合理药物设计和虚拟筛选

3.对接过程
大量化合物（例如 几十至上百万个化合物） 的三维结构数据库；
库中的分子逐一与 靶标分子进行“对接 （docking），寻找最佳 构象，计算其相互作用 力及结合能。 找出与靶标分子结合 的最佳分子（前50名或 前100名）
Oh boy! What a perfect match
对接问题：受体的结构已知，设计可置于受体的连接 腔里，形成低内能受体-药物复合物的小分子药物。
对接问题的限制 ：迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核 磁共振技术详尽研究过的受体数量较少，大部分受体的三维 结构不清楚。
4.实例
例1：乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计
外周结合部位
乙 酰 胆 碱 酯 酶
分子碎片
0.0
-13.4
链 接
百度文库
分子 虚拟化学库 对接
-19.0
新化合物
-20.9
活性部位
例2

多佐胺（商品名Trusopt）是一种碳酸酐酶抑制剂。 它是一种抗青光眼外用眼药水。由默克公司研制的 这种药物，1995年引入市场。
伊马替尼
络氨酸激酶
二.虚拟筛选（virtual screening)
（一）定义：基于药物设计理论，借助计算机 技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选 出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价 的一种方法，其目的是从几十乃至上百万个 分子中筛选出新的先导化合物。
（二）虚拟筛选流程
（三）虚拟筛选方式一：分子对接
优点：设计目的明确，设计出的分子更具合
理性，减少所筛选的化合物数量，缩短研究 开发周期。 特点：起点是分子内靶标；注重受体与配基 的形状互补性、性质互补性、协调运动和溶 剂效应。
依据:受体结构已知，受体一级序列已知；受
体结构尚未阐明,知道一些配基的结构知识。 类型：基于结构的药物设计；基于机理的药 物设计。
初筛

数据库十万多个分子
100个候 选化合物
5904个分子
FlexX对接筛选
与已知抑制剂 相似性筛选
13个化合 物
生物活性测试
7个化 合物
5.课堂思考题
日本山形大学和国立癌症研究中心的联合研
究小组注意到，一种被称为JNK的蛋白激酶对 于维持“癌干细胞”的存活必不可少。以此 为思路以分子对接的虚拟筛选方式设计新药。
1.原理：分子对接是基于两个或多个分子之间 通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程， 相互接近和定向后契合，形成稳定复合物。
Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体 与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配
配体
受体
复合物
受体－配体的锁和钥匙模型
2.优点：对接由于从整体上考虑配体与受体的 结合效果，所以能较好地避免其他方法中容 易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情 况。
设计底物模拟物 设计底物模拟物 抑制剂所需 的最短长度 Saquinavir Ki=0.12nM 1995年被FDA批 准上市 抑制剂中心带 羟基的碳原子 倾向于R构型
例3： 伊马替尼（Imatinib):粒细胞染色体换位→ 产生融合蛋白激酶→持续激活→慢性粒细胞 白血病。 伊马替尼是融合激酶的小分子抑制剂。
1.2 合理药物设计和虚拟筛选
主讲人 黄霄
重点：合理药物设计思路；
分子对接。 难点：分子对接的合理药物设计思路。
一.合理药物设计（rational drug design)
（一）概述 定义：以分子病理学为基础，根据靶点的三 维空间构型，并参考内源活性分子和外源活 性分子的化学结构特征设计出针对疾病的药 物。
研究结构
靶点
确定活性部位
靶点与药物复 合物的三维 结构模型
同 源 蛋 白 预 测 计 算 机 模 拟 法
计算机图形学 及理论计算
先导化合物
蛋白数据库
新化合物
活性测定
参考文献
[1]毕开顺.药学导论[M].第3版.北京：人民卫生出 版社，2011. [2]邓世明，刘强新药研究思路与方法[M].北京： 人民卫生出版社，2008. [3]李洪林.虚拟筛选与新药发现[J].生命科学， 2005，,17（2）：125-131. [4]http://www.51qe.cn/xiyao/2012/155897.html

谢谢！
（二）实例
例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷 酸尿嘧啶（代谢拮抗剂）→抗肿瘤药
例2：第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物： Saquinavir（沙奎那韦 ）
HIV-1PR HIV-1PR HIV-1PR 切断Tyr-Pro、 切断Tyr-Pro、 Phe-Pro的酰胺键 Phe-Pro的酰胺键 哺乳类动物 哺乳类动物 多肽内切酶