有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应
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不对称羟醛缩合反应大体可以分成两类：一类是将
底物酮或酯衍生为烯醇的形式进行反应，如Ｍｕｋａｉｙａｍａ Ａｌｄｏｌ反应闭；另一类是醛与酮之间的直接不对称羟醛 缩合反应（ｓｃｈｅｍｅ １），如有机小分子的不对称催化反应． 这类反应因具有操作简单和原子经济性的显著优点而 成为化学家们近年来的研究热点．
，有机小分子作为不对称催化剂，还具有许多特殊的 优点：与过渡金属催化剂相比，无毒无害易得、反应体 系无重金属残留、较小的分子量、易于从产物中分离出 来重复利用等特点，符合当前大力倡导的环境友好的绿
万方数据
ＮＯ．５
姜丽娟等：有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应
６１９
１ 非水相中的不对称羟醛缩合反应
１．１ 脯氨酸及其衍生物 １．１．１ Ｌ晡氨酸
早在２０世纪７０年代，Ｈａｉｏｓ【３８１和Ｅｄｅ，埘就发现脯氨 酸能够催化分子内的羟醛缩合反应，并具有高度的对映 异构体选择性和较高的化学产率．该反应还被人们用来 合成许多有用的化合物［４】，特别是用于类固醇和许多天 然产物的合成中嘲．后来有关这方面的研究鲜有报道．
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行尝试，发现具有吸电子基团的亚胺比具有供电子基团 的亚胺催化效果更好，只需２ ｍｏｌ％的催化量，８ｅ值都在 ９６％以上．例如以丁酮为底物，虽然有两个产物生成，
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有机化学
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能够有效合成六碳糖和各种多聚糖，特别是如何选择性 地构建这些单糖中的五个羟基成为合成化学的一个挑 战．作者应用脯氨酸不对称催化羟醛缩合反应，不仅两 步合成六碳糖（ｓｃｈｅｍｅ ３），而且通过选择不同的Ｌｅｗｉｓ 酸和溶剂，町以有选择地合成不同的糖类（ｓｃｈｅｍｅ ４）． 这类ａｌｄｏｌ反应的应用使糖类合成的步骤大大简化，将 极大地促进药物化学和生命科学的研究．
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直到２０００年，Ｂａｒｂａｓ和“ｓｔ掣回报道了脯氨酸催化的分
子间不对称羟醛缩合反应，并进行了深入的研究（Ｅｑ．１）， 大大拓宽了这一反应的应用前景．
表ｌ氨基酸催化的丙酮和对硝基苯甲醛的羟醛缩合反应
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龚流柱等［１ ５】报道了由脯氨酸和口一氨基醇合成的酰 胺可以高效地催化丙酮和芳香醛以及脂肪醛的羟醛缩 合反应．对于丙酮和硝基苯甲醛的反应（表４），在室温 下，丙酮为溶剂，可得到８９％的产率，ｅＰ值为６９％．在 一２５℃下，虽然产率有所下降（６６％），但Ｐｅ值可以提高 到９３％．而与脂肪醛反应能达到高于９９％的ｅＰ值，这说 明该催化剂与脯氨酸相比，具有更高的活性和更好的对 映选择性．作者还通过理论计算对其过渡态进行研究， 说明了它所催化的Ａｌｄｏｌ反应具有的高度对映选择性原 因：催化剂６在上述反应过程所形成的过渡态与脯氨酸 催化的过渡态基本一致，所不同的是催化剂６中的氨基 和羟基都可与醛形成氢键，理论计算表明羟基形成的氢
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其它醛作为电子受体时高．
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近年来有关脯氨酸催化的反应的报道更是层出不
穷【９．１们，在多种不对称催化反应中都表现出非常好的催 化性能．值得一提的是，最近ＭａｃＭｉｌｌａＩｌ研究小组【ｌ”把 它用在了高对映选择性地合成六碳糖中．在生物体的各
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Ｂａｒｂａｓ研究小组侧首先以丙酮和对硝基苯甲醛作 为反应物，研究了各种氨基酸对此反应的催化能力（表 １）．研究结果表明：五元环效果最好，四元环次之，六 元环活性很低，而非环状结构的普通氨基酸几乎没有催 化活性．把羧基变成酰胺也不发生反应，这说明羧基的 质子在催化反应中也起了关键作用．
物的水解．近年来陆续有文献对此反应机理进行报道川， 通过计算等多方面研究，证实了这种独特新颖的不对称 羟醛缩合反应可能是通过上述烯胺机理进行的．
２００２年，ＭａｃＭｉｌｌａｎ等吲进一步研究了醛与口一位无 取代的醛进行的分子间缩合反应，也得到较好的结果． 从表２中，我们可以看出，产物的Ｐｅ值普遍较高，但反 应的非对映选择性受作为电子受体的醛的影响较大，用
ｚａｔｉＯｎ．
万方数据
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姜丽娟等：有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应
６２１
１．１．２脯氨酸衍生物
张雅文等呲１３１在研究Ａｌｄｏｌ反应中发现，若在四氢 吡咯环的３一位引入取代基，对催化性能影响不大，而５一 位取代会使催化能力大大降低，乃至丧失．而研究４一位 取代的脯氨酸的催化活性（ｓｃｈｅＩｎｅ ５），取得了一些很好 的结果．由于取代基的引入使催化剂的溶解性增强，催 化剂的用量明显降低（２ ｍ０１％）．温度在一２５℃，可以得 到较高的产率（８１．３％）和较好的ｅｅ值（８９．７％）．同时由于 溶剂是丙酮，后处理也更为方便．
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色化学要求．本文就对近年来发展的有机小分子催化的 不对称羟醛缩合反应予以介绍．
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作者由此对脯氨酸催化反应的机理进行了假设 （ｓｃｈｅⅡ１ｅ ２），认为脯氨酸类似于醛缩酶（ｍｉｃｒｏ＿ａｌｄｏ＿ａｓｅ） 的功能．它不仅提供亲核的氨基基团，而且羧基可作为 一种酸／碱助催化剂，可以促进机理中每‘个单独步骤， 包括：（ａ）氨基的亲核进攻，（ｂ）醇氨中间体的脱水，（ｃ）亚 胺的脱质子化作用，（ｄ）碳一碳键形成，（ｅ，ｆ）亚胺一醛中间
（Ａ）Ｓｆｅｐ １：Ｐ删ｉｎｅ—ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｅｎａ ｎｆｊｏＳｅｌｅｃｆｊｖｅ ｄｉｍｅｎｚａｆｊｏｎ ｏｆ
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种复杂过程（如信号转换、识别及免疫响应等）中，六碳 糖都起了非常重要的作用，但是目前还很少有化学方法
摘要总结了近年来用于不对称催化羟醛缩合反应的各种有机小分子催化剂，简要阐述了每种类型的催化剂的催化机 理以及它们的优缺点，同时对有机小分子催化反应的发展进行了展望． 关键词有机小分子；不对称催化；羟醛缩合反应
Ｓｍａ¨Ｏｒｇａｎｉｃ ＭｏＩｅｃｕＩｅｓ ＣａｔａＩｙｚｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ＡｌｄＯＩ ＲｅａｃｔｉＯｎ
ｓｍａｌｌ ｍ０１ｅｃｕｌｅｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｓ ｐｍｓｐｅｃｔｅｄ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｓｍａｌｌ ｏ娼ａｎｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅ；ａｓｙＩＩｌｍｅｔｒｉｃ ｃａｔａｌｙｓｉｓ；ａｌｄｏｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ
不对称羟醛缩合反应是有机合成中最有效的碳一 碳键形成反应之一．反应产物口一羟基酮的特殊结构，使 其在天然产物的合成中占有非常重要的地位ｌｌ】．发展不 对称羟醛缩合反应成为有机合成化学中的一项热门研 究课题．
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除了手性氨基酸外，还有其它一些对脯氨酸进行修 饰的有机小分子也能够催化不对称羟醛缩合反应． Ｂｅｒｋｅｓ８ｅｌ等【“１根据苯磺酰胺基团在药物化学中被称为 羧酸基的生物等价体（ｂｉｏ—ｉｓｏｓｔｅｒ），合成了如表３所示的 催化剂，并得到较好的催化效果，在５ ｍｏｌ％的催化量 下，反应可以达到９８％的ＰＰ值．并且此类催化剂的磺酰 胺基团具有很好的可调节性，可以通过改变苯环Ｅ的取 代基来改变催化剂的电子效应和空问效应，调节反应的 对映选择性．作者还通过ｘ射线结构分析，得出此羟醛 缩合反应可能的过渡态，如ｓｃｈｅｍｅ ６．
ａｓｙ衄ｅｔｒｉｃ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｍａｌｌ ｏ略ａＩｌｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ
ａｌｄｏｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｓ ｒｅＶｉｅｗｅｄ．Ｔｈｅ ｃｈａｒａ【ｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ
ｍｅｃｈ枷ｓｍ ｔ１１ｅ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ａｎｄ ｔ１１ｅ ｃａｔａｌｙ廿ｃ
ｉｎＶｏｌＶｅｄ ｉｎ ｍｅ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｉｎｄｕｃｎｏｎ ａｒｅ ｂｒｉｅｎｙ ｓｕｒｒⅢｌａｒｉｚｅｄ，ａｎｄ
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６２０
有机化学
Ｖｂｌ．２６．２００６
表２脯氨酸催化的醛与醛的分子间羟醛缩合反应
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２００６年第２６卷 第５期．６１８～６２６
·综述与进展·
有机化学 ＣＩｌｉｎｅｓｅ ＪｏＩｌｍａｌ ｏｆ０曜ＩｌＩｌｉｃ Ｃｌｌｅｍｉｇ时
ｖｏＩ．２６．２００６ Ｎｏ．５．６１８～６２６
有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应
姜丽娟４ 张兆国剃，６
（。上海交通大学化学化工学院上海２００２４０） （６中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家熏点实验室上海２０００３２）
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表３不同溶剂中磺酰胺催化的丙酮和对硝基苯甲醛的羟醛 缩合反应 Ｔ８ｂｌｅ ３ Ｓｕｌ胁ｎｉｄｅｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｄｉｒｅｃｔ ａｌｄｏｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｃｅｔ加ｅ ａ１１ｄ ｐ—ｎｉ仃Ｄｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ
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底物酮或酯衍生为烯醇的形式进行反应，如Ｍｕｋａｉｙａｍａ Ａｌｄｏｌ反应闭；另一类是醛与酮之间的直接不对称羟醛 缩合反应（ｓｃｈｅｍｅ １），如有机小分子的不对称催化反应． 这类反应因具有操作简单和原子经济性的显著优点而 成为化学家们近年来的研究热点．
，有机小分子作为不对称催化剂，还具有许多特殊的 优点：与过渡金属催化剂相比，无毒无害易得、反应体 系无重金属残留、较小的分子量、易于从产物中分离出 来重复利用等特点，符合当前大力倡导的环境友好的绿
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ＮＯ．５
姜丽娟等：有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应
６１９
１ 非水相中的不对称羟醛缩合反应
１．１ 脯氨酸及其衍生物 １．１．１ Ｌ晡氨酸
早在２０世纪７０年代，Ｈａｉｏｓ【３８１和Ｅｄｅ，埘就发现脯氨 酸能够催化分子内的羟醛缩合反应，并具有高度的对映 异构体选择性和较高的化学产率．该反应还被人们用来 合成许多有用的化合物［４】，特别是用于类固醇和许多天 然产物的合成中嘲．后来有关这方面的研究鲜有报道．
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子间不对称羟醛缩合反应，并进行了深入的研究（Ｅｑ．１）， 大大拓宽了这一反应的应用前景．
表ｌ氨基酸催化的丙酮和对硝基苯甲醛的羟醛缩合反应
Ｔｈｂｌｅ １ Ａｒｎｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｌｄｏｌ ｒｅａｃｄｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｏｎｅ ｗｉ山牟ｎｉ虹ｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ
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龚流柱等［１ ５】报道了由脯氨酸和口一氨基醇合成的酰 胺可以高效地催化丙酮和芳香醛以及脂肪醛的羟醛缩 合反应．对于丙酮和硝基苯甲醛的反应（表４），在室温 下，丙酮为溶剂，可得到８９％的产率，ｅＰ值为６９％．在 一２５℃下，虽然产率有所下降（６６％），但Ｐｅ值可以提高 到９３％．而与脂肪醛反应能达到高于９９％的ｅＰ值，这说 明该催化剂与脯氨酸相比，具有更高的活性和更好的对 映选择性．作者还通过理论计算对其过渡态进行研究， 说明了它所催化的Ａｌｄｏｌ反应具有的高度对映选择性原 因：催化剂６在上述反应过程所形成的过渡态与脯氨酸 催化的过渡态基本一致，所不同的是催化剂６中的氨基 和羟基都可与醛形成氢键，理论计算表明羟基形成的氢
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近年来有关脯氨酸催化的反应的报道更是层出不
穷【９．１们，在多种不对称催化反应中都表现出非常好的催 化性能．值得一提的是，最近ＭａｃＭｉｌｌａＩｌ研究小组【ｌ”把 它用在了高对映选择性地合成六碳糖中．在生物体的各
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表４手性有机催化剂６催化的丙酮和醛的羟醛缩合反应
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Ｂａｒｂａｓ研究小组侧首先以丙酮和对硝基苯甲醛作 为反应物，研究了各种氨基酸对此反应的催化能力（表 １）．研究结果表明：五元环效果最好，四元环次之，六 元环活性很低，而非环状结构的普通氨基酸几乎没有催 化活性．把羧基变成酰胺也不发生反应，这说明羧基的 质子在催化反应中也起了关键作用．
物的水解．近年来陆续有文献对此反应机理进行报道川， 通过计算等多方面研究，证实了这种独特新颖的不对称 羟醛缩合反应可能是通过上述烯胺机理进行的．
２００２年，ＭａｃＭｉｌｌａｎ等吲进一步研究了醛与口一位无 取代的醛进行的分子间缩合反应，也得到较好的结果． 从表２中，我们可以看出，产物的Ｐｅ值普遍较高，但反 应的非对映选择性受作为电子受体的醛的影响较大，用
ｚａｔｉＯｎ．
万方数据
Ｓｃｈｅｍｅ４
№．５
姜丽娟等：有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应
６２１
１．１．２脯氨酸衍生物
张雅文等呲１３１在研究Ａｌｄｏｌ反应中发现，若在四氢 吡咯环的３一位引入取代基，对催化性能影响不大，而５一 位取代会使催化能力大大降低，乃至丧失．而研究４一位 取代的脯氨酸的催化活性（ｓｃｈｅＩｎｅ ５），取得了一些很好 的结果．由于取代基的引入使催化剂的溶解性增强，催 化剂的用量明显降低（２ ｍ０１％）．温度在一２５℃，可以得 到较高的产率（８１．３％）和较好的ｅｅ值（８９．７％）．同时由于 溶剂是丙酮，后处理也更为方便．
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色化学要求．本文就对近年来发展的有机小分子催化的 不对称羟醛缩合反应予以介绍．
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作者由此对脯氨酸催化反应的机理进行了假设 （ｓｃｈｅⅡ１ｅ ２），认为脯氨酸类似于醛缩酶（ｍｉｃｒｏ＿ａｌｄｏ＿ａｓｅ） 的功能．它不仅提供亲核的氨基基团，而且羧基可作为 一种酸／碱助催化剂，可以促进机理中每‘个单独步骤， 包括：（ａ）氨基的亲核进攻，（ｂ）醇氨中间体的脱水，（ｃ）亚 胺的脱质子化作用，（ｄ）碳一碳键形成，（ｅ，ｆ）亚胺一醛中间
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种复杂过程（如信号转换、识别及免疫响应等）中，六碳 糖都起了非常重要的作用，但是目前还很少有化学方法
摘要总结了近年来用于不对称催化羟醛缩合反应的各种有机小分子催化剂，简要阐述了每种类型的催化剂的催化机 理以及它们的优缺点，同时对有机小分子催化反应的发展进行了展望． 关键词有机小分子；不对称催化；羟醛缩合反应
Ｓｍａ¨Ｏｒｇａｎｉｃ ＭｏＩｅｃｕＩｅｓ ＣａｔａＩｙｚｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ＡｌｄＯＩ ＲｅａｃｔｉＯｎ
ｓｍａｌｌ ｍ０１ｅｃｕｌｅｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｓ ｐｍｓｐｅｃｔｅｄ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｓｍａｌｌ ｏ娼ａｎｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅ；ａｓｙＩＩｌｍｅｔｒｉｃ ｃａｔａｌｙｓｉｓ；ａｌｄｏｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ
不对称羟醛缩合反应是有机合成中最有效的碳一 碳键形成反应之一．反应产物口一羟基酮的特殊结构，使 其在天然产物的合成中占有非常重要的地位ｌｌ】．发展不 对称羟醛缩合反应成为有机合成化学中的一项热门研 究课题．
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除了手性氨基酸外，还有其它一些对脯氨酸进行修 饰的有机小分子也能够催化不对称羟醛缩合反应． Ｂｅｒｋｅｓ８ｅｌ等【“１根据苯磺酰胺基团在药物化学中被称为 羧酸基的生物等价体（ｂｉｏ—ｉｓｏｓｔｅｒ），合成了如表３所示的 催化剂，并得到较好的催化效果，在５ ｍｏｌ％的催化量 下，反应可以达到９８％的ＰＰ值．并且此类催化剂的磺酰 胺基团具有很好的可调节性，可以通过改变苯环Ｅ的取 代基来改变催化剂的电子效应和空问效应，调节反应的 对映选择性．作者还通过ｘ射线结构分析，得出此羟醛 缩合反应可能的过渡态，如ｓｃｈｅｍｅ ６．
ａｓｙ衄ｅｔｒｉｃ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｍａｌｌ ｏ略ａＩｌｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ
ａｌｄｏｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｓ ｒｅＶｉｅｗｅｄ．Ｔｈｅ ｃｈａｒａ【ｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ
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６２０
有机化学
Ｖｂｌ．２６．２００６
表２脯氨酸催化的醛与醛的分子间羟醛缩合反应
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２００６年第２６卷 第５期．６１８～６２６
·综述与进展·
有机化学 ＣＩｌｉｎｅｓｅ ＪｏＩｌｍａｌ ｏｆ０曜ＩｌＩｌｉｃ Ｃｌｌｅｍｉｇ时
ｖｏＩ．２６．２００６ Ｎｏ．５．６１８～６２６
有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应
姜丽娟４ 张兆国剃，６
（。上海交通大学化学化工学院上海２００２４０） （６中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家熏点实验室上海２０００３２）
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表３不同溶剂中磺酰胺催化的丙酮和对硝基苯甲醛的羟醛 缩合反应 Ｔ８ｂｌｅ ３ Ｓｕｌ胁ｎｉｄｅｓ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｄｉｒｅｃｔ ａｌｄｏｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｃｅｔ加ｅ ａ１１ｄ ｐ—ｎｉ仃Ｄｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ
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