第4章 细胞因子与疾病

第4章细胞因子与疾病细胞因子是由免疫细胞或非免疫细胞活化后合成并分泌的具有调节和介导免疫反应、炎症反应的一组小分子多肽或糖蛋白。

是由造血系统、免疫系统或炎症反应中的活化细胞产生，其细胞有单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、角质细胞、内皮细胞、星形细胞、骨髓细胞及肾小球膜细胞均分泌细胞因子。

主要包括白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等。

正常情况下，细胞因子表达和分泌受机体严格的调控，在病理状态下、细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细胞因子表达过高，以及可溶性细胞因受体的水平增加等。

㈠细胞因子及其受体的缺陷包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况，例如先天性的重症联合免疫缺陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷，出生后必须在无菌罩中生活，往往在幼儿期因感染而夭折。

现已发现这种患者的IL-2受体γ链缺陷，由此导致IL-2、IL-4和IL-7的功能障碍，使免疫功能严重受损。

细胞因子的继发性缺陷往往发生在感染、肿瘤等疾病以后，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏辅助性T淋巴细胞后，可导致辅助性T淋巴细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的一系列症状。

㈡细胞因子表达过高在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加，例如为风湿关节炎的滑膜液中可发现IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。

应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这类炎症性细胞因子水平升高的疾病。

㈢可溶性细胞因子受体水平升高细胞膜表面的细胞因子受体可脱落下来，成为可溶性细胞因子受体，存在于体液和血清中，在某些疾病条件下，可出现可溶性细胞因子受体的水平升高。

这类分子可能结合细胞因子，使其不再与膜表面的细胞因子受体结合，因而封闭了细胞因子的功能。

目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子做为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。

重组细胞因子作为药物具有很多优越之处。

例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。

目前已批准生产的细胞因子药物包括干扰素α、β、γ，EPO，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在进行临床试验的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF（干细胞因子），TGF-β等。

这些细胞因子的主要适应症包括肿瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障碍、创伤、炎症等。

第1节干细胞因子与消化系统疾病的关系干细胞因子(stem cell factor，SCF)又名干细胞生长因子(stem cell growth factor，SCGF)、C-Kit配体(C-kit ligand，KL)、肥大细胞生长因子(mast cell growth factor，MGF)、青灰因子(steel factor)等，是体内一种重要的多功能细胞因子，其受体是由原癌基因c-kit编码的一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白C-Kit。

SCF具有广泛的生物活性，不仅与多系造血细胞及造血微环境发育密切相关，还在肥大细胞、黑色素细胞、原始胚胎细胞、Cajal细胞、生殖系统、神经系统及一些肿瘤细胞等的发育过程中起重要作用，因此干细胞因子及其受体的研究受到了广泛的关注。

一、干细胞因子的分布与功能在脑、肝、骨髓、胎盘、睾丸、肾、肺、胃肠道等多种组织和细胞中都有SCF表达，主要由这些组织(尤其骨髓)的基质细胞产生，成纤维细胞、内皮细胞、卵细胞、足细胞(sertoli cel1)、肝细胞、Cajal细胞和一些肿瘤细胞系、纤维肉瘤细胞系也能产生SCF。

SCF作用具有种属特异性，人SCF对小鼠骨髓细胞几乎不起作用，而小鼠SCF对人骨髓细胞则有作用。

SCF广泛存在于多种组织和细胞中，SCF通过与其受体C-Kit结合发挥生物学作用：(1)SCF 对早期造血细胞的发育生长有重要作用；(2)SCF对受电离辐射照射后的动物或人的造血恢复具有非常明显的作用；(3)SCF还可以被应用到脐带血以及胚胎干细胞的体外培养；(4)SCF 对精子和卵细胞的发育、分化都有作用；(5)SCF支持正常黑色素细胞增殖分化和转移；(6)SCF-Kit信号途径与Cajal间质细胞关系密切，与多种胃肠运动障碍性疾病有关；(7)SCF 是原癌基因C-Kit受体的配体，在肿瘤细胞中也可检测到C-Kit受体和SCF。

二、干细胞因子与消化系统疾病近几年对胃肠道Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)的研究表明，该细胞是胃肠道电活动的起搏点，并发现SCF与其受体C-Kit的相互作用在胃肠间质细胞的发育、增生、表型及功能维持中起关键作用。

先天性和获得性ICC减少或缺失所致的胃肠动力障碍性疾病，可能与c-kit的功能缺失性突变、SCF分泌的改变有关。

⒈干细胞因子与食管癌食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的2%。

我国是食管癌高发区，因食管癌死亡者仅次于胃癌居第二位，发病年龄多在40岁以上，男性多于女性。

但近年来40岁以下发病者有增长趋势。

胃食管吻合术是食管癌患者食管切除术后最常使用的一种消化道重建方式。

最近研究表明，食管癌患者胃食管吻合术后常有残存食管和胃的蠕动迟缓。

Nano 等采用免疫组化和RTPCR分析检测，食管癌患者胃食管吻合术后残存食管和胃粘膜样本SCF 的表达，结果表明残存食管和胃粘膜SCF的表达水平与正常对照组比较显著减少。

提示残存食管和胃粘膜SCF表达减少可能与SCF/C-Kit信号途径阻断有关。

⒉干细胞因子与糖尿病胃轻瘫糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病患者常见并发症之一，其严重影响糖尿病患者的生活质量和预后，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘、早饱或消化不良、腹部不适、腹胀等症状。

He等报道糖尿病胃病患者胃肠ICC明显减少，环行肌层NO合酶、血管活性肠肽等抑制性神经纤维减少。

Horvath等的研究发现，SCF在DGP大鼠中的表达水平明显低于正常大鼠，认为ICC的缺失和功能异常可能与SCF的表达水平有关，其具体机制需进一步研究。

有实验组用链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型，采用RTPCR和Western印迹方法检测各实验组胃壁SCF 基因(cDNA)及蛋白质的表达水平，发现DGP大鼠胃壁SCF 基因和蛋白质表达水平与胃排空功能，均明显低于正常对照组；西沙必利能提高DGP大鼠胃壁SCF的表达水平，并显著增强其胃排空功能，初步证实SCF与DGP发病密切相关，且SCF 基因和蛋白质表达水平与DGP病情轻重相关，在DGP大鼠体内SCF的表达水平可以反映其病情发展过程。

龙庆林等采用RT-PCR测定胃窦平滑肌组织SCF mRNA表达、Western印迹法检测胃窦平滑肌组织C-Kit蛋白变化，其实验结果也证实SCF在糖尿病胃轻瘫中的表达水平明显降低，提示SCF表达下调可能是导致ICC缺失或病理改变的原因之一，胃壁SCF表达水平与胃电活动存在相关性。

⒊干细胞因子与胆管细胞癌C-Kit、SCF在胆管细胞癌及肝外胆管癌中表达阳性率高，且多呈较强表达。

C-Kit、SCF 蛋白在Ⅲ～Ⅳ期肝胆管细胞癌中的阳性表达率高于Ⅰ～Ⅱ期癌，中低分化癌中的阳性表达率高于高分化癌，在有淋巴结转移癌中的阳性表达率高于无淋巴结转移癌；由此推测，C-Kit、SCF蛋白表达异常可能与胆管细胞癌的生物学行为有关，并参与了胆管细胞癌的浸润转移过程。

⒋干细胞因子与肝疾病受体酪氨酸激酶C-Kit及其配体SCF，在人正常肝、肝硬化、肝癌旁肝组织及肝癌组织中共表达。

用免疫组化检测，与正常肝、硬化肝、肝癌旁肝组织相比，C-Kit蛋白及SCF在肝癌组织中呈现明显低表达，但SCF在相应组织中的表达稍高于C-Kit蛋白；正常肝、硬化肝、肝癌旁肝组织中C-Kit/SCF共表达远高于肝癌组织。

Okumoto等最新报道，暴发性肝炎患者血清中SCF的水平明显低于急性肝炎患者和正常对照组，并且暴发性肝炎死亡患者血清中SCF的水平明显低于存活患者，认为血清中SCF水平的改变与急性肝损伤预后密切相关。

⒌干细胞因子与先天性巨结肠先天性巨结肠(Hirschsprung’s disease，HD)是由于直肠或肠远端的肠管持续痉挛，粪便淤滞在近端结肠，使该肠管肥厚、扩张，是小儿常见的先天性肠道畸形。

发病率约为活产婴儿的1/5000，男多于女。

Yamataka等用C-Kit抗体和SCF抗体，检查了10例先天性巨结肠及10例巨结肠类缘病(AHD)患儿结肠壁内C-Kit、SCF及171B5的免疫反应性表达，结果显示在患儿结肠肌层内C-Kit-IR+和171B5-IR+突触数量明显减少，而SCF在HD患儿无神经节细胞段结肠壁肌层内无表达，从而认为在HD及AHD患儿自主性肠动力障碍的发生中C-Kit及SCF的缺乏起了重要作用。

陈建中等报道，在先天性巨结肠无神经节细胞肠段肌层中的CKit阳性细胞稀少，而有神经节细胞肠段及对照组结肠肌层中的C-Kit阳性细胞丰富；在有神经节细胞肠段肌层中及肌间神经丛有SCF表达，而无神经节细胞肠段肌层缺乏SCF表达。

因此陈建中等认为，CKit及SCF正常表达对维持正常结肠蠕动功能有重要意义。

⒍干细胞因子与肛门直肠畸形肛门直肠畸形(anorectal malformation，ARM)是小儿最常见的先天性消化道畸形，其发生率为1/1500～1/5000。

ARM的病理改变复杂，治疗效果较差，术后并发症多，尤以便失禁、便秘常见。

张海兰等通过RT-PCR对10例高位畸形、10例中位畸形、8例低位畸形和2例后天性肛瘘直肠末端C-Kit mRNA和SCF mRNA的表达水平进行研究，证实低位ARM和后天性肛瘘直肠末端Ckit mRNA和SCF mRNA表达未见明显异常，提示这两种疾病可能不影响患儿直肠末端Cajal间质细胞的发育和功能。

高、中位ARM患儿直肠末端C-Kit mRNA和SCF mRNA表达的减少可能是先天性的，将影响Cajal间质细胞的发育和功能，可能是患儿术后便秘产生的分子生物学证据之一。

随着对SCF/C-Kit系统的基础及临床研究不断深入，人类逐步认识到SCF与多种疾病密切相关，尤其是其在肿瘤发生、发展中的作用。

随着对SCF在胃肠道ICC生长发育及功能维持中作用的认识，以及对SCF/C-Kit信号传递系统紊乱与胃肠道、肝胆系统疾病发生关系的进一步深入探讨和研究，人类将从分子水平揭示这些疾病的发病机制，阐明SCF与消化系统疾病的关系。