外源化学物致突变作用
第七章外源化学物致突变作用
熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果. 了解：机体对致突变作用的影响.
第一节 概述
案例 1 食品的致突变性
人类的食物中存在某些致突变的化合物。 在这些化合物中，除了本来就存在食品中 外，有相当一部分是在烹调加工过程中形 成的。
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大 量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形 成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物 的前体。
案例2 化妆品的致突变性
由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健 美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊 用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效 成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有 邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时， 常具有强致突变性，其安全性日益收到重 视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评 价有明确规定，Ames试验是试验组合中的 必做项目。
第七章 外源化学物致突变作用
一般毒性作用 特殊毒性作用
（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
现实生活中……
2公斤重的太空茄
经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。 太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变
目的要求
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
外源化学物致突变作用
遗传毒理学主要研究内容： 致突变作用及机制； 应用检测系统发现和探究致突变物； 提出评价致突变物健康危害的方法。
32
Mismatch (about 1/1000 base additions)
A A C T GG C Wild type
T T GA CCG
A A C T GG C
AACT AGC
3'
5'
A A C T GG C
T T GA TC G
MUTANT T T GA T CG
DNA replication
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一、基因突变
基因突变（gene mutation）：指基因中DNA序列的变化。因为 基因突变限制在一个特定的部位，故称为点突变(point mutation)。
突变基因：存在突变的基因 野生型基因：没有发生突变的基因
基因突变可分为两种类型： 碱基置换(base substitution) 移码突变 (frame shift mutation)
普遍存在的未知因素作用下，自然条件下发生的突变。 特点：发生过程长，频率极低 , 与物种的进化有关。
诱发突变 (induced mutation)
人为的造成突变 。它已被农、林、牧、渔业和园艺学家利用 来培育和选择新种或良种。
特点：发生过程短，频率高，既可被人类利用，也可能对人 类产生危害。
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突变的分类
基因突变 (gene mutation)： 一个或几个DNA 碱基对的改变。用光学显微镜观察不 到，必须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断。
外源性化学物的致突变作用
真核生物染色体的特点
一．非重复序列 二．中度重复序列 三．高度重复序列—卫星DNA 四．多基因家族 五．中断基因：一个蛋白质的基因组成是由
许多不连续的基因外显子组成
蛋白质的合成
一．mRNA与遗传 密码
二．tRNA的结构和 功能
的失活
抗突变物在细胞内发生作用是十分复杂的，是个多
层次、多环节共同作用的结果，往往是多种机制在 抗突变的发生上都起着很重要的作用，因此，其抗
小
结
突变的发生需要从多个角度进行综合考虑。
考虑问题的主 要角度：
添加标题
待研究物对前体的代谢抑制
添加标题
待研究物对细胞膜的稳定作用
添加标题
待研究物对细胞染色体的稳定作用
1直接的抗自由基作用 作用于与自由基有关的酶：GSH，
UDPGA，SOD以及
抗突变剂对抗自由基的 作用
考虑问题的 主要角度：
01
修复已经发生的突变
02
提高细胞间的信息传递
对体细胞而言是造成肿瘤，衰老，动脉硬化的原因
五、突变的遗传 学终点
DNA完整性改变（形成 加合物，断裂，交联）
DNA重排或交换 DNA碱基序列改变 染色体完整性改变 染色体分离异常
六、基因突 变的分类和 检测
碱基置换：野生型P53转变为突变型 P53 检验 TA100
移码突变：TA98
三．核糖体
突变的物质基础
•突变的概念： •突变一般情况对机体是有害的 •基因组与基因组计划：人类只有一个基因组，大约有５－１０万个基因。人类基因组计划是美国科学家于１９ ８５年率先提出的，旨在阐明人类基因组３０亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位 置，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。计划于１９９０年正式启动1999年， 中国获准加入人类基因组计划，承担1%也就是３号染色体上的３０００万个碱基对的测序任务，成为参与这一 计划的惟一发展中国家。 总召集人:杨焕明 南方组:陈竺,北方组:强伯勤
第七章外源化学物致突变作用详解演示文稿
第二十七页，共100页。
染色体插入和重复示意图
染色体的臂间倒位
第二十八页，共100页。
染色体相互易位示意图
第二十九页，共100页。
三、非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid) 细胞的染色体数目不同于正常的染 色体数目。 或称为基因组突变（genomic mutation) 即基 因组中染色体数目的改变 • 染色体数目异常以二倍体细胞为标准进行命 名。 • 非整倍体指增加或减少一条或几条染色体； • 多倍体指以染色体组为单位的增加。
变作用。这项研究结果不但有助于研究基因的本 质和基因如何控制代谢作用及个体发育，有利于 通过突变基因进行染色体结构分析研究，而且在 诱变育种发展农业生产方面也有重要意义。
1946年获诺贝尔
生理学医学奖。
第五页，共100页。
突变作用的研究史
20世纪50年代，Watson 和Crick阐明了DNA的结构，为研 究突变机理开辟了一条新的途径。
指染色体结构改变，它是指遗传物质大的改变。一般可用 光学显微镜检查适当有丝分裂中期的染色体来发现。分染 色单体型畸变和染色体型畸变。
结构异常:缺失 (deletion)
重复 (duplication) 倒位 (inversion)
易位 (translocation)
第二十六页，共100页。
染色体缺失及环状染色体的形成图
产生原因：基因重组、基因突变、染色体成分 改变、细胞质变化。
• 突变（Mutation）遗传物质自身发生改变 及其引起的变异。分为自发突变和诱发突 变
第九页，共100页。
• 遗传毒理学 (genetic toxicology) 属毒理学下属三级学科,是研究化学性和 放射性物质对机体遗传物质的损害作用 （致突变作用）及可能引起的健康效应。
8第七章外源化学物致突变作用8-1
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
外源化学物致突变作用
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外源化学物致突变作用
染色体的结构异常的类型
1.稳定性畸变： 可通过细胞分裂而传递下去的畸变类型。
(1) 缺失(deletion)：染色体上丢失了片段。 ①末端缺失:ABCDE→ABCD ②中间缺失:ABCDE→ABCE
(2) 重复(duplication)：染色体连续出现两段或两段以上完全相同的 片段。
注：A、B、C、D代表非同源染色体
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外源化学物致突变作用
Take a break
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外源化学物致突变作用
第三节
化学毒物致突变作用的机制及后果
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外源化学物致突变作用
一、引起突变的DNA变化
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外源化学物致突变作用
碱基置换的后果
➢同义突变(missense mutation)：指没有改变基因产物氨基 酸序列的改变
➢错义突变(synonymous mutation)：指碱基序列的改变引起 了产物氨基酸序列的改变
➢无义突变(nonsense mutation)：指某个碱基的改变使代表 某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致 多肽链在成熟之前终止合成的改变
ABCDE→ABCDEde
(3) 倒位(inversion):染色体片段在染色体内作180°的颠倒。 根据倒位的染色体有无着丝点分为臂间倒位与臂内倒位。
ABCDEFG→ABCEDFG
(4) 易位(translocation):非同源染色体间相互交换了染色体片段。 ABCDE→ABCIJ FGHIJ→FGHDE
第六章致突变作用及其评价
第六章致突变作用及其评价一、物理致突变作用物理致突变作用包括辐射和高温等。
辐射致突变作用主要有电离辐射和非电离辐射两类。
电离辐射直接作用于DNA分子，产生切割和离子化，导致碱基的改变和突变；非电离辐射通过激发态分子产生自由基，再与DNA发生反应，引起碱基缺失、骨架断裂等突变。
高温致突变作用主要通过破坏DNA的双螺旋结构，导致碱基的改变和突变。
评价物理致突变作用的方法主要有突变频率、突变谱和克隆肥大度等。
突变频率是指单位时间和单位器官细胞中突变细胞的比例，可以通过突变频率实验来测定。
突变谱则是指突变细胞中各类突变的比例，可以通过分子生物学技术和测序方法来分析。
克隆肥大度是指突变细胞在培养基上形成的克隆的大小和数量，可以通过克隆形成试验来测定。
二、化学致突变作用化学致突变作用包括化学射击和化学诱变剂两类。
化学射击是指化学物质直接与DNA发生反应，引起碱基改变和突变。
化学诱变剂则是通过诱导DNA产生加合法或错配法复制，导致突变。
常见的化学诱变剂有碱基类似物、交联剂和DNA切割剂等。
评价化学致突变作用的方法主要有突变频率、突变谱和鉴定突变基因等。
突变频率的测定方法与物理致突变作用的评价方法相同。
突变谱的分析和鉴定突变基因的方法则需要借助生物学、分子生物学和遗传学等多种技术手段，如突变谱分析和基因克隆。
三、生物致突变作用生物致突变作用是指生物体内的内源性或外源性因素引起的突变。
内源性因素包括细胞自身的突变机制和DNA复制错误等，外源性因素则包括病毒、细菌和真菌等微生物的感染。
评价生物致突变作用的方法主要有突变频率、突变谱和鉴定突变基因等。
突变频率和突变谱的测定方法与物理致突变作用和化学致突变作用的评价方法相似。
鉴定突变基因的方法则需要借助生物学、分子生物学和遗传学等多种技术手段，如基因进行克隆和功能验证。
综上所述，对致突变作用的评价可以通过突变频率、突变谱和鉴定突变基因等多种方法来进行。
不同的致突变作用可能对生物体产生不同的影响，因此在评价致突变作用时需要综合考虑不同评价指标的结果。
外源化学物致突变的类型
外源化学物致突变的类型
外源化学物致突变的类型是指由外部来源的化学物质引起的突变。
这些物质大多数是有毒或半有毒的有机化合物，如氯代烃、硝酸盐、三氯乙烯等，但也有一些无毒的有机化合物，如脲等。
它们通常是在生物体内以不同的形式存在的，如气体、固体或液体，可以通过呼吸、皮肤吸收、摄食或其他方式进入生物体，并在生物体中潜伏。
在环境中，外源化学物质可以与其他物质如酶、受体、DNA、RNA等发生反应，从而诱导突变。
它们可以分子水平上的改变DNA的结构，使碱基对改变，催化DNA的解裂或重新结合，改变DNA序列，从而引起基因变异。
例如，环氧化物可以与DNA的磷酸碱基发生反应，使DNA发生脱氧核苷酸，使基因转录失活，从而引起基因突变。
此外，外源化学物质还可以通过蛋白质结构、信号传感和信号转导等其他方式来改变基因表达水平，从而引起基因突变。
例如，环境污染物尼古丁可以通过多种机制影响蛋白质的结构和功能，导致蛋白质结构变异，从而引起基因突变。
外源物质致突变的类型还有其他一些，包括光照致突变、放射性致突变、自由基致突变等。
其中，自由基致突变是指由于自由基的作用，使DNA碱基对发生变化，使DNA
发生解离或重新结合，从而引起基因突变。
自由基可以来自氧化剂，如氧、氧化硫、过氧化氢等，也可以来自环境污染物，如氯代烃、苯等。
总之，外源化学物致突变的类型包括但不限于有毒或半有毒的有机化合物，光照致突变，放射性致突变，自由基致突变等。
这些物质可以通过多种机制和方式来改变基因结构，引起基因突变，从而影响生物体的表型。
第8讲 外源化学物质突变作用
二、染色体畸变(chromosome aberration) 染色体畸变(
辐
射
插
入
体
(insertion) (d p ication) (d p ication) (d p ication) (d p ication) (trans ocation) (in ersion) (in ersion) (in ersion) (in ersion) 和
——指染色体的结构改变 指染色体的结构改变
原因： 由于染色体或染色单体断裂， 原因 ： 由于染色体或染色单体断裂 ， 造成染色体或染色单体缺失或引起各 种重排，从而出现染色体结构异常。 种重排，从而出现染色体结构异常。 一般可用光学显微镜检查。 一般可用光学显微镜检查。 断裂剂： 凡能引起染色体断裂的物质。 断裂剂 ： 凡能引起染色体断裂的物质 。 断裂作用： 染色体断裂的发生或过程。 断裂作用 ： 染色体断裂的发生或过程 。 关键： 链断裂） （关键：DNA链断裂） 链断裂
化
学
毒
物
的
致
突
变
类
型
环
体
色
体
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染色体的臂间倒位
染色体缺失及环状染色体的形成图
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染色体插入和重复示意图
染色体相互易位示意图
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化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
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二、染色体畸变(chromosome aberration)
化 学 毒 物 致 突 变 的 类 型
三、染色体数目异常
——基因组突变 基因组突变 动物正常体细胞染色体数目2 为标准， 动物正常体细胞染色体数目 2n 为标准 ， 染色体数目异常 可能表现为整倍性畸变和非整倍性畸变。 可能表现为整倍性畸变和非整倍性畸变。 1 ． 整倍体 整倍体( euploid)指染色体数目的异常是以 整倍体 ( euploid) 指染色体数目的异常是以 染色体组为单位的增减， 如形成单倍体、 三倍体、 染色体组为单位的增减 ， 如形成单倍体 、 三倍体 、 四倍 体等。 超过二倍体的整倍性畸变也统称为多倍体。 体等 。 超过二倍体的整倍性畸变也统称为多倍体 。 在人 体 ， 3 n 为 69 条染色体 ， 4 n 为 92 条染色体 。 在肿瘤细胞及 69条染色体 条染色体， 92条染色体 条染色体。 人类自然流产的胎儿细胞中可有三倍体细胞的存在。 人类自然流产的胎儿细胞中可有三倍体细胞的存在 。 发 生于生殖细胞的整倍体改变，几乎都是致死性的。 生于生殖细胞的整倍体改变，几乎都是致死性的。 2 ． 非整倍体 非整倍体( aneuploid)指细胞丢失或增加 非整倍体 ( aneuploid) 指细胞丢失或增加 一条或几条染色体。 缺失一条染色体时称为单体， 一条或几条染色体 。 缺失一条染色体时称为单体 ， 增加 一条染色体时称为三体。 一条染色体时称为三体 。 染色体数目的改变会导致基因 平衡的失调， 平衡的失调 ， 可能影响细胞的生存或造成形态及功能上 的异常。 的异常。
食品毒理学名词解释
食品毒理学名词解释一、基础毒理学1.外源性化合物 (Xenobiotics):人类生活的外界环境中，可与机体接触后进入体内，并且有生物活性，导致一定生物学作用的化学物质，则称为外源性化合物，又称外来化合物。
2.毒物：一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生有害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。
3.毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害作用，而对其他种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。
毒性作用：是指外源化学物对生物体的损害作用。
*速发性毒作用：某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒作用。
*迟发性毒作用：在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒作用。
*局部毒性作用：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。
*全身毒性作用：是指外源化学物被机体吸收并分至全身后所产生的损害作用。
4.*可逆作用：是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。
*不可逆作用：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。
5.*外源化学物对形态的作用：是指机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。
6.*外源化学物对功能性的作用：通常是指外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。
7.过敏性反应：也称为变态反应或超敏反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。
8.*特异体质反应：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。
9.靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。
10.生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定标准，可分为接触生物学标志，效应生物学标志和易感性生物学标志。
药物毒理-致突变作用-2009
基因组:细胞和生物 体的一套完整单体 的遗传物质
2.染色质（Chromatin）与染色体（chromosome） 染色质 ：间期核内光镜可见 的嗜碱性物质 组成：DNA＋组蛋白＋非 组蛋白＋少量RNA 染色体：中期细胞核，染色 质螺旋并折叠成染色体
karyotype(核型)
同源染色体(Homologous Chromosome)：一对染色体，分别来自 父本和母本，染色体上有着相同的线性基因序列 杂合体(Heterozygosity)：同源染色体的某个位点上有不同的等 位基因，这个细胞就称为杂合体 等位基因(Alleles)：同一个基因座位上的多种表现形式。一般控 制同一个性状，比如眼睛的颜色等
20世纪初－ 60年代末期 遗传毒理学形成阶段 1969年3月12日， Alexander Hollaender创建学会， 根据当时 已知的诱变物 ethyl methane sulfonate 命名为“环境诱变剂学 会”Environmental Mutagen Society (EMS) 70年代－80年代后期 遗传毒理学蓬勃发展阶段 肿瘤的发生与诱发突变有关；Ames建立了体外回复突变试 验，发现致癌性和诱变性之间存在很好的相关性
突变研究简史
1904 de Vries X 线可改变生殖细胞的遗传物质 1927 H.J.Muller:X线→果蝇性连锁隐性致死突变(起始) 1942 Charlotte Auerbach&J.M.Robson氮芥对果蝇有致突变性 （化学物致突变的首次证据） 1951 Russed 用X线可诱发小鼠突变 1966 Cuttanach 化学物可诱发小鼠突变 50年代末60年代初，突变对健康的影响始被广泛认
显性 致死
隐性 致死
存活 突变
外源化学物致突变作用
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三. 染色体数目异常(染色体组畸变):
1. 非 整 倍 体 —— 细 胞 增 加 或 减 少 一 条 或 几 条染色体。( 2n-1, 2n+1, 2n+2)
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6
二、遗传学基础 1. DNA与基因结构； 2. 染色质与染色体； 3. 体细胞与生殖细胞； 4. 基因型与表型； 5. 细胞周期与细胞分裂。
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第二节 化学毒物致突变的类型
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化学毒物致突变类型
基因突变 碱基置换、移码突变
突变 染色体畸变 (结构异常-染色单体畸变 染色体畸变)
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二、致突变试验中的一些问题
1. 阴性和阳性对照的设立 2. 体外试验的活化系统 S9 3. 致突变试验与致癌试验的关系
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4.试验结果在毒理学安全性评价中的作 用。 质量控制
a）阴性对照组和阳性对照组的设立 b）盲法观察； c）资料处理； d）实验结果重现性。
2.多倍体 ——细胞染色体数目成倍增加。 (三倍体,四倍体等)
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第三节 化学毒物致突变作用的
机制及后果
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一、机制
（一）引起DNA突变
1.碱基损伤 1）碱基错配 2）碱基类似物的取代 3）碱基的结构改变或破坏 4）平面大分子嵌入DNA链
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2。DNA链受损 1）二聚体的形成 2）DNA加合物形成 3）DNA-蛋白质交联物形成
药物的三致作用是指什么内容
药物的三致作用是指什么内容药物的三致作用对于大部人来说都是不熟悉的，也不知道什么是药物的三致作用，那么药物的三致作用是指什么内容呢?下面是店铺为你整理的药物的三致作用是指什么内容的相关内容，希望对你有用! 致畸作用指由于外源化学物的干扰，胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。
致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。
器官形态结构的异常称为畸形(maformation)。
胎儿出生时即具有整个身体或某一部分的外形或器官的解剖学上的形态结构：常称为先天畸形(congenitalmalformation)。
凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物(teratogen)或致畸原。
影响因素：敏感期、剂量、遗传类型和母体状况。
致畸机理：致畸作用可导致胚胎发育异常、代谢障碍、细胞死亡和增值速度减慢等。
致癌作用化学致癌物的种类化学致癌(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。
具有这种作用的化学物质称为化学致癌物(chemicalcarcinogen)。
国际癌症研究所所长Higginson认为，80%-90%的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90%以上。
化学致癌物可分为遗传毒性致癌物和非遗传毒素致癌物。
化学致癌机理在分子生物学和遗传学等基础学科迅速发展的推动下，化学致癌作用机理的研究逐步深入，并形成了一些重要学说，如亲电子学说、体细胞突变学说、癌基因学说和癌变的阶段学说。
鉴于致癌物的多样性和致癌过程的复杂性，在致癌作用的不同阶段，各种学说的机弹可能县相辅相成的。
致突变作用致突变物的种类:醛类(如乙醛、丙烯醛和甲醛);过氧化剂和氧化剂(如过氧化氧、二羟基二甲基过氧化物和重铬酸钾等);碱基类似物(如5.氨基瞟呤、5.溴脱氧尿嘧啶核苷等);烷化剂(如吖啶氮芥类和甲磺酸甲酯等);金属(硝酸铬、氯化铁和乙酸铅等);药品、食品及农药中也含有各种致突变物质。
外源化学物代谢活化及意义
外源化学物代谢活化及意义
外源化学物代谢活化是指一些外源化合物经过生物转化后，其毒性不仅没有减退，反而明显增强，甚至产生致癌、致畸、致突变作用的现象。
这个过程对于环境和人类健康具有重要意义。
外源化学物进入生物体后，通常会经过一系列的代谢转化过程，包括Ⅰ相和Ⅱ相反应。
这些反应可以降低大部分外源化合物的毒性，使其易于排出体外。
然而，有些化合物在代谢过程中会发生活化反应，导致毒性增强。
外源化学物代谢活化的意义在于，它能够揭示环境中某些污染物的毒害性和致病因子的形成机制。
了解这些过程有助于我们更好地预防和控制环境污染对人类健康的影响。
此外，对于一些具有潜在危害的外源化学物，通过研究其代谢活化过程，可以为其毒理学研究、风险评估和制定相关卫生标准提供理论依据。
因此，外源化学物代谢活化的研究对于环境保护、公共卫生及食品安全等领域都具有重要的意义。
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遗传学基础
一、DNA与基因
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1953 年 ， 美 国 科 学 家 沃 森 （ J. D.Watson, 1928— ）和英国 科学家克里克（ F.Crick ， 1916— 2004 ），共同提出了 DNA 分子的 双螺旋结构模型。获得了 1962 年 度诺贝尔生理学或医学奖。 DNA 分 子 双 螺 旋 结 构 模 型 的发现，是生物学史上的一座里 程碑，它为 DNA 复制提供了构型 上的解释，奠定了分子遗传学的 基础。
首都医科大学
2012-11-12
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④ 突变的多方向性和复等位基因 同一基因可突变为多个等位基因。突变的基 因可以再突变。这一系列的等位基因就叫做复等 位基因。这是由于同一座位内的不同位点上的结 构发生变化产生的。 ⑤ 突变的有害性和有利性 一般，有害突变多，有利突变少。
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突变的性质
① 随机性：可发生在体细胞和生殖细胞中。
生殖细胞的突变频率高于体细胞。体细胞突变在显性或 纯合状态才能表现，出现嵌合体。 ② 稀有性：突变率是很低的。 高等动植物10-5～10-8，细菌10-4～10-10，反应了物种基因 的相对稳定性。
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DNA的化学组成
元素组成：C H O N P 基本单位： 磷酸 脱氧核苷酸 脱氧核糖含氮碱基
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组成脱氧核苷酸的碱基：
腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G） 胞嘧啶（C）胸腺嘧啶（T）
因此，脱氧核苷酸也有4种：
腺嘌呤脱氧核苷酸
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碱基互补配对原则
A与T配对；G与C配对
—A — A — C — C — G — G — A — T — —T — T — G — C — C — C — T — A —
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DNA的四级结构
① 一级结构：指核苷酸序列。 ② 二级结构：指DNA的双螺旋结构。 ③ 三级结构：指双螺旋再次螺旋化形成超螺旋结构。 ④ 四级结构：指超螺旋管进一步压缩成染色单体。
复等位基因
¾ 在某一种生物的群体中，每一个基因座上可以有 两个以上的等位基因，这就是复等位基因（ multiple allele）。 ¾ 例如人类的血型就是由 IA ， IB， i 3 个复等位基因 决定的，这几个基因各自编码特定的红细胞表面 抗原。
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④ 突变的多方向性和复等位基因 同一基因可突变为多个等位基因。突变的基 因可以再突变。这一系列的等位基因就叫做复等 位基因。这是由于同一座位内的不同位点上的结 构发生变化产生的。 ⑤ 突变的有害性和有利性 一般，有害突变多，有利突变少。
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美国著名的遗传学 家、辐射遗传学创 始人Muller。 1927 用 X 射 线 照 射 发现可以引起基因 突变。 1946年获得诺贝尔 医学奖生理学奖。
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突变的四个发展阶段
1927年Muller发现用X射线照射可以引起基因突变； 1946年Auerbach和Robson发现芥子气具有诱变性； 1960年提出突变化学物可能具有严重的、全球性的环境威 胁，并于1969年成立国际环境诱变剂学会； 1970年事件使突变研究资料开始广泛纳入危险度评价中， 并迅速形成毒理学的分支学科——遗传毒理学。
不同基因的外显子和内含子的数量及其长度是不等的。
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二、 染色质与染色体
在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料 着色的物质，即染色质（chromatin）。其在细胞的有丝分裂期 螺旋化形成染色体。它由 DNA 、组蛋白、非组蛋白及少量的 RNA组成，形似串珠状的复合体。是调节生物体新陈代谢、遗 传和变异的物质基础。
¾ 体细胞（somatic cell）多是二倍体（diploid）细胞，含有 两组完全相同的染色体，其遗传损伤不会遗传给下一代。 ¾ 生殖细胞（germ cell）往往是单倍体，其染色体改变可传 给下一代。多细胞生物体内能繁殖后代的细胞的总称。包 括从原始生殖细胞直到最终已分化的生殖细胞。物种主要 依靠生殖细胞而延续和繁衍。
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早凋的“科学玫瑰”—富兰克林
她在1953年率先采用X线衍射技术拍 摄到DNA晶体照片，推算出DNA分子呈 螺旋结构的结论，提供了决定性的实验 依据。 X衍射技术是用X光透过物质的结晶 体，使其在照片底片上衍射出晶体图案 的技术。这个方法可以用来推测晶体的 分子排列。
染色体数目改变
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放射性物质 基因突变
致突变作用 化学物
染色体结构改变
① 碱基类似物：5-溴尿嘧啶等 染色体数目改变 ② 亚硝酸盐 ③ 嵌入剂: 吖啶橙 ④ 烷化剂: 甲基磺酸乙酯、甲基磺酸甲酯等 ⑤ 羟胺类
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正常的夫妇与两个白化病孩子
不同品种的玉米
老母鸡和它的小鸡们
不同颜色的玫瑰
同卵的双胞胎兄弟
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3.突变（mutation）： 是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。
自发突变：物种进化 突变 诱发突变
人类健康危害 新品种培育、选择、改良
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抑制基因突变（Suppressor gene mutation） 在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其 中一次抑制了另一次突变的遗传效应。
单纯Hb β 6 谷→缬，产生镰状细胞性贫血病，造成死亡。
Hb Harlem是β链
第6位谷→缬， 第73位天冬氨酸→天冬酰胺；
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③ 可逆性
1）野生型基因
正突变
回复突变 2）回复突变率一般低于正突变率。
突变型。
3）真正的回复突变很少发生。常被第二个位点的突变所抑 制，抑制因子突变（suppressor mutation）。 4）回复突变的有无是区别基因突变与染色体缺失或重复的 标志。
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有害突变——植物、动物的白化突变
有利突变——农作物耐盐突变、抗性突变 中性突变——不影响生物的正常代谢过程
小麦耐盐突变
大麦的抗性突变
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突变的四个发展阶段
1927年Muller发现用X射线照射可以引起基因突变； 1946年Auerbach和Robson发现芥子气具有诱变性； 1960年提出突变化学物可能具有严重的、全球性的环境威 胁，并于1969年成立国际环境诱变剂学会； 1970年事件使突变研究资料开始广泛纳入危险度评价中， 并迅速形成毒理学的分支学科——遗传毒理学。
自发突变：物种进化 突变 诱发突变
人类健康危害 人们有意识地利用物理、化学和 生物等诱变因素引起的突变 。
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新品种培育、选择、改良
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3.突变（mutation）： 是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。
在自然条件下，没有人为干涉， 未经任何人工处理而发生的突变。 发生过程长， 频率低
自发突变：物种进化 突变 诱发突变
人类健康危害 人们有意识地利用物理、化学和 生物等诱变因素引起的突变 。
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新品种培育、选择、改良
发生过程短，频率高， 可为人类利用，也可 能对人有害
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3.突变（mutation）： 是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。
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3.突变（mutation）： 是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。
在自然条件下，没有人为干涉， 未经任何人工处理而发生的突变。
自发突变：物种进化 突变 诱发突变
人类健康危害 新品种培育、选择、改良
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3.突变（mutation）： 是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。
胞嘧啶脱氧核苷酸
鸟嘌呤脱氧核苷酸
胸腺嘧啶1-12
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多个脱氧核苷酸聚合成为脱氧核苷酸（DNA）链
脱氧核苷酸
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DNA的立体结构特点
1. 由 2 条链按反向平行方 式盘绕成双螺旋结构； 2.外侧： 磷酸、脱氧核糖 ，交 替连接——构成基本骨 架； 3.内侧: 碱基； 2 条链上的碱基 通过氢键形成碱基对
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基因就是指 DNA 中能编码蛋白质和功能
RNA的特定核苷酸序列。
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外显子和内含子
¾ 原核生物的基因结构大多数是连续的，即基因编码蛋白质的 序列是不中断的。而真核生物基因的编码序列是不连贯，即 在两个编码序列之间有一段不编码蛋白质的非编码序。 ¾ 编码序列称为外显子（exon），非编码序列称为内含子（ intron）。 ¾ 外显子是出现在mRNA分子中的基因序列；内含子则是不出 现在mRNA分子中的基因序列。