 0001- 03
当代免疫学中最伟大的发现之一
金伯泉 (第四军医大学免疫学教研室, 陕西 西安 710032)
委员, F IM SA 执行委员. Em ai:l imm u_ jin@ fmm u. edu. cn
使植物产生针对广谱病原体感 染的抵 抗力, 或通 过诱导 细胞 死亡, 以防止感染的扩散。有趣 的是, 存在于无 颚鱼 ( jaw less fish)的 LRR, 具有多态性, 组 成了无 颚鱼可变 的淋 巴细胞 受 体 ( var iable lymphocyte receptor, VLR ), 参 与对抗原 的识别 和 迟发型超敏反应。 1. 2 TIL 进化 的保守 性 W h itham 等于 1994 年报 道了从 烟 草中克隆出植物疾病抵抗基因 ( p lant disease res istance gene) N 基因, 使烟草对烟草花叶 病毒 ( tobacco m osaic v irus, TM V ) 产 生抵抗力。N 基因编码蛋白的相对分子质量为 131 400, 包括 1个 T IR 结构 域, 1 个核 苷 酸结 合 点 ( necleotide bind ing s ite, N BS) 以及 14个不完整的 LRR。该蛋白 的结构表明 N 蛋 白信 号转导以及 TM V 抵抗是 通过 T IR 结构 域所介 导的。 IL 1RⅠ 基因于 1988年克隆成功, 1991年发现果蝇 T o ll分子 中含有 1 个与 IL RⅠ胞质区同源的结构域, 称之 为 T o ll IL 1受体 结构 域 ( T IR )。在果蝇中已发现多种分子具有 T IR 结 构域, 如 18 W、T ehao以及 M st P rox等。从植物到 果蝇, 从低等动物 到哺 乳类动物, T IR 结构域是胞内信号转导的起始点 。
固有免疫模式识别受体与药物研究
Pattern-recogn ition receptors and drug research
dapter like ), TR IF ( T IR-dom a in-containing adeptor m o lecu le induc ing IFN-B)和 TRAM ( T r i-f re lated adapto r m o lecu le), TLR 的 信号转导途径常 分为 M yD88 依赖途径和 M yD88 非 依赖 途径, 多 数 TLR s 包括 TLR1, 2, 4, 5, 6, 7和 9信号中都有 M yD88 的参与。 1. 2. 1 M yD88 依赖性 信号途径 M yD88 的 N-和 C-末端分别有一个死亡受体结构域和 T IR 结构域, TLRs与相应配体结合引起受体 ( 同源或异源 ) 二聚 化, 受体胞质区 T IR 通过嗜同作用募集 M yD88 接头 蛋白, M yD88 通过死亡结构域 ( death dom a in, DD) 嗜 同作用募集含有死亡结构域的 IL-1 受体相关激酶 ( IL-1R-associated k inases, IRAKs), IRAK 通过磷酸 化作 用被 激活, 与肿 瘤坏 死因 子受 体相关 因子 6 ( TNFR-associated factor 6, TRAF6) 结合, 并进 一步 与 TAB-1, TAB-2 和 TGF-B 激活的激酶 ( TGF-B-act ived k inase, TAK ) 1 形 成复 合 物, TAK-1 再 激 活 IKKA / IKKB / IKKC( IJB kinase) , IKKB 将 IJB 磷酸 化, 磷酸化的 IJB 通过泛素化降解, NF-JB 被解离进 入核内, 启动多种炎性细胞因子、黏附分子基因的转 录表达。另外, TLRs还可以活化 MAPK ( M itogen-act ivated prote in k inase signa ling cascades) 途径, 活化 多种转录因子如 AP-1, E lk-1等。 1. 2. 2 M yD88 非 依赖性途径 研究发现, M yD88 缺陷小鼠对 TLR2, TLR7 和 TLR9 配基引起的刺激
模式识别受体
模式识别受体概述模式识别是指通过计算机或人的智能系统，识别和分析输入数据中的模式或规律。
在模式识别的过程中，我们经常使用一种重要的组件，称为模式识别受体。
模式识别受体指的是一种接收和处理输入数据的系统或部分，其功能是将输入数据与先前学习到的模式进行比较，并根据比较结果做出判断或分类。
这些受体可以是硬件设备，如传感器、摄像头等，也可以是软件程序，如计算机视觉、自然语言处理等。
本文将介绍模式识别受体的基本原理、分类以及在不同领域中的应用。
原理模式识别受体的工作原理基于信息处理和模式匹配的原理。
当输入数据传递给模式识别受体时，它首先对数据进行预处理和特征提取。
预处理过程可以包括噪声去除、数据缩放等操作，而特征提取过程则是将输入数据中的重要特征提取出来，以减少数据维度和非关键信息。
接下来，模式识别受体将提取的特征与先前学习到的模式进行比较。
这些模式可以是确定的模式，也可以是通过机器学习算法学习得到的模式。
比较过程中，模式识别受体会计算输入数据与每个模式之间的相似度或距离度量。
根据相似度或距离度量的大小，模式识别受体可以做出判断或分类。
分类模式识别受体可以根据其工作方式和应用领域进行分类。
下面以工作方式分类为例进行介绍：监督式学习监督式学习是指模式识别受体在训练阶段同时使用输入数据和对应的输出标签，以建立输入数据与输出之间的映射关系。
在训练完成后，模式识别受体可以根据输入数据对其进行分类或判断。
常见的监督式学习算法包括支持向量机（SVM）、决策树、神经网络等。
无监督式学习无监督式学习是指模式识别受体在训练阶段只使用输入数据，而没有对应的输出标签。
在训练完成后，模式识别受体可以根据输入数据的内在结构进行分类、聚类或异常检测。
常见的无监督式学习算法包括聚类分析、主成分分析（PCA）、自组织映射（SOM）等。
半监督式学习半监督式学习是介于监督式学习和无监督式学习之间的一种学习方式。
在半监督式学习中，模式识别受体使用部分有标签数据和大量无标签数据进行训练。
模式识别受体及其信号转导机制的研究进展
模式识别受体及其信号转导机制的研究进展安华章第二军医大学免疫学教研室医学免疫学国家重点实验室免疫识别--免疫反应发生发展的基础“自我”（self）“非我”(nonself)免疫应答immune response免疫耐受immune tolerance)机体防御系统系统的组成Turvey SE. et al. J Allergy Clin Immunol. Feb 2010; 125(2 Suppl 2): S24–S32固有免疫研究起始于19世纪后叶吞噬细胞（1883）Metchnikoff E开创了固有免疫研究先河, 获1908诺贝尔奖炎症的发生起始于固有免疫细胞对病原的识别固有免疫细胞的活化促进获得性免疫反应的发生Akira S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. Apr 2009; 85(4): 143–1567抗原提呈细胞调节获得性免疫反应的类型Anne Cooke. Rev Diabet Stud. 2006 Summer;3(2):72-75免疫细胞如何识别并区分不同种类病原体并发生适当的免疫反应?Pattern recognition非克隆性表达的PRR识别不同种类的PAMP，诱导不同类型的细胞因子产生Ruslan Medzhitov and Charles A Janeway JrCurrent Opinion in Immunology 1997, 9:4-9•“病原相关分子模式”（pathogen associated molecular pattern，PAMP）：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别。
如：LPS、LTA、细菌DNA、病毒RNA/DNA•“模式识别受体” (pattern-recognition receptors，PRR)是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布的分子，可识别一种或多种PAMP或DAMP并活化免疫细胞、介导固有免疫反应。
toll样受体作为模式识别受体在先天免疫中的作用
模式识别受体在先天免疫中的作用：Toll样受体最新研究进展Toll样受体作为识别病原保守结构的成分，其发现大大促进了我们对机体是如何感知病原入侵、引起先天免疫反应并启始针对特定病原的适应性免疫反应的认识。
尽管TLRs对宿主防御是很关键的，但已经越来越明确，TLR信号传递负性调节的缺失，以及TLRs对宿主自身分子的识别，都与炎症反应和自身免疫疾病的发病机理有密切的关系。
而且，现在已经清楚的知道，TLRs和最近证实的胞浆先天免疫感受器的相互作用，对发动有效的免疫反应是至关重要的。
本文将阐述TLR在宿主防御和疾病中的生物学作用的最新研究进展。
在过去的十年中，人们对先天性免疫识别细菌成分以及它在宿主抵抗感染中的关键作用的认识，已经取得了极大的进步。
早期的观点认为先天性免疫反应非特异性识别细菌;然而，在19世纪90年代中期，TLRs的发现表明：先天性免疫对病原的识别实际上是特异的，它依赖由生殖细胞编码的PRRs，PRRs已经进化为识别涉及病原相关分子模式（PRRs）的外源病原成分。
TLRs是I型跨膜蛋白，包括富含亮氨酸重复区的胞外区、跨膜区和胞内区。
胞外区介导PAMPs的识别；胞内区的TIR结构域是信号向下游转导所必需的。
截至目前，已经分别在人和小鼠身上发现了10种和12种可以发挥功能的TLRs，其中的TLR1-TLR9是二者共有的。
由于一种逆转录病毒的插入，小鼠的TLR10并不发挥作用，而TLR11、TLR12和TLR13已经在人的基因组中丢失。
对每一种TLR缺陷型小鼠的研究表明，它们各自在PAMPs识别和免疫反应中发挥不同的作用。
几种TLR胞外区晶体结构的说明为证实一些PAMPs可以充当TLRs的配体提供了结构上的认识。
TLRs可以识别来自于细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物的包括脂质、脂蛋白、蛋白和核酸等成分。
PAMPs可在细胞的不同部位被TLRs识别，这些部位包括胞浆膜、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体。
模式识别受体PRR
32
四 NK T细胞
表达NK1.1和TCR-CD3
大多为CD4-CD8-，少数为CD4+
TCR的多样性低、抗原识别谱窄
可识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原
不受MHC限制
五 γδ T细胞
组成性表达TCRγδ-CD3复合受体分子 多为CD4-CD8-双阴性，TCR缺乏多样性 可直接识别某些完整的多肽抗原 分泌多种细胞因子，参与免疫调节
（二）NK细胞活性的调节
1.识别HLAⅠ类分子的NK细胞受体 （1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） （2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR） 2.识别非HLAⅠ类分子的活化性受体 （1）NKG2D MHC classⅠchain-related molecule A/B ( MICA/B) （2）自然细胞毒性受体（NCR） 具体识别配体目前尚不清楚
六 B1细胞
主要分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层 CD5+、mIgM+B细胞 BCR缺乏多样性
七 其他固有免疫细胞
肥大细胞（mast cell) 嗜碱性粒细胞 (basophil) 嗜酸性粒细胞 (eosinophil)
第三节 固有免疫体液分子及其主要作用
一 补体系统
细胞溶破作用 补体活化产物的作用
巨噬细胞
库普弗细胞 小胶质细胞 破骨细胞
其他
1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体
（１）模式识别受体（patern recognition receptor，PRR）
是指单核 /巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫
细胞表面或胞内器室膜上能够直接识别病原体某些
共有的特定分子结构的受体。
模式识别受体NLRP3、TLR4在抑郁障碍中的作用
互作用中起到关键作用 】 。 对抑郁障碍患者及动物模 型的研究均显示 ，
炎症小体的产生激活关键 酶，增加 炎性 细胞 因子的合成和分泌 。血 、
脑脊液和脑组织 中炎性细胞 因子 水平 的增高引起大脑、免疫 、神经 内 分泌系统广泛的功能和形态学变化【 ３ ’ 『 １ Ｊ 。
环境应激 引起ＮＬ ＲＰ ３ 炎症小体的激 活和细胞 因子 的分泌从而影 响
作用 。
２ ＮＬ ＲＰ ３ 和抑郁
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
对抑郁障碍患者的研究显示 ， 应激反应系统（ Ｈ Ｐ Ａ ￣和 交感神经系 统） 介导应 激到抑郁的过程 ，而炎症小体在应激－ 神经 内分泌． 炎症的相
目的：阐述模式识别受体 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３ 、Ｔ Ｌ Ｒ ４在抑郁障碍 中的作用 。 方法 ：通过文献 回顾 ，总结 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３ 、Ｔ Ｌ Ｒ ４与抑郁障碍关系 。 结果与结论 ：抑郁障碍患者 的 Ｔ Ｌ Ｒ ４ 、Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３炎症 小体与应 激、神经内分泌和 炎症反应紧密相连 。Ｔ Ｌ Ｒ ４ 、Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３参 与应激转变 为损伤信 号的过程，并最终 导致抑郁和慢性 应激相关疾病 。 美键词 ：模式 识鄹受体 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３ ；Ｔ Ｌ Ｒ ４ ：静郁 障碍 通 羞 ｔ王祖成．上海 交通大学医学院粥祷穗神卫生中心 上海 南 ２ ０ ０ ０ ３ ０
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模式识别受体Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３ 、Ｔ Ｌ Ｒ ４ 在抑郁障碍中的作用
陈 静 ， 王祖成 （ 上海 交通 大学 医 学院 附属精 神卫 生 中 心，上 海 市 ２ ０ ０ ０ ３ ０ ）
综述 ・
摘要
背景 ：近年来研 究者发现 抑郁障碍可看作是一种心理神经免疫紊 乱性疾病，应 激是抑郁产 生的重要 原因，炎症和免疫系统在应激导致抑郁 的过 程中起到重要
免疫细胞的识别与信号传导例题和知识点总结
免疫细胞的识别与信号传导例题和知识点总结免疫细胞是我们身体免疫系统的重要组成部分，它们能够识别外来的病原体和体内异常的细胞，并通过一系列的信号传导机制启动免疫应答，保护我们的身体免受疾病的侵害。
下面我们将通过一些例题来加深对免疫细胞识别与信号传导的理解，并对相关知识点进行总结。
一、免疫细胞的识别免疫细胞识别的对象包括病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）。
PAMP 是病原体共有的、高度保守的分子结构，如细菌的脂多糖、病毒的双链 RNA 等；DAMP 则是细胞损伤或死亡时释放的内源性分子，如热休克蛋白、高迁移率族蛋白 B1 等。
例题 1：以下哪种分子属于病原体相关分子模式（PAMP）？A 肿瘤坏死因子αB 细菌脂多糖C 细胞因子D 免疫球蛋白答案：B解析：细菌脂多糖是细菌细胞壁的成分，是病原体共有的、高度保守的分子结构，属于 PAMP；肿瘤坏死因子α和细胞因子是免疫细胞分泌的具有调节免疫应答作用的分子；免疫球蛋白是由浆细胞分泌的抗体，能够特异性识别抗原。
免疫细胞通过模式识别受体（PRR）识别 PAMP 和 DAMP。
PRR 分为膜型 PRR 和胞质型 PRR，前者如 Toll 样受体（TLR），后者如NOD 样受体（NLR）。
例题 2：Toll 样受体（TLR）主要分布在免疫细胞的什么部位？A 细胞膜B 细胞质C 细胞核D 内质网答案：A解析：Toll 样受体主要分布在细胞膜上，能够识别病原体表面的PAMP，启动免疫应答。
二、免疫细胞的信号传导免疫细胞识别抗原后，通过信号传导通路将信号传递到细胞内部，激活一系列的免疫反应。
（一）T 细胞的信号传导T 细胞的活化需要双信号刺激。
第一信号来自 T 细胞受体（TCR）与抗原肽MHC 复合物的结合；第二信号来自协同刺激分子的相互作用，如 CD28 与 B7 的结合。
例题 3：T 细胞活化的第一信号是？A TCR 与抗原肽MHC 复合物的结合B CD28 与 B7 的结合C 细胞因子的作用D 黏附分子的相互作用答案：A解析：T 细胞受体与抗原肽MHC 复合物的特异性结合是 T 细胞活化的第一信号；CD28 与 B7 的结合提供第二信号；细胞因子和黏附分子在 T 细胞活化过程中也发挥着重要作用，但不是第一信号。
模式识别受体Dectin-1的免疫学研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2018.07.028模式识别受体Dectin⁃1的免疫学研究进展①刘绍兰 吴婧楠 李若瑜② 栗玉珍 杨建勋 (哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科,哈尔滨150001) 中图分类号 R392.1 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2018)07⁃1102⁃06①本文为国家自然科学基金青年基金经费资助项目(81101228)和黑龙江省青年科学基金项目(QC2011CO48)㊂②北京大学第一医院皮肤科,北京100073㊂作者简介:刘绍兰,女,硕士,就读于哈尔滨医科大学,主要从事皮肤真菌感染方面的研究,E⁃mail:152********@㊂通讯作者及指导教师:杨建勋,女,博士,副主任医师,硕士生导师,主要从事皮肤真菌病方面的研究,E⁃mail:yangjianxun 76@㊂[摘 要] Dectin⁃1是C 型凝集素家族中最重要的受体,它能诱导自身胞内信号传导触发一系列细胞反应,在抗真菌免疫中发挥着重要的作用㊂该文对Dectin⁃1的信号传导途径㊁在抗微生物免疫中的作用㊁与其他受体的相互作用㊁在自身免疫及疾病中的作用㊁在β⁃葡聚糖诱导的免疫调节中的作用㊁潜在的临床应用予以综述㊂[关键词] Dectin⁃1;信号传导;抗微生物免疫;自身免疫;免疫调节Progress in immunology of pattern recognition receptor Dectin⁃1LIU Shao⁃Lan ,WU Jing⁃Nan ,LI Ruo⁃Yu ,LI Yu⁃Zhen ,YANG Jian⁃Xun .Department of Dermatology ,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University ,Harbin 150001,China[Abstract ] Dectin⁃1,the most important receptor in the C⁃type lectin family,induces a series of cellular responses triggered by its own intracellular signaling and plays an important role in antifungal immunity.The signaling pathway to Dectin⁃1,its role in antimicrobial immunity,its interaction with other receptors,its role in autoimmunity and disease,its role in β⁃glucan⁃induced immune regulation,potential clinical applications are reviewed in this article.[Key words ] Dectin⁃1;Signal transduction;Anti⁃microbial immunity;Autoimmunity;Immunomodulation 高等动物固有免疫系统是机体抗真菌感染的第一道防线,固有免疫细胞(主要包括单核巨噬细胞㊁中性粒细胞)表面有多种模式识别受体(PRR),识别真菌细胞壁表面的病原相关分子模式(PAMP)㊂固有免疫系统对入侵病原微生物的识别是成功清除病原体的首要步骤㊂近期研究发现,C 型凝集素受体家族成员Dectin⁃1成为真菌感染免疫领域研究的热点[1]㊂既往研究表明Dectin⁃1是介导固有免疫细胞识别β⁃葡聚糖的主要受体㊂真菌感染之所以能被宿主细胞的受体识别并免疫杀伤,Dectin⁃1起到了不可或缺的作用㊂对于Dectin⁃1介导的免疫识别的研究为深入探索固有免疫防御机制开辟了新的领域㊂本文对Dectin⁃1的研究进展做一综述㊂1 Dectin⁃1概述Dectin⁃1是膜相关C 型凝集素(C⁃type lectin)家族中最重要的受体㊂含有细胞外碳水化合物识别结构域(CRD)或称C 型凝集素样区域(CTLD)㊁短杆(Stalk)连接的跨膜区和具有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)的胞浆尾部㊂与其他C 型凝集素样受体不同,Dectin⁃1短杆区缺乏与形成二聚体相关的半胱胺酸残基,它是以单体形式发挥其生物功能的㊂人的Dectin⁃1基因通过转录后可产生8个亚型,2个主要亚型(A㊁B)和6个次要亚型(C㊁D㊁E㊁F㊁G㊁H)㊂其中只有三个亚型(A㊁B㊁E)同时具有完整的CRD 结构域和ITAM 基序㊂Dectin⁃1的A㊁B 两个亚型是主要的功能亚型,近来有研究发现Dectin⁃1E 亚型可以介导白念珠菌刺激引起的胞内信号通路的激活,并首次明确了Dectin⁃1E 亚型为功能亚型,可识别被吞进胞内的白念珠菌[2]㊂Dectin⁃1的细胞内结构域而非配体结合结构域决定着物种特异性配体[3]㊂Dectin⁃1能特异性识别可溶性及颗粒性β⁃1,3和/或β⁃1,6葡聚糖,如酵母多糖㊂酵母多糖刺激树突细胞产生IL⁃10的过程与Dectin⁃1依赖的细胞外信号调节激酶(ERK)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化有关,近来有研究者推断细胞对酵母多糖的识别和结合可能另有其他信号通路来联合完成[4]㊂Dectin⁃1也可识别CD4+和CD8+T 淋巴细胞表面的内源性配体,促进T 淋巴细胞的增生[5]㊂在脾㊁淋巴结和胸腺的T 细胞区,巨噬细胞和树突状细胞Dectin⁃1的表达支持了这一受体在抗原提呈细胞和T 细胞间的联系作用㊂可以推测Dectin⁃1受体的功能可影响机体的免疫能力[6]㊂此外,Dectin⁃1与识别和摄取凋亡细胞以及细胞抗原的交叉提呈相关㊂2 Dectin⁃1的信号传导途径Dectin⁃1受体下游信号的级联反应可分为依赖脾脏酪氨酸激酶(Syk)的NF⁃κB 信号通路和非依赖脾脏酪氨酸激酶(Syk)的NF⁃κB 信号通路,以及Dectin⁃1受体的其他通路(图1[7])㊂2.1 Syk 依赖通道 Dectin⁃1是TLR 家族以外第一个被发现的可产生自身细胞内信号的PRR㊂当Dectin⁃1结合其配体后,ITAM 样基序中的酪氨酸首先被Src 家族激酶磷酸化,从而招募Syk,促进下游信号反应㊂Dectin⁃1只有近膜端含有ITAM 序列的酪氨酸是信号传导所必需的,可能是通过桥联两图1 Dectin⁃1受体的信号通路Fig.1 Dectin⁃1receptor signaling pathwayNote:Signaling network of Dectin⁃1.Multiple pathways downstream ofDectin⁃1rely on Syk.This can lead to PLCγ2/Ca2+signalingleading to PKCδactivation that controls calcineurin /NFAT and ROS /NLRP3in flammasome,and the phosphorylation of CARD9⁃Bcl10⁃Malt1.The CARD9complex is able to activate all NF⁃κBsubunits including c⁃Rel by removing its inhibitor,IκB,throughactivation of the IKK complex.Syk can also activate IKK complex through the noncanonical NIK pathway,leading to the activation ofNF⁃κB subunits RelB and p52.This pathway can be inhibited theRaf⁃1⁃mediatedpathwayinvolvingp65.Phosphorylatedandacetylated p65can interact with RelB,sequestering it away from anactive NF⁃κB complex.Resultant activation of NFAT and NF⁃κBresults in modification of gene transcription including cytokinesand chemokines.Dashed arrows represent a pathway that has yet to be fully defined.个Dectin⁃1单体促发的[8]㊂单一酪氨酸基序活化信号传导途径的发现是这一领域的一个重大突破㊂现已证实至少有其他两种受体 CLEC9A 和CLEC2也可利用这一信号传导途径[8⁃10]㊂Syk 是介导大多数Dectin⁃1功能的中枢性激酶,Syk 下游信号传导连接一种新的衔接子CARD9,可启动Syk /CARD9⁃BCL10⁃MALT1级联途径,激活NF⁃κB,最终诱导细胞因子产生㊂其中活化的NF⁃κB 亚基主要是C⁃Rel 和P65,C⁃Rel 亚基可激活Th17细胞释放IL⁃23p19和IL⁃1β,与机体抗致病性念珠菌的感染密切相关[11]㊂最近有研究报道,Dectin⁃1/Syk /ROS /NLRP3通路途径的活化能触发炎症复合体,并且对于巨噬细胞限制寄生虫复制是非常重要的,能有效地对抗宿主对寄生虫的感染[12]㊂此外,Dectin⁃1被认为是第1个能够诱导非典型NF⁃κB 途径的模式识别受体[13]㊂活化的Syk 首先激活NF⁃κB 诱导酶(NIK),后者直接调节NF⁃κB 的合成和激活IKKα,诱导基因转录[14]㊂2.2 非Syk 依赖通道 近年来的研究倾向于认为非Syk 依赖通道与丝氨酸⁃苏氨酸激酶Raf⁃1有关[13]㊂Dectin⁃1受体结合β葡聚糖后,DED 基序活化,激活Ras,进一步激活Raf⁃1,诱导NF⁃κB 合成㊂Raf⁃1可使p65磷酸化,与RelB 形成P65⁃RelB 二聚体,促进DNA 的转录;也可促使IL⁃12p70的合成,诱导Th1细胞分化成熟;还可诱导Th17细胞合成IL⁃23㊁IL⁃1β㊁IL⁃6等[15]㊂Gringhuis 等[16]证实了Raf⁃1的活化受Dectin⁃1受体干扰而不受Syk 影响,并阐明了非依赖Syk 通路中Dectin⁃1受体通过Raf⁃1通路激活了NF⁃κB,诱导细胞因子的分泌,不依赖于Syk 的作用㊂2.3 Dectin⁃1受体的其他通路 Dectin⁃1受体诱导的通路中,还涉及其他转录因子的活化,如活化T细胞核因子的激活(NFAT)㊂在依赖Syk 的NF⁃κB 通路中,PLCγ活化可诱导可溶性IP3,作用于内质网上的钙离子通道,促进Ca 2+释放,胞内Ca 2+浓度的升高激活钙调磷酸酶,使NFAT 去磷酸化,调节基因转录,并使树突细胞IL⁃10和IL⁃2的合成增加㊂与Dectin⁃1受体相互作用的PRR 有TLRS,如TLR4㊁TLR2㊁TLR9㊁TLR7和TLR5等㊂TLRs 依赖的Syk 通路与依赖的MyD88通路能相互作用,协同促进细胞因子的释放㊂Dectin⁃1受体与CR3相互作用时,能使感染灶的嗜中性粒细胞聚集和ROS 的合成增多[17],从而激活MAPK 和PI3K,诱导NF⁃κB 合成㊂最新研究显示Dectin⁃1介导的Syk㊁MAPKsPI3K和NF⁃κB信号传导途径的激活有助于镰刀菌刺激的CXCL⁃8从BEAS⁃2B细胞释放,这为开发临床过敏新型治疗策略提供了重要依据[18]㊂3 在抗微生物免疫中的作用β⁃葡聚糖是真菌细胞壁的主要成分,占细胞壁干重的50%~60%㊂Dectin⁃1可介导识别多种真菌病原体,包括酵母菌属㊁念珠菌属㊁曲霉属㊁肺孢子菌属等㊂通过Dectin⁃1识别这些菌体可促进保护性应答反应,包括通过细胞吞噬作用对配体的摄取,呼吸爆发,花生四烯酸以及大量细胞因子和趋化因子的产生,包括TNF㊁IL⁃1α㊁CXCL2㊁IL⁃1β㊁IL⁃6[19]㊂但是,Dectin⁃1识别也可产生非保护性细胞因子,如IL⁃23和IL⁃10㊂树突状细胞产生IL⁃23是依赖于Dectin⁃1且由β⁃葡聚糖介导的过程[20]㊂IL⁃23可促进Th17反应,而该反应可抑制Th1的保护性反应,促进有害的炎症反应㊂相关研究显示Dectin⁃1通过MSK1/2和CREB依赖性途径调节IL⁃10的产生并促进调节性巨噬细胞标记物的诱导[21]㊂通过这个途径产生的IL⁃10能介导炎症的发生[22],在真菌感染时起负性调节作用,促进真菌持续存在以及长期免疫应答㊂Dectin⁃1识别真菌依赖于β⁃葡聚糖,Dectin⁃1是针对真菌致病形态(发芽的孢子㊁菌丝)非常重要的免疫分子,如非粒细胞缺乏肺曲霉病患者中血清Dectin⁃1水平就明显增高[23]㊂β⁃葡聚糖暴露既可于真菌细胞壁表面,又可于某些特殊区域,如芽痕㊂真菌病原体还可通过隐藏β⁃葡聚糖来避免宿主对其免疫识别,如菌丝㊂菌丝的发生是侵袭性曲霉病形成的基础㊂白念珠菌在宿主体内经历酵母相到菌丝相形态改变,有助于其毒力产生㊂酵母形态可诱导宿主Dectin⁃1介导保护性反应而菌丝形态则不能,菌丝可通过隐藏β⁃葡聚糖避免免疫识别,并有助于菌体与宿主共生,这种逃避识别β⁃葡聚糖受体Dectin⁃1的方式在真菌病原体中广泛存在㊂但是,促进β⁃葡聚糖暴露也可有利于抗真菌反应㊂有学者研究表明,虽然曲霉和念珠菌的菌丝不暴露β⁃葡聚糖,但是通过卡泊芬净处理后,菌体表面β⁃葡聚糖增加,继而增加巨噬细胞释放TNF和CXCL2等炎症反应[24]㊂研究表明,Dectin⁃1还识别分枝杆菌[25]㊂但有趣的是,分枝杆菌并不表达β⁃葡聚糖㊂其与Dectin⁃1相互作用的配体尚不清楚㊂Dectin⁃1可通过未知的配体识别分枝杆菌,同样该受体也可促进分枝杆菌的摄取并产生细胞因子及趋化因子㊂其中值得关注的是Dectin⁃1与TLR2合作激活巨噬细胞对分枝杆菌感染的促炎反应有重要作用[26]㊂相关体外研究提示Dectin⁃1可能与TLR2协作,诱导细胞因子的产生,包括IL⁃12,这些反应可能与结核分枝杆菌的吞噬有关[27]㊂但还有待于进一步研究㊂4 Dectin⁃1与其他受体的相互作用除了β⁃葡聚糖,真菌细胞壁还有其他PAMPS 被多种受体共同识别㊂一些受体的识别出现在真菌摄入及吞噬体成熟的不同阶段㊂研究发现Dectin⁃1在对病原微生物的识别中可与TLRs信号转导发挥协同作用㊂在巨噬细胞, Dectin⁃1与TLR2联合在抗真菌反应中产生TNF,这首次证明了TLR与非TLR的相互作用[28]㊂Dectin⁃1的ITAM样信号转导基序在活化时发生酪氨酸磷酸化,该受体可被募集到包含酵母多糖颗粒的吞噬体㊂在巨噬细胞和树突状细胞,Dectin⁃1可与其他MYD88偶联的TLRs(TLR2㊁TLR4㊁TLR5㊁TLR7㊁TLR9)相互作用,TLRs诱导NF⁃κB的信号转导并产生多种细胞因子,包括:TNF㊁IL⁃10㊁IL⁃6㊁IL⁃23㊂这些反应可被Dectin⁃1增强㊂同样,TLR信号传导还可以增强Dectin⁃1激发的ROS产生㊂因此, Dectin⁃1和TLR直接识别微生物成分所激发的炎症反应呈协同性和非依赖性㊂这些提示通过不同家族天然免疫受体对微生物成分的协同识别是调控炎症反应的关键环节㊂Dectin⁃1受体还可识别真菌其他未知结构,诱导IL⁃12的产生,但目前机制尚不明确[29]㊂同时,这些相互作用也可导致IL⁃12下调㊂对IL⁃12及IL⁃23的负向调节似乎有助于Dectin⁃1介导的Th17反应[30]㊂它们均需要Dectin⁃1介导的Syk和Raf⁃1信号传导途径[13]㊂除此之外,Dectin⁃1可与SIGNR1协同结合真菌,与DC⁃SIGN共刺激引起花生四烯酸代谢,促发炎症反应㊂另外,Dectin⁃1还与四穿膜区蛋白质(traspanin)CD63以及CD37相互作用,使Dectin⁃1稳定于质膜上并介导IL⁃6产生㊂最新研究显示Dectin⁃1的表达还和TLR2/TLR3/TLR4受体有关,可能是建立在TLR2/TLR4对烟曲霉早期识别的基础上,TLR3可能起协同作用[31]㊂5 Dectin⁃1在自身免疫及疾病中的作用Dectin⁃1作为细胞活化的受体可有助于炎症性疾病的发展㊂目前,比较确实的证据来自β⁃葡聚糖可诱导SKG小鼠发生类风湿性关节炎,此外β⁃葡聚糖诱导的关节炎可被Dectin⁃1阻断[32],这表明, Dectin⁃1介导的炎症反应与自身免疫性关节炎的发展相关㊂最新研究显示Dectin⁃1通过激活CD11b+树突状细胞在变应性气道炎症中发挥重要作用[33],这可能与变应性哮喘严重程度相关㊂此外,研究表明Dectin⁃1的表达与白塞病的关节症状相关[34]㊂PTPN22基因内的单核苷酸多态性是一种诱发多种自身免疫性疾病的强烈遗传风险因子㊂目前研究显示PTPN22是一种新的Dectin⁃1信号调节剂,这提供了基因赋予的天然受体信号传导干扰和自身免疫性疾病风险之间的联系[35]㊂6 Dectin⁃1在β⁃葡聚糖诱导的免疫调节中的作用 作为β⁃葡聚糖主要受体,Dectin⁃1在其免疫调节作用中起重要作用,Dectin⁃1诱导的许多细胞反应都与β⁃葡聚糖在体内的作用相关㊂β⁃葡聚糖可诱导树突细胞成熟成为重要的专职抗原提呈细胞(professional APCs),APCs与T细胞相互作用可促进其活化㊂因此,作为β⁃葡聚糖的受体,存在于树突细胞的Dectin⁃1可决定T细胞的活化状态㊂此外,Dectin⁃1及其信号传导通路缺陷可影响颗粒性β⁃葡聚糖诱导的炎症反应[36]㊂相关研究显示,敲除Dectin⁃1基因或Dectin⁃1信号通路被受体激动剂凝胶多糖干扰或阻断,髓系细胞的吞噬和杀伤真菌的功能将受到明显抑制[37]㊂近年来研究利用封闭性单克隆抗体证明Dectin⁃1有助于抗肿瘤活性[38]㊂虽然还没有实验室证据,但推测Dectin⁃1可能通过共刺激TLR反应有助于β⁃葡聚糖的抗感染活性㊂最近研究表明抑制Dectin⁃1介导的信号传导是潜在的免疫疗法,其可与其他免疫疗法协同用于胰腺癌患者的治疗[39]㊂7 潜在的临床应用相关动物实验显示外周血粒细胞表达的Dectin⁃1水平与真菌感染相关,推测Dectin⁃1很可能是真菌感染的一种重要标识[40],此外,最新研究显示TLR2和dectin⁃1水平可能作为治疗或诊断烟曲霉感染的有希望的生物标志物[41]㊂由于β⁃葡聚糖可以出现在真菌感染的患者血液内,因此有学者建议可利用Dectin⁃1制成探针,检测血液中颗粒性及可溶性β⁃葡聚糖㊂现已合成可溶性嵌合型Dectin⁃1,它含有胞外小鼠受体的CRD及短杆区并与人类IgG Fc段融合㊂实验表明它可检测到活的真菌细胞壁β⁃葡聚糖[42]㊂因此,其在真菌感染的诊断中有潜在的应用价值㊂利用Dectin⁃Fc融合蛋白可增强SCID小鼠杀伤卡氏肺孢子菌的能力并减少肺组织的菌载量㊂同样,该融合蛋白可增强小鼠肺组织巨噬细胞杀伤烟曲霉,降低肺菌载量从而降低了侵袭性肺曲霉病小鼠的死亡率[43]㊂最新研究发现FcRγ可以负调节树突状细胞(DC)中的Dectin⁃1反应,根据Dectin⁃1在微生物和肿瘤细胞反应中的作用,推测Dectin⁃1可能在疫苗和癌症治疗发展中有潜在的应用价值[44]㊂最新研究显示食物来源的β⁃葡聚糖可通过Dectin⁃1⁃IL⁃17F⁃钙卫蛋白轴来控制特定的共生微生物群以维持肠内稳态[45]㊂这提示了肠道紊乱疾病治疗的一种新方法㊂临床上大量免疫缺损患者对真菌表现较高的易感性,而大量研究证实,β⁃葡聚糖与Dectin⁃1受体间的作用方式影响着这些糖类的免疫调节活性㊂因此,其在免疫调节活性方面的研究有十分巨大的潜在应用价值㊂8 总结及展望对Dectin⁃1的研究使我们更深入了解固有免疫及适应性免疫的功能㊂它的发现解决了多年来关于这一受体分子存在的争议㊂其在组织㊁细胞的广泛表达为该受体的生物学研究和免疫细胞识别β⁃葡聚糖开辟了新的视角㊂目前已经越来越多地了解了这一受体的信号传导途径以及它与其他受体的相互作用㊂就Dectin⁃1对于β⁃葡聚糖免疫调控能力而言,无疑是一个新的治疗性药物设计靶点㊂进一步对Dectin⁃1在体内作用研究以及深入探讨Dectin⁃1与其他受体相互作用的关系可能是未来抗真菌免疫机制的研究重点,并将有助于推动以β⁃葡聚糖为基础的抗感染和抗肿瘤治疗研究㊂参考文献:[1] 骆雪萍.真菌细胞壁病原相关分子模式TLR/Dectin⁃1通路及相关细胞因子的免疫作用[J].细胞与分子免疫学杂志,2014, 30(8):892⁃895.LUO XP.Effect of TLR/Dectin⁃1pathway and related cytokines on fungal cell⁃wall pathogens[J].J Cell Mol Immunol,2014,30(8): 892⁃895.[2] 董碧麟,李东升,段逸群,等.Dectin⁃1内在化表达介导氧依赖性方式杀伤白色念珠菌[J].中华微生物学和免疫学杂志, 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模式识别受体是什么？
模式识别受体是什么？
模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）是机体先天免疫系统的重要组成部分，存在形式多样，不仅仅在细胞膜上表达，内体膜、溶酶体膜和胞质中也同样分布广泛。
他们的作用是，监测病毒分子的存在、启动机体炎症反应和抗病毒免疫的信号传导通路，使宿主免受感染。
病毒入侵宿主细胞后，利用细胞内的碱基成分产生新的病毒基因组，病毒复制中间体的形成和堆积，形成了病毒核酸的主要病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），而这些分子就是PRRs所识别的对象。
PRRs包括T oll样受体TLR、RIG-I样受体（RLR）和NOD样受体（NLR），这些PRRs通过激活相关抗炎通路诱导细胞因子和干扰素的产生，从而激发机体的抗病毒反应。
目前研究比较多的是通过PRRs 监测受感染细胞内的病毒DNA，也有研究表明，RNA聚合酶III（Pol III）可将某些病毒DNA转录为RNA，而被宿主RIG-I识别受体所识别，诱导IFN的产生。
模式识别受体名词解释
模式识别受体名词解释
模式识别是指从大量的数据中提取有意义的、有用的信息或知识的过程。
在计算机科学领域，模式识别是研究如何通过计算机程序来识别和分类不同的模式和结构。
其中，受体是模式识别的一个重要概念。
在模式识别中，受体指的是模式识别系统中感知或接收输入数据的部分。
它通常是一种特殊的硬件设备或软件模块，可以接受不同形式的输入数据，并将其转换成计算机可以处理的形式。
受体的主要任务是将输入数据转化成能够被模式识别算法处理的特征向量或特征集合。
受体可以是各种各样的设备或软件，例如传感器、摄像头、麦克风等。
在图像识别中，受体可能是一台摄像机，可以捕捉到环境中的图像数据；在语音识别中，受体可能是一个麦克风，可以接受用户的语音输入。
受体的设计和选择对于模式识别的效果和性能至关重要。
一个好的受体可以有效地捕捉到输入数据中的重要特征，并将其转化为可供模式识别算法处理的形式；而一个不合适的受体可能会导致输入数据的损失或扭曲，从而影响到模式识别的准确性和可靠性。
受体的设计涉及到多个方面的考虑，包括传感器的选择和布局、数据采集和预处理方法等。
在设计一个受体时，需要考虑到输入数据的特点和模式识别任务的需求，并根据具体的应用场景进行合理的选择和优化。
总之，受体是模式识别系统中负责接收和处理输入数据的部分。
它的设计和选择对于模式识别的效果和性能至关重要，需要根据具体的应用场景和任务需求进行合理的设计和优化。
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MyD88依赖型信号转导通路
组成： •配体:LPS,Lipoprotein… •受体:TLR •接头蛋白：MyD88（TLR3除外） •蛋白激酶：IRAK •转录因子：NF-κB TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条 经典的信号通路，该通路起始于TLRs的一段胞内保守 序列———Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的 信号介质———白介素1受体相关蛋白激酶(IL1Rassociatedkinase，IRAK)肿瘤坏死因子受体相关因 子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化 蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK) ， 进而激活核因子NF-KB，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有TIR结构域 MyD88 包括DD（N端死亡结构域）和C端TIR两个结 构域 IRAK4激活IRAK家族其他成员，IRAK1，IRAK2
TLR10
TLR10与TLR1和TLR6相关，原因是它们的序列相似。TLR10的配体和配体来源 尚不明确。
TLR4
TLR4识别高度保守病原相关分子模式，启动一系列免疫反应，如抵抗病 原体感染，增加分泌炎性细胞因子等，引发了一系列针对病原体的特异性 免疫反应。现在证明的TLR4配体主要有：革兰氏阴性菌分泌的脂多糖。 TLR4介导免疫应答的信号转导途径可以分为两种，一种是通过MyD88依 赖性的，另一种不依赖于MyD88 。。
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RLRs的信号转导
RIG-I可以被E3泛素化酶调节，TRIM25 （tripartite motif containing 25）作为一个泛素连接酶可 以与RIG-I结合，对其CARD结构域的K172赖氨酸残基进 行K63连接的泛素化修饰，促进RIG-I与MAVS的结合和 信号通路的活化。 LGP2在MDA5和RIG-I的病毒识别 过程中起着正向调控作用
•RLR受体定位：细胞质中 •配体：病毒识别双链RNA
RIG-I
可以被RIG-I识别的病毒主要有副黏病毒科，如新城疫病毒、 仙台病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒。 MDA5主要识别 小RNA病毒科如EMCV；以及冠状病毒，如鼠肝炎病毒。 RIG-I和MDA5还都可以识别登革热病毒、新尼罗河病毒以及 呼肠孤病毒 。 RIG-I识别小于1kb的双链RNA以及5’端带有三磷酸基团的 RNA（包括单链和双链RNA）。 含有5′端三磷酸的双链RNA 被RIG-I识别后可以显著促进I型干扰素的产生。 化学合成的单链RNA不能被RIG-I识别，所以RIG-I的激活需 要双链RNA. 5′端三磷酸尾巴并不是RIG-I识别的必要条件。 MDA5主要识别大于2kb的双链RNA比如poly(I:C)。
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病原相关分子模式以及模式识别受体的定义 模式识别受体的结构及定位 模式识别受体的分类及其配体 模式识别受体的信号转导通路 模式识别受体的激活与急慢性炎症之间的关系 模式识别受体的未来
TLR受体与它们的配体
TLRs也可以识别 内源性配体，如 HMGB1，死的 RNA，热休克蛋 白等。
PATTERN RECOGNITION RECEPTORS AND INFLAMMATION
炎症是由各种因素引起的，如微生物感染、组织损伤和心肌梗死等。炎 症五个典型症状：红，肿，热，疼和组织功能的损失。炎症反应是由炎性 细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素（IL）1，和IL-6等引发。 调节炎症组织的细胞死亡，血管内皮通透性的改变，募集血细胞到炎症组 织，诱导急性蛋白的生产。
模式识别受体的激活与急慢性炎症之间的关系
PPRs参与各种炎症反应和自身免疫疾病。TLR信号通路激 活后导致急性炎症发生。 NOD2在肠道免疫中具有重要作用，其基因突变会引起克 隆氏病,这些突变会干扰NOD2识别配体的能力。（自噬相 关基因ATG16L1基因突变也牵连的敏感性克罗恩病。） A20蛋白负调控TLR2和NOD1/NOD2下游NF-κB的活性，缺 少A20蛋白，小鼠会发生多种器官免疫紊乱导致死亡。TLR 的另一种负调控因子是TANK，在TLR信号通路中起着非常 重要的作用。 TLR在缺血再灌注心肌损伤的发病机制中发挥重要作用。 小鼠缺乏TLR2、TLR4、MyD88显示在心脏和脑缺血再灌注 损伤中梗死区减少。TLR2和TLR4是动脉粥样硬化病变的小 鼠高脂血症产生的必要条件。 TLR受体还与非微生物所引起的炎症性疾病有关。
TLR5 and TLR11
TLR5识别细菌鞭毛蛋白。作为对鞭毛蛋白的反应，LPDCs（肠道树突状细胞）诱导B 细胞分化为IgA的浆细胞和触发T细胞分化为Th17和Th1细胞。 TLR 11 表达于小鼠，不 在人体表达，与人的TLR5有很高的同源性。 配体：鞭毛蛋白 配体来源：细菌 定位：细胞表面
TLR2
TLR2 TLR2主要识别细菌和支原体的脂蛋白。TLR2识别他的配体通过形成 含有TLR1和TLR6的异质二聚体。1/2和6/2复合体识别不同的配体。在 巨噬细胞和树突状细胞中刺激TLR2配体，如甘油三酯和脂蛋白，能诱导 各种促炎细胞因子的产生（I型干扰素除外）。 TLR2在病毒感染的单核 细胞中能诱导I型干扰素的产生，表明TLR2对不同配体的细胞反应的不同 取决于细胞类型。 配体：脂蛋白 配体来源：革兰阳性菌，病毒，真菌 定位：细胞表面
TLR9
TLR9则主要介导病毒或细菌的未甲基化CpG的DNA。人pDCs(浆细胞样树 突状细胞）中大量表达TLR7/9。浆细胞样树突状细胞是树突状细胞的一 个重要亚群，因其在病毒刺激下能够产生大量的IFN-α，发挥直接的抗病 毒活性，pDC在连接固有免疫应答和获得性免疫应答中发挥着重要的作用。 pDC表达Toll样受体和9，并且通过TLR7和TLR9对病毒核酸进行识别，激 活下游信号转导通路，进而引起pDC表型及功能的改变，发挥其免疫活性， 产生大量的1型干扰素。pDC中的TLR7/9信号转导通路的变化将直接影响 pDC的功能。 配体：非甲基化的DNA 配体来源：细菌和病毒 定位;内质网
模式识别受体的展望
细胞的单个模式识别受体的反应机制很复杂， 而对PRRs参与的整个免疫反应的研究还处于 起始阶段。未来的研究方向之一是确定的动态 免疫细胞激活过程，融合成像、系统生物学、 免疫学将揭开PRR的动力学介导的炎症反应及 其在自身免疫性疾病中的作用。
TRIF依赖型信号传导通路
TLR4介导免疫应答的信号转导途径可以分为两 种，一种是通过MyD88依赖性的，另一种不依 赖于MyD88而是TRIF（激活需要TRAM）
•配体:LPS,Lipoprotein… •受体:TLR •接头蛋白：TRIF •蛋白激酶：TBK •转录因子：NF-κB MyD88信号转导通路主要存在于TLR3和 TLR4通路中，TLR3可以直接连接TRIF， TLR4则通过TRAM作为桥梁连接TRIF。
TLR信号转导途径
MyD88依赖型信号转导通路 TRIF依赖型信号转导通路
MyD88 依赖性信号转 导途径的基本过程是： 配体与其他辅助因子作 用下形成配体与辅助因 子复合体，与细胞膜上 的受体TLR4结合，从 而使TLR4胞内段招募 特异接头蛋白MyD88, 在信号介导分子肿瘤坏 死因子相关因子 6(TRAF6)的作用下激活 IKKs复合体，使NF-κB 复合体磷酸化释放NFκB入核，诱导下游一系 列特异基因的表达
病原相关分子模式一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、 高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别。如：LPS、LTA、细菌DNA、病毒 RNA/DNA。
模式识别受体是主要由免疫系统细胞表达的、识别微生物特定分子结构即病原相关分 子模式的免疫受体。
PATTERN RECOGNITION RECEPTORS
宿主抗DNA病毒信号通路中，STING引起下游 TBK1激活
NLR/CLR
ห้องสมุดไป่ตู้
NOD2蛋白由3个不同的功能结构域组成:N端 2个胱天蛋白酶募集区域（CARD）能够募集下 游效应信号分子，中央的核苷酸结合区（NOD） 和C端富含亮氨酸的重复序列。 NOD2定位于 胞浆，通过C端LRR域识别MDP配体参与胞内 菌的识别并诱导炎症反应
RLRS 与病毒识别
视黄酸诱导基因蛋白I（retinoic acid-inducible gene I，RIG-I） •RLR 受体 分类 黑色素瘤分化相关基因5（MDA5） 遗传学和生理实验室蛋白2（LGP2）
•RLR受体结构:两个N端CARD结构域（capase活化和招募结构域）（LGP2没有此结构 域）,中央结构域,C端RD结构域(抑制结构域）。C端结构域参与双链RNA的结合。 LGP2 和RIG-I的C-末端结构域有一个RNA结合环。MDA5的 C-末端结构域也有一个大的基本面， 但是比较平滑，因此MDA5的RNA结合活性比RIG-I和MDA5低。
模式识别受体中的RIG-I样受体是细胞质中一类RNA 解旋酶，它们可以结合病原相关分子模式识别非自 身的病毒RNA。被感染的细胞中，这种相互作用可 以通过触发RLRs以及下游信号分子的活化，最终导 致I型干扰素的产生和炎性因子的产生，细胞做出抗 病毒免疫应答。
细胞质DNA的识别
细胞质DNA的识别对DNA病毒感染后1型干扰 素的产生非常重要。外源的和内源的DNA可以 通过胞内的DNA感受器来启动免疫应答。 聚合酶3对IFN-β的产生非常重要。
双链DNA
胞质中的DNA首先在RNA聚合酶3的作用下, 通过RIGI途径来启动免疫应答。RNA聚合酶 还可以介导启动子非依赖的Poly(dA：dT)的 转录。研究表明RNA聚合酶3是胞质dsDNA 识别受体 DNA受体识别DNA后，将信号传递到内质网上 一个节点分子STING HMGB具有与DNA结合的能力，DAI能够感知 胞质DNA并能够调节I型干扰素的应答