微球与微囊ppt课件
合集下载
第十章微球与微囊
2．囊材 一般要求是：
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
五、微球的制备 Preparation of microspheres
2. 加交联剂固化法
• 将药物分散于载体材料材料的溶液中，加入交联剂 固化成凝胶状，再搅拌分散成微球分散系。 • 例 甲基炔诺酮微球
• 将药物分散到冷至0—4º C血清白蛋白磷酸缓冲液中 (pH 7.5)，加入定量的戊二醛进行交联，以使蛋白 凝聚，然后，将此白蛋白溶液分散于搅拌中的有机 溶液中，形成微球，以含有Span—80的石油醚溶液 洗涤，真空干燥，即得甲基炔诺酮微球。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
二、载药微粒的作用
1．靶向性
2．缓释与控释作用
3．栓塞作用
4．降低刺激性
5．提高药物的稳定性
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
五、微球的制备 Preparation of microspheres
2. 加交联剂固化法
• 将药物分散于载体材料材料的溶液中，加入交联剂 固化成凝胶状，再搅拌分散成微球分散系。 • 例 甲基炔诺酮微球
• 将药物分散到冷至0—4º C血清白蛋白磷酸缓冲液中 (pH 7.5)，加入定量的戊二醛进行交联，以使蛋白 凝聚，然后，将此白蛋白溶液分散于搅拌中的有机 溶液中，形成微球，以含有Span—80的石油醚溶液 洗涤，真空干燥，即得甲基炔诺酮微球。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
二、载药微粒的作用
1．靶向性
2．缓释与控释作用
3．栓塞作用
4．降低刺激性
5．提高药物的稳定性
微囊化技术ppt课件
最有前途的特点－毫微囊
药物以溶解、嵌合、吸附或化学键结合等多种 形式与载体材料构成毫微囊后，由于其粒径小， 静脉注射后被网状内皮系统的巨噬细胞作为异物 吞噬而迅速分布于肝脏和脾脏、肺及其他器官， 故毫微囊具有良好的器官靶向性。 由载体材料携带药物而成为毫微囊静脉注射剂 是现今使用的有效靶向制剂之一。
微囊化技术
概述
一、概念
微型包囊术(microencapsulation,微囊化)系利 用天然的或合成高分子材料或共聚物(简称囊材)作囊膜 壁壳(membrane well)，将固体或液体药物(简称囊芯物) 包裹而成药库的微型胶囊(简称微囊，microencapsule)。 外观呈粒状或圆球形，一般直径在5~400μm之间。 若使药物溶解和(或)分散在高分子材料基质中，形 成基质型(matrix type)微小的球状实体的固体骨架物称 微球(microsphere)。 微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别 称为纳米囊和纳米球。
选择囊材须注意
从物理化学角度 考虑粘度、渗透性、吸湿性、溶解性、稳定性及 药物的性质， 临床要求，通常挑选几种囊材，先做成囊性试验， 最后经处方、工艺筛选，确定囊材。
微囊的制备方法
根据药物和囊材的性质和微囊的粒径、
释放性性以及靶向性要求，可选用不同的微
此外，微囊技术广泛用于农业、 食品、石油、印刷、印染、照相及
日用品工业等方面。
药物微囊化的特点
掩盖药物不良气味及口味：如鱼肝油、氯贝丁酯、 生物碱类及磺胺类。 提高药物稳定性：ß －胡萝卜素、阿司匹林、挥 发油、薄菏脑／水杨酸甲酯、樟脑混合物等。 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性：尿激 酶、红霉素、胰岛素；氯化钾、吲哚美辛。 液态药物固态化：油类、香料、液晶、脂溶性维 生素。
(完整版)第18章-第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
机
改
交
械
变
联
搅
条
固
拌
件
化
相分离
囊心物
囊材丰 囊材缺 富相
乏相 23
※1.单凝聚法(simple coacervation)
只有一种聚合物产生相分离的现象。 在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚 剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的 方法。 凝聚剂：强亲水性电解质（Na2SO4水溶液 等）
强亲水性非电解质（乙醇等）
（一）天然高分子材料
最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。 1.明胶：
胶原在酸或碱的条件
Mav=1.5-2.5万（因聚合度下不温和同断而裂异的产）物，
是一种水溶性蛋白合物。 碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0 加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。
（一）天然高分子材料
明胶、阿拉伯胶
天然 海藻酸钠
壳聚糖
蛋白类及其他
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
半合成
纤维醋法酯(CAP) 乙基纤维素(EC)
甲基纤维素(MC)
羟丙甲纤维素(HPMC) 聚酰胺 不受pH影响 硅橡胶
非生物降解 一定pH下溶解 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇
合成
可生物降解
聚乳酸(PLA) 聚酯类 羟基乙酸(PGA) 聚碳酸酯乙交酯丙交酯共聚物(PLGA) 聚氨基酸
第18章 第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)： 常与明胶配合作复合囊材（CMC-Na︰明 胶= 2︰1）
2.甲基纤维素(MC)： 用 量 为 10-30g/L ， 亦 可 与 明 胶 、 CMCNa、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材
3.乙基纤维素(EC)： 遇强酸易水解，不适宜强酸性药物
使用带相反电荷的两种高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且药物凝聚成 囊的方法。 适合于难溶性药物的微囊化。
39
（1）原理
将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带 正电荷（pH 4-4.5)，阿拉伯胶仍带负电， 由于电荷互相吸引交联成正负离子的络合物， 溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛 固化即得。
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
常用的凝聚剂有各种醇类和电解质。 a.非电解质作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚； b.电解质作凝聚剂：
阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为: 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴
化物>碘化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。 Na2SO4作凝聚剂，明胶溶液都易凝聚与pH无关。
②成囊的pH
不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同
用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。
最详细的微球与微囊课件
复凝聚法(Complex Coacervation)
本法是在一定条件下,将两种带相反电荷的高 分子囊材交联且与囊心物凝聚成囊的方法
以明胶-阿拉伯胶为囊材采用复凝聚法制备微囊的工艺流程
溶剂-非溶剂法 (Solvent-nonsolvent Method)
本法是在囊材溶液中加入一种囊材非溶剂,使 其溶解度降低引起相分离,将药物包裹成囊或 成球的方法
制备过程中影响微球微囊粒径分布的因素有： ➢ 药物浓度 ➢ 囊材的用量 ➢ 搅拌速度 ➢ 制备温度 ➢ 囊心物的大小、制备方法、附加剂的浓度、乳化功率
与时间、分散相的种类等
微球与微囊中药物的释放
药物在微粒中的分散状态主要分为以 下三种情况: ➢ 溶解在微粒中;
➢ 以结晶状态均匀镶嵌分散在微粒中; ➢ 镶嵌或者吸附在微粒表层
质量评价
形态、粒度及其分布
通过对微粒形态的检测,可以了解微粒的外观形态 及其结构,有利于制剂质量的控制。通常可采用光 学显微镜、扫描电镜、投射电镜观察微球的形态。
微粒的粒径及其分布是一项十分重要的指标,传统 的粒径检查方法采用光学显微镜。近年来，粒径 及其分布多采用激光散射法测定。
载药量(Drug Loading)
系指将两种或以上不相溶的亲水性单体或 亲脂性单体分别溶解在分散相和连续相中, 由于引发剂和表面活性剂的作用在囊心物 的界面处发生单体的缩聚反应,在囊心物的 表层周围形成半透性囊膜,从而制备微囊的 方法。
制备过程的质量控制
微球、微囊的粒径及其分布是微球制剂一项十分重要的 质量指标,它对微球体外和体内的释药模型、释药速度、 含量均匀度、降解时限、通针性等都有相当大的影响
液中干燥法(In-liquid Drying)
➢ 本法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶 性溶剂中形成乳状液,然后从乳状液中除去分 散相中挥发性溶剂以制备微囊或微球的方法
微球微囊技术【可编辑PPT】
属于阴离子型的高分子电解质， (CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材， (2) 纤维素肽酸酯（邻苯二甲酸醋酸纤维素，CAP）， 在强酸中不溶解，可溶于pH＞6的水溶液。用作囊材
时可单独使用，也可与明胶合用。
(3) 乙基纤维素(EC)： 适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二
醇，可溶于乙醇． 遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 (4) 甲基纤维素（MC） 亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复
• 多为羟基酸或其内酯的聚合物。 • 常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸 • 乳酸（LA）包括D—型、L—型及DL—型，直接
由其中一种缩合得到的聚酯，分别用P(D)LA、 P(L)LA和P(DL)LA表示， • 由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示；。
三、 药物微囊化方法
可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。
微球微囊技术
有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。 微囊与微球的直径大小是以微米(µm)计的囊或球 一般5~250µm 与纳米粒的关系：药物载体，粒径范围不同 这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可
以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子， 特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。
（一）药物微囊化的应用特点 微囊化是近年药物应用新工艺、新技术中的一个突
沉降囊
交联固化囊
水洗至无甲醛
微囊
制剂
*稀释液：即根据凝聚囊系统中的Na2S04溶液经调整 浓度、以3倍体积、温度15℃加入。
(3) 成囊条件 ① 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找
为20~100g/L。 加入10%~20％甘油或丙二醇可改善明胶弹性。 加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细孔。 (2) 阿拉伯胶： 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为
时可单独使用，也可与明胶合用。
(3) 乙基纤维素(EC)： 适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二
醇，可溶于乙醇． 遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 (4) 甲基纤维素（MC） 亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复
• 多为羟基酸或其内酯的聚合物。 • 常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸 • 乳酸（LA）包括D—型、L—型及DL—型，直接
由其中一种缩合得到的聚酯，分别用P(D)LA、 P(L)LA和P(DL)LA表示， • 由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示；。
三、 药物微囊化方法
可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。
微球微囊技术
有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。 微囊与微球的直径大小是以微米(µm)计的囊或球 一般5~250µm 与纳米粒的关系：药物载体，粒径范围不同 这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可
以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子， 特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。
（一）药物微囊化的应用特点 微囊化是近年药物应用新工艺、新技术中的一个突
沉降囊
交联固化囊
水洗至无甲醛
微囊
制剂
*稀释液：即根据凝聚囊系统中的Na2S04溶液经调整 浓度、以3倍体积、温度15℃加入。
(3) 成囊条件 ① 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找
为20~100g/L。 加入10%~20％甘油或丙二醇可改善明胶弹性。 加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细孔。 (2) 阿拉伯胶： 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为
药剂学课件18
•复凝聚法的工艺流程
3 溶剂-非溶剂法 是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引 起相分离，而将药物包裹成囊的方法。 药物可以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解， 也不起反应。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的 药物可与囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶 剂，可混悬或乳化在囊材溶液中，再加入争夺有机溶剂的 非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有 机溶剂即得微囊。
药物微囊化进程：
近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热镇痛药、 抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。 上市的微囊化商品有红霉素片、β-胡萝卜素片等。 抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。 应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞)作载体， 可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体 滴度提高。 近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、 酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起了 很大的促进作用。
越低，越易凝胶。 ✓ 药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不
含药物的空囊。 ✓ 由于明胶中有氨离子，在pH为3.2-3.8之间，可吸附较
多的水分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊的流 动性好，易于分散呈小球形。
2 复凝聚法
系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合 囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的 方法。 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简 便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。
可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或 CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与 壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。
复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷) 和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下 带正电荷)作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制 成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物(芯 材)为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶液 混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)，然 后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带 负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。
微球与微囊(课堂PPT)
42
• 将大蒜素制成微囊是为了（ ）
A. 掩盖药物的不良嗅味 B. 提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 控制药物的释放速率 E. 使药物浓集于靶区
43
• 关于单凝聚法制备微型胶囊下列哪些叙述是错 误的（ ）
• 1。囊芯物的大小 • 2。囊材的用量 • 3。制备方法 • 4。制备温度 • 5。制备时的搅拌速度 • 6。附加剂的浓度 • 7。囊材相的粘度
38
六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
• （一）药物的释放速率与机制
• 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 • 1。扩散 （不溶性囊壁） • 2。囊壁的溶解（物理过程） • 3。囊壁的消化降解
2
微型包囊技术(microencapsulation)
• 制备微囊的过程称为微囊化， • 常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械
方法、化学法 • 是固定化技术中的一种，是用一层亲水性的半
透膜将酶、辅酶、蛋白质等生物大分子或动植 物细胞包围在珠状的微囊里，从而使得酶等生 物大分子和细胞不能从微囊里逸出，而小分子 的物质、培养基的营养物质可以自由出入半透 膜，达到催化或培养的目的。
• 囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积（新相 析出）和囊材的固化
14
• 1。单凝聚法
• 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法
• 凝聚剂： 亲水型电解质硫酸钠；强亲水性非 电解质乙醇
15
16
17
18
2。复凝聚法
• 使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材， 在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。
• 复合材料： • 明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐；海藻酸盐与聚赖氨
• 将大蒜素制成微囊是为了（ ）
A. 掩盖药物的不良嗅味 B. 提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 控制药物的释放速率 E. 使药物浓集于靶区
43
• 关于单凝聚法制备微型胶囊下列哪些叙述是错 误的（ ）
• 1。囊芯物的大小 • 2。囊材的用量 • 3。制备方法 • 4。制备温度 • 5。制备时的搅拌速度 • 6。附加剂的浓度 • 7。囊材相的粘度
38
六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
• （一）药物的释放速率与机制
• 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 • 1。扩散 （不溶性囊壁） • 2。囊壁的溶解（物理过程） • 3。囊壁的消化降解
2
微型包囊技术(microencapsulation)
• 制备微囊的过程称为微囊化， • 常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械
方法、化学法 • 是固定化技术中的一种，是用一层亲水性的半
透膜将酶、辅酶、蛋白质等生物大分子或动植 物细胞包围在珠状的微囊里，从而使得酶等生 物大分子和细胞不能从微囊里逸出，而小分子 的物质、培养基的营养物质可以自由出入半透 膜，达到催化或培养的目的。
• 囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积（新相 析出）和囊材的固化
14
• 1。单凝聚法
• 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法
• 凝聚剂： 亲水型电解质硫酸钠；强亲水性非 电解质乙醇
15
16
17
18
2。复凝聚法
• 使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材， 在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。
• 复合材料： • 明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐；海藻酸盐与聚赖氨
第四章 微球微囊技术
加入60％Na2S04溶液 稀释液*
37％甲醛溶液 冷至< 15℃,NaOH调pH 8~9
凝聚囊
沉降囊
水洗至无甲醛
交联固化囊 微囊 制剂
*稀释液：即根据凝聚囊系统中的Na2S04溶液经调整 浓度、以3倍体积、温度15℃加入。
(3) 成囊条件 ① 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找 成囊系统产生凝聚的组成范围 （图8-1）
(3) 海藻酸盐：可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材 料。 海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。 (4)蛋白类 有白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋 白等，可生物降解，无明显的抗原性
常采用加热固化或化学交联剂(如甲醛、戊二醛或丁 二烯)固化．通常用量在300g/L以上。
(5)淀粉 用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物． 如羟乙基淀粉、羧甲基淀粉等。
其常用的囊材有明胶、CAP、EC、CMC等。
1. 单凝聚法(simple coacervation)
相分离微囊化步骤示意图
a.囊心物分散在液体介质中 c.囊材的沉积 b.加囊材 d. 囊材的固化
囊心物（药物）+囊材(3%~5％明胶溶液)
50℃加10％醋酸溶液
混悬液(或O/W乳状液)
调至pH 3.5~3.8
⑥ 交联：
欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求 微囊的粘连愈少愈好。
(4) 影响成囊的因素
① 凝聚剂的种类和pH值：
② 药物吸附明胶的量：
③ 增塑剂的影响：
2. 复凝聚法 系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚 成囊的方法。 复合材料 明胶+阿拉伯胶(或CMC或CAP等多糖)、 海藻酸盐+聚赖氨酸、 海藻酸盐+壳聚糖、 海藻酸+白蛋白、 白蛋白+阿拉伯胶等。
37％甲醛溶液 冷至< 15℃,NaOH调pH 8~9
凝聚囊
沉降囊
水洗至无甲醛
交联固化囊 微囊 制剂
*稀释液：即根据凝聚囊系统中的Na2S04溶液经调整 浓度、以3倍体积、温度15℃加入。
(3) 成囊条件 ① 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找 成囊系统产生凝聚的组成范围 （图8-1）
(3) 海藻酸盐：可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材 料。 海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。 (4)蛋白类 有白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋 白等，可生物降解，无明显的抗原性
常采用加热固化或化学交联剂(如甲醛、戊二醛或丁 二烯)固化．通常用量在300g/L以上。
(5)淀粉 用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物． 如羟乙基淀粉、羧甲基淀粉等。
其常用的囊材有明胶、CAP、EC、CMC等。
1. 单凝聚法(simple coacervation)
相分离微囊化步骤示意图
a.囊心物分散在液体介质中 c.囊材的沉积 b.加囊材 d. 囊材的固化
囊心物（药物）+囊材(3%~5％明胶溶液)
50℃加10％醋酸溶液
混悬液(或O/W乳状液)
调至pH 3.5~3.8
⑥ 交联：
欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求 微囊的粘连愈少愈好。
(4) 影响成囊的因素
① 凝聚剂的种类和pH值：
② 药物吸附明胶的量：
③ 增塑剂的影响：
2. 复凝聚法 系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚 成囊的方法。 复合材料 明胶+阿拉伯胶(或CMC或CAP等多糖)、 海藻酸盐+聚赖氨酸、 海藻酸盐+壳聚糖、 海藻酸+白蛋白、 白蛋白+阿拉伯胶等。
微囊微球脂质体制备技术257页课件
29
1. 单凝聚法(simple coacervation)
是相分离法中较常用的一种，是在高 分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以 降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。 (1) 基本原理：如将药物分散在明胶材料 溶液中，然后加入凝聚剂(可以是强亲水 性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或 强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)，
一、概述
•微型包囊技术(microencapsulation) 简称 微囊化，系利用天然的或合成的高分子 材料作为囊膜，将固态药物或液态药物 包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。
• 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球 (microsphere)。
32
▪ (2) 工艺：以明胶为囊材的工艺流程如下：
33
▪
例如复方左炔诺孕酮单凝聚微囊，将左炔诺
孕酮(LNG)与雌二醇(E2)混匀，加到明胶溶液中
混悬均匀，以硫酸钠溶液为凝聚剂制成微囊，再
加入稀释剂，即硫酸钠溶液，稀释液体积为凝聚
囊系统总体积的3倍（稀释液浓度要适宜，防粘
连成团或溶解），稀释温度为15℃ ，最后加交联
30
由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂 结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成 氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。
但这种凝聚是可逆的，一旦解除促进凝 聚的条件(如加水稀释)，就可发生解凝聚， 使微囊很快消失。
微囊形状满意为止(可用显微镜观 察)。最后再采取措施加以交联，使之成为 不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。
测定； ▪ ⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊
心物； ▪ ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解
1. 单凝聚法(simple coacervation)
是相分离法中较常用的一种，是在高 分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以 降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。 (1) 基本原理：如将药物分散在明胶材料 溶液中，然后加入凝聚剂(可以是强亲水 性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或 强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)，
一、概述
•微型包囊技术(microencapsulation) 简称 微囊化，系利用天然的或合成的高分子 材料作为囊膜，将固态药物或液态药物 包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。
• 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球 (microsphere)。
32
▪ (2) 工艺：以明胶为囊材的工艺流程如下：
33
▪
例如复方左炔诺孕酮单凝聚微囊，将左炔诺
孕酮(LNG)与雌二醇(E2)混匀，加到明胶溶液中
混悬均匀，以硫酸钠溶液为凝聚剂制成微囊，再
加入稀释剂，即硫酸钠溶液，稀释液体积为凝聚
囊系统总体积的3倍（稀释液浓度要适宜，防粘
连成团或溶解），稀释温度为15℃ ，最后加交联
30
由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂 结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成 氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。
但这种凝聚是可逆的，一旦解除促进凝 聚的条件(如加水稀释)，就可发生解凝聚， 使微囊很快消失。
微囊形状满意为止(可用显微镜观 察)。最后再采取措施加以交联，使之成为 不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。
测定； ▪ ⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊
心物； ▪ ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解
微球与微囊 注射用缓控释制剂 教学PPT课件
配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和 30g/L明胶，再按2；1混合。 ➢ CMC-Na遇水溶胀，不溶于酸性溶液。 ➢ 水溶液黏度大，有抗盐能力和热稳定性，不会发 酵，可单独用作成球材料
（二）载体材料
• 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） ➢ 在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。 ➢ 分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液
显抗原性。 ➢ 常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学
交联剂固化。 • 壳聚糖 Chitosan ➢ 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 ➢ 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被
溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 体内可溶胀成水凝胶。
（二）载体材料
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 ➢ CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶
的可调节性较差。
（二）载体材料
• 乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA) ➢ 共聚物，结晶度低于各自的均聚物。 ➢ 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效
的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。 ➢ 不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和
醋酸乙酯等有机溶剂。
（二）载体材料
• 聚酰胺(polyamide) ➢ 即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。 ➢ 用于栓塞给药。 • 聚酸酐(polyanhydrides) ➢ 可生物降解，平均分子量2000-200000. ➢ 不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热
• 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
（二）载体材料
• 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） ➢ 在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。 ➢ 分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液
显抗原性。 ➢ 常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学
交联剂固化。 • 壳聚糖 Chitosan ➢ 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 ➢ 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被
溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 体内可溶胀成水凝胶。
（二）载体材料
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 ➢ CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶
的可调节性较差。
（二）载体材料
• 乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA) ➢ 共聚物，结晶度低于各自的均聚物。 ➢ 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效
的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。 ➢ 不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和
醋酸乙酯等有机溶剂。
（二）载体材料
• 聚酰胺(polyamide) ➢ 即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。 ➢ 用于栓塞给药。 • 聚酸酐(polyanhydrides) ➢ 可生物降解，平均分子量2000-200000. ➢ 不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热
• 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
微球PPT参考幻灯片
若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称——
微球(microsphere)。
2020/2/27
6
微囊和微球 微粒（microparticles) 1m –250m 微米级
微囊 （microcapsule） 微球（microspheres）
2020/2/27
23
二、白蛋白微球的制备
喷雾干燥法
将药物与白蛋白溶液经喷嘴喷入干燥器内，同时送 入干燥室的干燥的热空气流是雾滴中的水分尽快迅 速蒸发，干燥即得微球。经热变性处理，可得缓释 微球。
2020/2/27
24
乳化—化学交联固化法
1 乳滴形成
白蛋白水溶液分散于另一与其不相溶的油相，
加适量乳化剂，形成W/O型分散体。
球和速尿2Eudragit 微球的体外释药均符合 Higuchi′s 方程。
2020/2/27
16
零级释放速率方程
• 如果微球作为药物储库,在释放过程中微球内的浓度几 乎恒定,可以用式(3) 表示:
• 式(3) 中Qn 为微球含药量, S 为微球的释药面积, n 为微球扩散厚度,Cm 为微球内的药物浓度, C 为时间t 时药物在释放介质中的浓度,当Cm > C 时,则等式右边 各参数均为常数,用K 表示,积分得:Q = Kt
生物降解微球：蛋白质（明胶、白蛋白、血纤维蛋白原）、
糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚合物类等为载体 基质制得的微球。
生物不可降解微球：乙基纤维素、聚酰胺、聚苯乙烯等为
载体材料制得的微球
2020/2/27
19
微球的制备
明胶微球的制备 白蛋白微球的制备 淀粉微球的制备 聚酯微球的制备 影响微球粒径的因素
微球(microsphere)。
2020/2/27
6
微囊和微球 微粒（microparticles) 1m –250m 微米级
微囊 （microcapsule） 微球（microspheres）
2020/2/27
23
二、白蛋白微球的制备
喷雾干燥法
将药物与白蛋白溶液经喷嘴喷入干燥器内，同时送 入干燥室的干燥的热空气流是雾滴中的水分尽快迅 速蒸发，干燥即得微球。经热变性处理，可得缓释 微球。
2020/2/27
24
乳化—化学交联固化法
1 乳滴形成
白蛋白水溶液分散于另一与其不相溶的油相，
加适量乳化剂，形成W/O型分散体。
球和速尿2Eudragit 微球的体外释药均符合 Higuchi′s 方程。
2020/2/27
16
零级释放速率方程
• 如果微球作为药物储库,在释放过程中微球内的浓度几 乎恒定,可以用式(3) 表示:
• 式(3) 中Qn 为微球含药量, S 为微球的释药面积, n 为微球扩散厚度,Cm 为微球内的药物浓度, C 为时间t 时药物在释放介质中的浓度,当Cm > C 时,则等式右边 各参数均为常数,用K 表示,积分得:Q = Kt
生物降解微球：蛋白质（明胶、白蛋白、血纤维蛋白原）、
糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚合物类等为载体 基质制得的微球。
生物不可降解微球：乙基纤维素、聚酰胺、聚苯乙烯等为
载体材料制得的微球
2020/2/27
19
微球的制备
明胶微球的制备 白蛋白微球的制备 淀粉微球的制备 聚酯微球的制备 影响微球粒径的因素
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
(2)囊材
• 药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的 微粒分散体系 。
微球
微球与微囊的区别？
• 一个在裸奔 →微球
• 微球从内到外成分都一样，没有包裹； • 微囊是有囊包裹的，囊内有药物，囊可被消化 道分解。
微囊化目的
• • • • • • • ①掩盖药物的不良气味与口味 ②提高药物的稳定性 ③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 ④使液态药物固态化便与应用与贮存 ⑤减少复方药物的的配伍变化 ⑥可制备缓释或控释制剂 ⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副 作用 • ⑧可将活细胞或生物活性物质包裹
微囊化技术研究
• 1980年前主要应用粒径为5μ m~2mm的小丸 →第一代产品 • 1980年后发展了粒径为0.01~10μ m的小丸 →第二代产品
• 近年来主要是纳米级胶体粒子的靶向制剂，即具有 特异的吸收和作用部位的制剂 → 第三代产品
二、微囊和微球的载体材料
• 三类————
• 1。天然高分子囊材
5、液中干燥法
• 从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微 囊的方法称为液中干燥法，亦称为乳化-溶剂挥发 法 • 例： • 水中干燥法 EC溶于CH2CL2+布洛芬→含有表面 活性剂水中→升温40 0C→过滤洗涤 • 油中干燥法 将丙烯酸树脂溶于丙酮中+布洛芬→ 液体石蜡中→升温35 0C搅拌→过滤洗涤
微球与微囊
一、概述
高分子微球和微囊是近年来尤其受到重 视的精细化学产品，这是因为高分子微 球材料的应用范围非常广泛，几乎涉及 到所有领域，从低价位的涂料到高附加 值的液晶显示器间隔材料、电子器件粘 结剂、生物分离用层析填料、包埋药物 的微囊等。高附加值的微球、微囊产品 对粒径均一性和制备重复性要求非常高， 否则不能满足应用要求。
微型包囊技术(microencapsulation)
• 制备微囊的过程称为微囊化， • 常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械 方法、化学法 • 是固定化技术中的一种，是用一层亲水性的半 透膜将酶、辅酶、蛋白质等生物大分子或动植 物细胞包围在珠状的微囊里，从而使得酶等生 物大分子和细胞不能从微囊里逸出，而小分子 的物质、培养基的营养物质可以自由出入半透 膜，达到催化或培养的目的。
操作方法
（二）物理机械法
• 1。喷雾干燥法 • 囊芯物液体乳化于囊材溶液中 • 囊芯物固体混悬于囊材溶液中 • 喷雾干燥
（三）化学法
• 在分散相（水相）与连续相（有机相)的界面上发 生单体的缩聚反应 • 1，6-已二胺（水相）+对苯二甲酰氯（有机相） →聚酰胺
四、微球的种类
• 微球（microspheres) • 指药物与高分子材料制成的基质骨架的 球形或类球形实体
（二）影响药物释放速率的因素
• • • • • • • 1。微囊与微球的球径 2。微囊囊壁的厚度 3。载体材料的理化性质 4。药物的性质 5。工艺条件与制剂 6。介质的pH 7。介质的离子强度
实战部分
• 关于微型胶囊特点叙述错误的是（ ）
A.微囊能掩盖药物的不良嗅味 B.制成微囊能提高药物的稳定性
• 微囊
• 利用天然的或合成的高分子材料作为囊 壳，将液体或固体药物包裹成药库型微 小的囊粒 • 微囊的组成：囊芯物和囊材（壳）
(1)囊心物
• • • • •
Байду номын сангаас
对囊材的一般要求是： ①性质稳定; ②有适宜的释放速率； ③无毒，无刺激性; ④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量 测定； • ⑤有一定的强度及可塑造性，能完全包封囊心物； • ⑥具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解 性、降解性等特性
工 艺 流 程
明胶与阿拉伯胶复凝聚
将溶液pH调至明胶等电点以下（B型明胶等电点pH4. 7-5.2),pH4.0-4.5时明胶荷正电，阿拉伯胶荷负电， 由于电荷相互吸引交联成正、负离子复合物，溶解度 降低而凝聚成囊。
3。溶剂-非溶剂法
• 在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶 剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。 • 疏水药物溶于囊材溶液 • 亲水药物混悬或乳化在囊材溶液中 • 乙基纤维素—四氯化碳—石油醚 • 聚醋酸乙烯酯—氯仿—乙醇
A.可选择明胶—阿拉伯胶为囊材 B.适合难溶性药物的微囊化 C.PH和浓度均是成囊的主要因素 D. 如果囊材是明胶，制备中可加入甲醛为固化剂 E. 单凝聚法属于相分离法的范畴
• • • • （1）明胶 （2）海藻酸盐 （3）壳聚糖 （4）蛋白类
2、半合成高分子材料
纤维素衍生物 特点：毒性大、黏度大、成盐后溶解度增大
3、合成高分子材料
1.生物降解 聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA) 2.生物不降解 聚酰胺、硅橡胶 聚丙烯酸树脂【 pH值 影响的囊材】
特点：无毒 成膜性好 化学稳定性高 可用于注射
五、影响粒径的因素
• • • • • • • 1。囊芯物的大小 2。囊材的用量 3。制备方法 4。制备温度 5。制备时的搅拌速度 6。附加剂的浓度 7。囊材相的粘度
六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
• （一）药物的释放速率与机制 • • • • 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 1。扩散 （不溶性囊壁） 2。囊壁的溶解（物理过程） 3。囊壁的消化降解
C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
D. 能使液态药物固态化便于应用与贮存 E. 微囊能提高药物的溶出速率
• 将大蒜素制成微囊是为了（ ）
A. 掩盖药物的不良嗅味 B. 提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 控制药物的释放速率 E. 使药物浓集于靶区
• 关于单凝聚法制备微型胶囊下列哪些叙述是错 误的（ ）
三、微囊的制备 • （一）物理化学法
• 囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积（新相 析出）和囊材的固化
• 1。单凝聚法
• 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法 • 凝聚剂： 亲水型电解质硫酸钠；强亲水性非 电解质乙醇
2。复凝聚法
• 使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材， 在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。 • 复合材料： • 明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐；海藻酸盐与聚赖氨 酸；海藻酸与白蛋白；白蛋白与阿拉伯胶