仿制药非临床安全性再评价
(完整版)化药药物评价非临床安全性和有效性评价
化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价光红梅王庆利审评四部光红梅王庆利一、总则由于组成复方中单方的不同特点，单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同，不同类型复方制剂研发的非临床研究方案侧重点会有所不同。
如果无联合用药经验，即使是已知的单方成分，原则上需要进行有关阐明预期的和潜在非预期的药效学和毒理学相互作用的桥接研究。
对于联合给药的非临床研究，剂量选择应考虑种属间在药代动力学及药效学方面的差异。
非临床联合给药研究的目的应尽可能模拟临床状况，包括单个成分的动物全身暴露量情况以及与药效学的关系方面。
二、前言通常情况下，联合治疗和复方制剂的合理性在于，与单方比较，组方后由于药理学和药代学的相互作用，带来有效性或安全性方面的改善。
用于支持复方制剂临床开发的非临床研究主要目的是阐明化合物合用时潜在的相加、协同、增强或拮抗作用以及复方的药效学、药代动力学、毒理学特点。
三、适用范围此文件为研发具有不同背景资料复方制剂的非临床研究策略提供指导，以便为人体安全用药提供支持，同时避免不必要的重复动物试验。
四、主要内容1．一般考虑用于支持复方研发的非临床研究内容和设计，取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。
分为以下几种可能的组方类型：（1）复方制剂由已上市化合物组成，且联合用药信息已经得到充分认可。
（2）复方制剂由已上市化合物组成，但联合用药未经许可。
（3）复方制剂由一个/多个新化学实体（NCE）与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成。
（4）由两个或多个NCE组成的复方制剂。
2．复方制剂的研究设计一般而言，如果复方中的单方及其联合用药已经有足够的人体用药经验，则不再进一步要求进行动物的安全性研究。
但是，在某些情况下，如对于混合型上市申请的医用产品，其非临床研究资料不能满足相关指导原则的要求时，仍需要进行开展一些非临床试验。
对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方制剂，虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性和有效性资料，仍需要关注单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。
新法规下仿制药的研发和评价
新法规下仿制药的研发和评价新的法规下，仿制药的研发和评价流程将更加严谨和规范，以保证仿制药的质量和安全性。
这些新法规旨在提高仿制药的质量，促进创新药物的研发，降低药品成本，以满足公众对高质量、安全和有效的药物的需求。
首先，新法规明确了仿制药的定义和标准。
仿制药是指与已上市的原创药具有相同活性成分、药物剂型、适应症和使用方法的药物。
新法规要求仿制药必须与原创药具有相同的质量、安全性和疗效，并通过一系列的评价和比较来进行证明。
其次，新法规重视仿制药的研发全过程管理。
研发仿制药的企业需要提交详细的研发计划和证据资料，包括化学合成路线、药物制剂工艺、质量控制方法等。
研发过程中，要进行严格的质量控制和风险评估，确保仿制药的质量和可靠性。
同时，还要进行临床试验和评价，以验证仿制药的疗效和安全性。
再者，新法规要求仿制药的药效学、药代动力学和药物相互作用等方面必须与原创药进行比较研究。
这种比较研究可以通过体外实验、动物实验和临床试验等方式进行。
比较结果需要在统计学上具有显著性，并能够证明仿制药与原创药在疗效和安全性方面的可替代性。
此外，新法规还要求仿制药必须通过审核和注册批准。
审核机构将对仿制药的研发过程、质量标准和临床试验结果进行全面审查。
只有通过审核的仿制药才能够获得注册批准，上市销售。
这一过程可以保证仿制药符合国家的药品质量和安全标准，能够安全、有效地应用于临床。
总的来说，新法规下仿制药的研发和评价流程更加规范和严格，以确保仿制药的质量和安全性。
这对于推动创新药物的研发，提高药品供应的稳定性，降低药品成本等方面都具有重要意义。
同时，也能够满足公众对高质量、安全和有效药物的需求，保障人们的健康和生命安全。
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
药品非临床安全评估
药品非临床安全评估
药品非临床安全评估是指在动物实验前，对药物候选化合物进行的一系列非临床研究以评估其安全性。
这些研究主要包括体外研究和体内动物研究。
体外研究包括药物的化学性质评估、体外代谢研究、药物相互作用研究和药物安全性筛选。
这些研究主要通过体外实验进行，通过评估化合物在体内的药物代谢和药物相互作用情况，预测其在体内的药效和药物相互作用效应。
体内动物研究是药物非临床安全评估中的主要环节，主要通过动物实验来评估药物的毒性、药代动力学和安全剂量。
这些研究包括急性毒性研究、慢性毒性研究、生殖毒性研究和致癌性研究等。
动物实验可以评估药物在不同剂量下对动物的毒性反应，通过测量药物在体内的分布、代谢和排泄情况，预测其在人体内的动力学和安全性。
通过药品非临床安全评估，可以评估药物候选化合物的安全性，确定有效剂量范围，并制定下一步的临床实验计划。
这对于保证药物研发的科学性和安全性非常重要。
仿制药质量一致性评价工作介绍
制定规范的仿制药评价方法， 包括理化性质、生物学指标、 体内药动学等，并建立完善的 评价体系，提高评价结果的客 观性和准确性。
加强对仿制药临床试验的监管 力度，确保临床试验数据的真 实、完整和有效性，为仿制药 的安全性和有效性评估提供有 力支撑。
解决方案与实施效果
制定实施方案
制定详细的仿制药质量一致性评价实施方案，明 确评价标准、评价方法、实施步骤等内容，为评 价工作的顺利开展提供指导。
仿制药的稳定性应与参比制剂一致，包括对温度、湿度、光照、氧化还原物质等 的稳定性。
生物学特性与安全性
仿制药的生物学特性应与参比制剂一致，如药效学、毒理学 等。
仿制药的安பைடு நூலகம்性应与参比制剂一致，包括不良反应、禁忌症 、注意事项等。
包装与标签规范性
仿制药的包装材料和容器应符合国家有关规定。
仿制药的标签和说明书应符合国家有关规定，并标明药品名称、规格、用法用量 、禁忌症、不良反应、注意事项等。
建立信息平台
建立仿制药质量一致性评价信息平台，实现信息 共享和数据交流，提高评价工作的效率和准确性 。
加强培训与宣传
加强对仿制药企业、评价机构等相关人员的培训 和宣传，提高各方对仿制药质量一致性评价工作 的认识和理解，为评价工作的顺利开展提供支持 。
持续改进
根据评价结果和实际应用情况，持续对仿制药的 质量进行改进和优化，提高仿制药的安全性和有 效性，为患者提供更好的医疗保障。
各地区、各企业的仿制药评价方法不 规范，无法保证评价结果的客观性和 准确性。
部分仿制药缺乏充分有效的临床试验 数据，难以评估其安全性和有效性。
处理原则与方法
统一质量控制标准
规范评价方法
加强临床试验监管
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍FDA（美国食品药品监督管理局）的复方制剂非临床安全性评价指导原则是为开发新药复方制剂提供指导，以确保患者在使用药物时的安全性。
该指导原则涵盖了对复方制剂的毒性学、药代动力学和体内外相互作用等方面的评估。
以下是对该指导原则的介绍。
一、目的和范围该指导原则的目的是评估复方制剂的非临床（即在人体之外）安全性，以确定药物是否具备进行临床试验的条件。
同时，该指南还提供了评估复方制剂对人体冲击的方法。
指导原则适用于所有设计、制备和开发层面的复方制剂，包括新药、合并治疗和申请新适应症的药物等。
二、非临床安全性评价1.毒性学评估毒性学评估是评价复方制剂的基本步骤之一、该评估包括评估药物对多种目标器官的毒性、急性毒性和慢性毒性。
根据指导原则，应对药物的单一成分和组合剂进行毒性学评估。
2.药代动力学评估药代动力学评估是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的步骤。
该评估有助于了解复方制剂的药效学和安全性。
应当对复方制剂与成分之间的药代动力学相互作用进行研究。
3.相互作用评估相互作用评估是评价复方制剂对其他药物和/或食物的相互作用的步骤。
由于复方制剂中可能包含多种成分，因此需要评估复方制剂与其他药物之间的相互作用，以及复方制剂与食物之间的相互作用。
4.其他评估除了上述评估外，指导原则还要求对复方制剂的基因毒性、致突变性和致畸性进行评估。
此外，还需要对复方制剂的致癌性、致敏性和致敏性进行评估。
三、安全性评价报告指导原则要求将复方制剂的非临床安全性评价结果记录在安全性评价报告中，该报告列出了评价的目的、方法和结果。
报告还应对评价的局限性进行讨论，并提供评估结论和建议。
安全性评价报告的目的是为了制定临床试验计划和设计。
该报告需要经过核准，并随相关文档一起提交给监管机构，以获得进一步的研究批准。
四、风险评估根据指导原则，应对复方制剂的毒性学、药代动力学和相互作用等数据进行风险评估。
3中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则
附件3：中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。
非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。
本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。
对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。
本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。
一、一般原则中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。
根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。
对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。
由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。
实验设计应符合随机、对照和重复的原则。
二、基本内容根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳创新药是指具有新的活性成分或以新的剂型制备的药物，它们在开发过程中需要进行非临床安全有效性评价。
这些评价是为了确保新药的安全性和有效性，以便进一步进行临床试验和最终获得上市批准。
非临床安全有效性评价主要包括药理学、毒理学和药代动力学研究。
这些评价的目的是确定药物的药效、毒性和代谢动力学特征，以了解药物在体内的表现和潜在的不良反应，从而为临床试验和最终的上市申请提供重要的信息。
在进行非临床安全有效性评价时，一般需要考虑以下几个方面：1.物理化学特性：评价新药的物理化学性质，包括药物的溶解度、稳定性、溶解度pH依赖性等，这些特性对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有重要影响。
2.药代动力学：药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性的关键环节。
这些研究可通过药物体内外排泄、血浆药物浓度和药物代谢产物的测定来进行。
3.药效学：药效学研究是评价药物的治疗效果和机制的重要手段。
这些研究可以通过体内动物实验、离体器官实验和体外细胞实验来进行，以了解药物对目标疾病的作用和影响。
4.毒性学：毒性学研究是评价药物的毒性和安全性的重要手段。
这些研究包括急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等，以评估药物在体内的潜在毒性和不良反应。
5.安全评价：在进行非临床安全有效性评价时，需要对药物的安全性进行全面评估。
这包括评价药物可能的副作用、药物与其他药物或食物的相互作用等。
综上所述，创新药非临床安全有效性评价是药物研发过程中的重要环节，通过对药物的物理化学特性、药代动力学、药效学和毒性学等方面进行评价，可以为临床试验和最终的上市批准提供科学依据，从而确保新药的安全性和有效性。
新药的非临床安全性评价
详细描述
生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、致畸 敏感期毒性实验和围产期毒性实验。这些实 验通过观察药物对生殖器官发育、生殖功能 以及后代健康的影响，对新药的生殖安全性 进行全面评估。
免疫毒性实验
总结词
免疫毒性实验用于检测新药对免疫系统的影响，了解药物是否具有免疫抑制或免疫刺激作用。
要点二
数据整理与核对
对收集到的数据进行整理、核对和标准化处理，确保数据 的准确性和可靠性。
结果分析与解释
统计分析
01
运用统计学方法对新药的安全性数据进行统计分析，评估新药
对实验动物和体外实验的影响程度。
因果关系分析
02
分析新药与不良事件之间的因果关系，确定新药是否存在潜在
的安全风险。
风险评估
03
根据分析结果，对新药的安全性进行风险评估，为新药进一步
详细描述
急性毒性实验通常采用最大耐受剂量（MTD）或半数致死剂量（LD50）来评估新药的 毒性程度。实验中，动物在单次给药后观察其毒性反应和死亡情况，以确定药物的安全
范围。
长期毒性实验
总结词
长期毒性实验旨在评估新药在多次给药后的长期毒性反应，以全面了解药物的 潜在风险。
详细描述
长期毒性实验通常分为四个阶段，包括急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。实验中，动物接受不同剂量的药物，持续观察一段时间，以评估药 物对各器官系统的毒性作用和潜在的致癌性。
详细描述
免疫毒性实验包括体液免疫和细胞免疫的检测。通过评估药物对免疫细胞数量、功能以及抗体产生的 影响，了解新药对免疫系统的潜在作用，从而预测其可能引发的感染、过敏反应等免疫相关风险。
药物非临床安全性评价
药物非临床安全性评价药物的非临床安全性评价是指在药物研发的早期阶段，通过实验室、动物模型和体外试验等手段，对药物的毒理学、药理学、药代动力学等方面进行评估，以评估药物的潜在毒副作用和安全性。
非临床安全性评价主要包括以下几个方面的内容：1.毒性研究：毒性研究是药物非临床安全性评价的核心内容之一、通过短期和长期毒性研究，评估药物对动物体内器官、组织和生理功能的潜在毒副作用。
短期毒性研究主要包括急性毒性研究和亚慢性毒性研究，长期毒性研究则针对药物长期应用可能引发的慢性毒性效应进行评估。
2.药代动力学研究：药代动力学研究旨在确定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程，从而评估药物在体内的药代动力学特征和可能的药物相互作用。
药代动力学研究对于确定药物剂量、给药途径和给药频次等方面具有重要意义。
3.药物相互作用研究：药物相互作用研究用于评估药物与其他药物、食物、饮料等物质之间的相互作用。
通过体外和体内试验，评估药物的相互作用对药物疗效和安全性的影响，以指导合理用药和避免药物相互作用带来的潜在风险。
4.基因毒性研究：基因毒性研究目的是评估药物对基因组的潜在致突变作用和基因毒性效应，以评估药物的遗传毒性风险。
基因毒性研究主要包括细菌突变试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验等。
5.安全药理学研究：通过对药物的作用靶点、药效学特征和药理学安全性进行研究，评估药物对生理功能的影响和可能引发的不良反应。
安全药理学研究有助于确定药物的靶向性和选择性，避免对非靶向组织和靶向器官的潜在毒副作用。
总之，药物的非临床安全性评价是药物研发的重要环节之一、通过毒性研究、药代动力学研究、药物相互作用研究、基因毒性研究和安全药理学研究等手段，可以全面评估药物的潜在毒副作用和安全性，为药物的临床应用提供科学依据。
新药研发中的非临床安全评价
新药研发中的非临床安全评价非临床安全评价是新药研发过程中的重要环节，其中包括体外毒理学评价、体内毒理学评价、药物相互作用评价以及致畸胚胎毒性评价等多个方面。
这些评价试验旨在评估新药的安全性，为其进一步的临床试验和上市提供科学依据。
体外毒理学评价是非临床安全评价的第一步，主要是通过体外实验方法来评价新药对细胞、组织、器官和系统的毒性作用。
体外毒理学评价通常包括细胞毒性实验、基因毒性实验和致突变性实验等。
细胞毒性实验可以通过测定新药对体外培养细胞的毒性作用，评估其对细胞的损伤程度。
基因毒性实验则可以评估新药对细胞遗传物质的影响，了解其可能的致突变性。
这些实验结果能提供初步的安全性信息，有助于筛选出潜在安全问题的新药。
体内毒理学评价是在体内动物模型上对新药进行毒性评价，以更真实地反映其在生物体内的毒性效应。
体内毒理学评价通常包括急性毒性实验、亚急性/慢性毒性实验和种系繁殖毒性实验等。
急性毒性实验可以评估新药在一定剂量下对动物的急性毒性作用，确定其毒性剂量和毒性症状。
亚急性/慢性毒性实验则可评估长期暴露下新药对动物健康的影响，了解其剂量依赖性和时间依赖性的毒性效应。
种系繁殖毒性实验可评估新药对动物生殖系统的影响，了解其对动物繁殖能力和后代的影响。
药物相互作用评价是评估新药与其他药物、食物、酶和转运体等相互作用的重要环节。
药物相互作用评价通常包括药物代谢酶互作实验、药物转运体互作实验和饮食相互作用实验等。
药物代谢酶互作实验可以评估新药对体内药物代谢酶的诱导或抑制作用，了解其可能的药代动力学相互作用。
药物转运体互作实验则可评估新药对体内药物转运体的诱导或抑制作用，了解其可能的药动学相互作用。
饮食相互作用实验则可以评估新药与食物的相互作用，了解其可能的食物效应。
致畸胚胎毒性评价是评估新药对胚胎发育的影响及其致畸作用的重要手段。
致畸胚胎毒性评价通常包括胚胎毒性实验、胚胎发育毒性实验和胚胎胎盘转移毒性实验等。
胚胎毒性实验可以评估新药对胚胎发育的影响，了解其毒性作用与剂量关系。
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍审评五部王海学彭健复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。
随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。
FDA近年来批准上市的很多新药是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。
复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的可能变化。
在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。
美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[Guidance for Industry：Nonclinical Safety Evaluation of Drug Combinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[Guidelines for Registration of Fixed Dose Combination Medicinal Products, 2004]。
本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。
复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。
不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重点可能不同。
FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治疗适应症和用药人群等。
本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。
I. 两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。
新药的非临床安全性评价
28.12.2019
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究
28.12.2019
8
一般药理学（General Pharmacology）研 究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能 CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯
淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS， PWM）刺激成淋巴细胞化作用
NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法
过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段
28.12.2019
28
遗传毒性（致突变）研究
新药的非临床安全性评价
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
毒理学研究
28.12.2019
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
28.12.2019
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评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
1. 大多数品种的研究内容相似
2. 通过代谢来选择相关动物 3. 要求采用啮齿和非啮齿类动
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
28.12.2019
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28.12.2019
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免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
505b2申请及复方药物非临床安全评价原则
该指导的目的是什么？
505b2是依据1984年恢复方案条款及药品 价格竞争添加至法案（Hatch-waxman 修 订）。这项规定为FDA对于研究数据不是申 请人开发的新药审批的明确依据。505b2与 505j共同替代了FDA文件的新药审批政策， 允许申请人使用一些1962年之后出版的先 锋药品的有效性和安全性的科学研究文献 （见46 FR 27396，1981年5月19日）。
上市药物或其他药物（如果有的话）的改 变或修饰所必需的相关研究资料。依据FDA 关于上市药物有效性及安全性的条款，若 找到可以提供足够基础的搭桥研究，那么 有效性及安全性的完整的实验研究则不是 必需的。
美国食品药品监督管理局复方制剂 非临床安全性评价指导原则介绍
研发复方制剂旨在通过联合用药提高疗效 和 (或 )降低单药的某些不良反应。 因为药 物间可能产生多种相互作用, 如药动学、药 效学、毒理学、化学的相互作用, 所以复方 制剂非临床安全性评价应重点关注单药间 相互作用可能带来的安全性问题。
1984年后药物上市申请
New Drug Applications (NDAs) “Full Reports” of Safety and Efficacy Investigations Applicant has right of reference to essential investigations? Abbreviated New Drug Applications (ANDAs) Duplicate of an already approved product No safety/efficacy data permitted (only bioequivalence)）
非临床安全评估
非临床安全评估
非临床安全评估是指对产品、设备、工艺等非临床领域进行的安全评估工作。
非临床安全评估主要关注产品或设备的设计安全性、使用安全性、操作安全性以及环境安全性等方面的问题，以预防事故、事故后果的发生，保护人员和环境的安全。
非临床安全评估通常包括以下几个方面：
1. 设备或产品的设计安全性评估：评估产品或设备的设计是否符合相关安全标准和法规要求，是否存在设计缺陷或安全隐患。
2. 使用安全性评估：评估产品或设备在正常使用情况下是否存在安全风险，包括使用过程中可能出现的事故和意外。
3. 操作安全性评估：评估产品或设备的操作是否容易理解和掌握，操作是否容易引起操作者的误操作或错误。
4. 环境安全性评估：评估产品或设备在使用过程中是否会对环境产生污染或其他危害。
非临床安全评估可以通过实验室测试、仿真模拟、综合分析等方法进行。
评估结果可以用于产品或设备的改进设计、安全警示标识、使用说明书的编写等方面，以提高产品或设备的安全性。
关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑
发布日期20111101栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑作者王海学杰民丽莉闫莉萍王庆利部门药理毒理学部正文容新药批准上市后可能会因为工艺放大、临床应用存在某些局限性等问题而变更其制剂处方，或者变更为未批准的新给药途径。
国《药品注册管理办法》附件2中的化学药品注册2类新药、某些注册5类特殊制剂就属于这种情况。
考虑到该类新药与原来处方制剂比较可能会带来药效学和毒理学特性的较大变化，通常需进行系统的临床前药理毒理研究和评价。
就非临床安全性研究而言，该类新药可能需首先关注新制剂与原处方制剂相比的药代动力学变化，然后再考虑开展合适的毒理学研究和评价。
本文主旨介绍了美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则，以供国研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。
1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用围FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织，以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。
该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂，以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。
虽然该指导原则不代表新剂型药物，但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。
该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息，这些非临床信息可以直接提供，或者通过对非临床信息综述来提供，或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。
该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方，并不适用于辅料的安全性评价。
2. 背景一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径，并反映拟定用药期限。
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投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价
CS=候选药物选择
FHD=首次用于人
PD=产品决策
Submission=申报
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4
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
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11
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
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5
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）
静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）
含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）
罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）
注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）
仿制药非临床安全性再评价
姚全胜
2013.06
江苏鼎泰药物研究有限公司
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1
新药研究概况 仿制药的安全评价试验 模仿药（Me Too 药）的安全评价试验 毒代动力学试验 致癌试验试验
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2
我国新药创制专项全面实施
新药发现研究
临床前研究
临床研究
上
产业化
市
500个 候选药物
碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明， 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人
异丙肾气雾剂： 严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
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6
21世纪10大药物不良反应事件
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10
实例
某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、过敏性试验： GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人 临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍， 50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂
量5倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6
，主动过敏试验评价无过敏反应。
*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型过敏和类过敏反应
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15
生物仿制药的安全评价
生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量
2、确切的安全 3、真正的有效
安全评价试验：18#、19#、20#、 21#、25#、26#资料
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13
仿制药的安全评价试验的注意点
中药9类：（24号申报资料） 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求： （1）过敏性 （局部、全身和光敏毒性） （2）溶血性 （3）局部刺激性 （血管、皮肤、位仿制一个心血管的中药注射剂
处方中辅料为聚山梨酯80（0.1-0.3%）。 安全评价结果： 过敏性： GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍， 每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只
感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）
哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应
硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
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7
我国药害大事记
齐二药事件（2006-05）——亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件（2006-06）——鱼腥草有关的注射剂 欣弗事件（2006-07） ——克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射剂 华联事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射剂 完达山事件（2008-10）——刺五加注射液
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12
刺激性试验注意点
血管刺激性： 1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只
，可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。
肌肉刺激性： 1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察：必须详细观察注射部位
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8
仿制药基本概念
仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品
我国仿制药的注册范围： （1）化学仿制药：化学药6类 （2）中药仿制药：中药9类、 （3）生物仿制药：生物制品15类
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9
仿制药的安全评价试验的注意点
化学药6类：（21号申报资料） 必须执行GLP 局部用药的仿制： （1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌 肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动）
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生物仿制药的安全评价
1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。
280个0新个药临安床全前评研价究中药心物（GGLPC）P
100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心（GCP）
10个综合性创新药物研究开发技术平台
39个企业为主体的药物技术创新平台
99个关键技术研究
医学课件pp2t1个创新药物孵化基地
3
药物发现及研发过程
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段