仿制药非临床安全性再评价
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
，主动过敏试验评价无过敏反应。
*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型过敏和类过敏反应
医学课件ppt
15
生物仿制药的安全评价
生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量
2、确切的安全 3、真正的有效
安全评价试验：18#、19#、20#、 21#、25#、26#资料
医学课件ppt
13
仿制药的安全评价试验的注意点
中药9类：（24号申报资料） 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求： （1）过敏性 （局部、全身和光敏毒性） （2）溶血性 （3）局部刺激性 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）
医学课件ppt
14
实例
某单位仿制一个心血管的中药注射剂
处方中辅料为聚山梨酯80（0.1-0.3%）。 安全评价结果： 过敏性： GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍， 每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只
280个0新个药临安床全前评研价究中药心物（GGLPC）P
100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心（GCP）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
10个综合性创新药物研究开发技术平台
39个企业为主体的药物技术创新平台
99个关键技术研究
医学课件pp2t1个创新药物孵化基地
3
药物发现及研发过程
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段
仿制药非临床安全性再评价
姚全胜
2013.06
江苏鼎泰药物研究有限公司
医学课件ppt
1
新药研究概况 仿制药的安全评价试验 模仿药（Me Too 药）的安全评价试验 毒代动力学试验 致癌试验试验
医学课件ppt
2
我国新药创制专项全面实施
新药发现研究
临床前研究
临床研究
上
产业化
市
500个 候选药物
医学课件ppt
12
刺激性试验注意点
血管刺激性： 1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只
，可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。
肌肉刺激性： 1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察：必须详细观察注射部位
医学课件ppt
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
医学课件ppt
5
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明， 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人
异丙肾气雾剂： 严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
医学课件ppt
6
21世纪10大药物不良反应事件
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
医学课件ppt
11
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）
静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）
含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）
罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）
注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）
I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价
CS=候选药物选择
FHD=首次用于人
PD=产品决策
Submission=申报
医学课件ppt
4
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
医学课件ppt
10
实例
某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、过敏性试验： GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人 临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍， 50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂
量5倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6
16
生物仿制药的安全评价
1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。
医学课件ppt
8
仿制药基本概念
仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品
我国仿制药的注册范围： （1）化学仿制药：化学药6类 （2）中药仿制药：中药9类、 （3）生物仿制药：生物制品15类
医学课件ppt
9
仿制药的安全评价试验的注意点
化学药6类：（21号申报资料） 必须执行GLP 局部用药的仿制： （1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌 肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动）
感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）
哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应
硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
医学课件ppt
7
我国药害大事记
齐二药事件（2006-05）——亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件（2006-06）——鱼腥草有关的注射剂 欣弗事件（2006-07） ——克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射剂 华联事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射剂 完达山事件（2008-10）——刺五加注射液
*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型过敏和类过敏反应
医学课件ppt
15
生物仿制药的安全评价
生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量
2、确切的安全 3、真正的有效
安全评价试验：18#、19#、20#、 21#、25#、26#资料
医学课件ppt
13
仿制药的安全评价试验的注意点
中药9类：（24号申报资料） 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求： （1）过敏性 （局部、全身和光敏毒性） （2）溶血性 （3）局部刺激性 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等）
医学课件ppt
14
实例
某单位仿制一个心血管的中药注射剂
处方中辅料为聚山梨酯80（0.1-0.3%）。 安全评价结果： 过敏性： GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍， 每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只
280个0新个药临安床全前评研价究中药心物（GGLPC）P
100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心（GCP）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
10个综合性创新药物研究开发技术平台
39个企业为主体的药物技术创新平台
99个关键技术研究
医学课件pp2t1个创新药物孵化基地
3
药物发现及研发过程
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段
仿制药非临床安全性再评价
姚全胜
2013.06
江苏鼎泰药物研究有限公司
医学课件ppt
1
新药研究概况 仿制药的安全评价试验 模仿药（Me Too 药）的安全评价试验 毒代动力学试验 致癌试验试验
医学课件ppt
2
我国新药创制专项全面实施
新药发现研究
临床前研究
临床研究
上
产业化
市
500个 候选药物
医学课件ppt
12
刺激性试验注意点
血管刺激性： 1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只
，可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。
肌肉刺激性： 1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察：必须详细观察注射部位
医学课件ppt
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
医学课件ppt
5
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明， 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人
异丙肾气雾剂： 严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
医学课件ppt
6
21世纪10大药物不良反应事件
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
医学课件ppt
11
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）
静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）
含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）
罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）
注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）
I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价
CS=候选药物选择
FHD=首次用于人
PD=产品决策
Submission=申报
医学课件ppt
4
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
医学课件ppt
10
实例
某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、过敏性试验： GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人 临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍， 50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂
量5倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6
16
生物仿制药的安全评价
1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。
医学课件ppt
8
仿制药基本概念
仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品
我国仿制药的注册范围： （1）化学仿制药：化学药6类 （2）中药仿制药：中药9类、 （3）生物仿制药：生物制品15类
医学课件ppt
9
仿制药的安全评价试验的注意点
化学药6类：（21号申报资料） 必须执行GLP 局部用药的仿制： （1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌 肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动）
感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）
哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应
硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
医学课件ppt
7
我国药害大事记
齐二药事件（2006-05）——亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件（2006-06）——鱼腥草有关的注射剂 欣弗事件（2006-07） ——克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射剂 华联事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射剂 完达山事件（2008-10）——刺五加注射液