人体胆固醇代谢调控的关键控制点_吕娜
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
参考文献 [1]Gene CN,Jeffrey E.Activation of
transcription of hepatic HMGCoA reductase by insulin requires tristetraprolin[J].FASEB J,2012(26): 931.1. [2]Rex AP,Ricardo G,Carol SR,et al. Bile acid and sterol metabolism with combined HMG-CoA reductase and PCSK9 suppression[J].J Lipid Res,2013(54): 2400-2409. [3]Daniel JR,John JP.Lomitapide and Mipomersen:Two First-inClass Drugs for Reducing LowDensity Lipoprotein Cholesterol in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia[J].Circulation, 2014,129:1022-1032. [4]Repa JJ,Mangelsdorf DJ.The liver X receptor gene team:potential new players in atherosclerosis[J]. Nature Med,2002,8(11):1243-8.
临床研究
人体胆固醇代谢调控的关键控制点
吕 娜 吉林农业大学食品科学与工程学院 吉林省长春市 130118
【摘 要】大量的流行病学资料表明，降低血中胆固醇水平对预防多种相关疾病，特别是对心血管疾病的发生和发展具有重要的 意义。本文综述了人体胆固醇代谢调控的关键控制点，为今后人体胆固醇代谢的基础研究及降胆固醇药物的开发提供参考。
作者简介 吕娜（1980-），女，吉林省长春市人。博士 学位。现供职于吉林农业大学食品科学与工 程学院。主要研究方向为食品营养学。
60
2014.10
4 胆固醇 7α 羟化酶
胆汁酸合成的限速酶为胆固醇 7α- 羟化 酶（CYP7A1）。若胆汁酸代谢异常，会导 致胆固醇代谢异常。糖皮质激素、生长激 素可以提高 CYP7A1 的活性。甲状腺素可 使该酶的 mRNA 合成迅速增加。胆酸螯合 剂能够抑制胆汁酸在回肠中的重吸收，阻止 胆汁酸的肠肝循环，活化 CYP7A1，使血液 中总胆固醇的含量减少 [4]。
5 酰基辅酶 A: 胆固醇酰基转移酶
酰 基 辅 酶 A： 胆 固 醇 酰 基 转 移 酶 （ACAT）是细胞内唯一的合成胆固醇酯的 酶。 在生理条件下，ACAT 合成的胆固醇酯 主要以脂滴的形式储存于细胞浆中，以减少 过高的游离胆固醇对细胞的毒性作用。国内 外大量研究表明，在动脉粥样硬化病变过程 中，脂类的大量堆积使巨噬细胞成为泡沫细 胞是动脉粥样硬化症发生的早期事件。而泡 沫细胞中大量堆积的脂类主要为胆固醇酯。 特异地抑制动脉壁的 ACAT 活性，可减少食 物中的胆固醇及随胆汁排泄的胆固醇在小肠 的吸收，进而有效的阻断动脉粥样硬化症的
1 HMG-CoA 还原酶
HMG-CoA 还原酶（HMGR）为胆固醇 生物合成的限速酶，若抑制此酶则机体内 胆固醇合成减少。在体内，HMGR 受到一些 激素的调节，如胰高血糖素能加速 HMGR 磷 酸化失活。胰岛素能促进此酶的脱磷酸作用 [1]。糖皮质激素能降低 HMGR 的稳定性。雌 激素能提高其 mRNA 的稳定性。目前临床上 广泛应用的降胆固醇药——他汀类药物， 即是 HMGR 的抑制剂。他汀类药物都带有 在结构类似于 HMG 的刚性、疏水基团，该 基团可特异、紧密地结合在 HMGR 活性区 中的 HMG 结合区 , 从而在空间上阻碍该酶 的底物与之结合，抑制胆固醇的合成 [2]。
【关键词】胆固醇；代谢；基因调控；心血管疾病
心血管疾病无论在发达国家还是发展中 国家都是危害人类健康、导致死亡的一类严 重疾病。病理学以及临床研究均已证实：血 液中胆固醇水平的升高是导致心血管疾病的 重要危险因素。确定人体胆固醇代谢调控的 关键控制点，对于新型降胆固醇药物的开 发及心血管疾病的防治具有重要意义。
3 鲨烯相关性酶
体内胆固醇的生物合成是一个非常复 杂的过程，经一系列转化后，生成的焦磷 酸法尼酯经鲨烯合成酶 (SQS) 催化生成鲨 烯，接着在鲨烯环氧化酶 (SE) 的作用下生 成 2,3- 氧化鲨烯，然后再经环化酶的作用， 经多步反应生成羊毛固醇，最后合成胆固 醇。这些酶和 HMGR 一起在维持胆固醇平 衡中起重要作用。抑制该系列过程中鲨烯 相关酶的活性是降低胆固醇水平的另一条 途径。在这些酶中，最重要的为 SE。SE 是 非细胞色素 P450 酶，一些鲨烯类似物可以 抑制 SE。SE 与其抑制剂结合后将导致胆固 醇合成受阻 , 造成鲨烯的积聚 , 而鲨烯是稳 定而无毒性的物质 , 它的积聚不会对人体造 成危害。
2 LDLR
LDL 是人血浆中主要携带胆固醇的脂蛋 白。低密度脂蛋白受体（LDLR）是清除血液 中低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的最有效途 径。已 明 确 LDLR 基 因 突 变 会 引 起 常 染 色 体显性遗传性疾病——家族性高胆固醇血 症 [3]。LDLR 基因的表达均受到严格的调控。 细胞内胆固醇的水平是决定 LDLR 基因表 达的最关键因素，此外多种细胞因子、激 素和调血脂药物等都可以影响 LDLR 基因 的表达水平。LDLR 基因表达的调控过程相 当复杂，在转录水平和转录后水平均有调 控发生，并与细胞信号转导通路有密切联 系。
发生。因此，目前对 ACAT 抑制剂的研究越 来越引起重视。
6 结语
在人体胆固醇代谢过程中，有大量的蛋 白、控，形成了复杂 而精细的调控网络。随着分子生物学和医学 的发展，我们期望能够发现更多的调节胆固 醇代谢的靶点，为以后探索新的治疗策略， 开发新的“高效、低毒”的降胆固醇药物提 供依据。
transcription of hepatic HMGCoA reductase by insulin requires tristetraprolin[J].FASEB J,2012(26): 931.1. [2]Rex AP,Ricardo G,Carol SR,et al. Bile acid and sterol metabolism with combined HMG-CoA reductase and PCSK9 suppression[J].J Lipid Res,2013(54): 2400-2409. [3]Daniel JR,John JP.Lomitapide and Mipomersen:Two First-inClass Drugs for Reducing LowDensity Lipoprotein Cholesterol in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia[J].Circulation, 2014,129:1022-1032. [4]Repa JJ,Mangelsdorf DJ.The liver X receptor gene team:potential new players in atherosclerosis[J]. Nature Med,2002,8(11):1243-8.
临床研究
人体胆固醇代谢调控的关键控制点
吕 娜 吉林农业大学食品科学与工程学院 吉林省长春市 130118
【摘 要】大量的流行病学资料表明，降低血中胆固醇水平对预防多种相关疾病，特别是对心血管疾病的发生和发展具有重要的 意义。本文综述了人体胆固醇代谢调控的关键控制点，为今后人体胆固醇代谢的基础研究及降胆固醇药物的开发提供参考。
作者简介 吕娜（1980-），女，吉林省长春市人。博士 学位。现供职于吉林农业大学食品科学与工 程学院。主要研究方向为食品营养学。
60
2014.10
4 胆固醇 7α 羟化酶
胆汁酸合成的限速酶为胆固醇 7α- 羟化 酶（CYP7A1）。若胆汁酸代谢异常，会导 致胆固醇代谢异常。糖皮质激素、生长激 素可以提高 CYP7A1 的活性。甲状腺素可 使该酶的 mRNA 合成迅速增加。胆酸螯合 剂能够抑制胆汁酸在回肠中的重吸收，阻止 胆汁酸的肠肝循环，活化 CYP7A1，使血液 中总胆固醇的含量减少 [4]。
5 酰基辅酶 A: 胆固醇酰基转移酶
酰 基 辅 酶 A： 胆 固 醇 酰 基 转 移 酶 （ACAT）是细胞内唯一的合成胆固醇酯的 酶。 在生理条件下，ACAT 合成的胆固醇酯 主要以脂滴的形式储存于细胞浆中，以减少 过高的游离胆固醇对细胞的毒性作用。国内 外大量研究表明，在动脉粥样硬化病变过程 中，脂类的大量堆积使巨噬细胞成为泡沫细 胞是动脉粥样硬化症发生的早期事件。而泡 沫细胞中大量堆积的脂类主要为胆固醇酯。 特异地抑制动脉壁的 ACAT 活性，可减少食 物中的胆固醇及随胆汁排泄的胆固醇在小肠 的吸收，进而有效的阻断动脉粥样硬化症的
1 HMG-CoA 还原酶
HMG-CoA 还原酶（HMGR）为胆固醇 生物合成的限速酶，若抑制此酶则机体内 胆固醇合成减少。在体内，HMGR 受到一些 激素的调节，如胰高血糖素能加速 HMGR 磷 酸化失活。胰岛素能促进此酶的脱磷酸作用 [1]。糖皮质激素能降低 HMGR 的稳定性。雌 激素能提高其 mRNA 的稳定性。目前临床上 广泛应用的降胆固醇药——他汀类药物， 即是 HMGR 的抑制剂。他汀类药物都带有 在结构类似于 HMG 的刚性、疏水基团，该 基团可特异、紧密地结合在 HMGR 活性区 中的 HMG 结合区 , 从而在空间上阻碍该酶 的底物与之结合，抑制胆固醇的合成 [2]。
【关键词】胆固醇；代谢；基因调控；心血管疾病
心血管疾病无论在发达国家还是发展中 国家都是危害人类健康、导致死亡的一类严 重疾病。病理学以及临床研究均已证实：血 液中胆固醇水平的升高是导致心血管疾病的 重要危险因素。确定人体胆固醇代谢调控的 关键控制点，对于新型降胆固醇药物的开 发及心血管疾病的防治具有重要意义。
3 鲨烯相关性酶
体内胆固醇的生物合成是一个非常复 杂的过程，经一系列转化后，生成的焦磷 酸法尼酯经鲨烯合成酶 (SQS) 催化生成鲨 烯，接着在鲨烯环氧化酶 (SE) 的作用下生 成 2,3- 氧化鲨烯，然后再经环化酶的作用， 经多步反应生成羊毛固醇，最后合成胆固 醇。这些酶和 HMGR 一起在维持胆固醇平 衡中起重要作用。抑制该系列过程中鲨烯 相关酶的活性是降低胆固醇水平的另一条 途径。在这些酶中，最重要的为 SE。SE 是 非细胞色素 P450 酶，一些鲨烯类似物可以 抑制 SE。SE 与其抑制剂结合后将导致胆固 醇合成受阻 , 造成鲨烯的积聚 , 而鲨烯是稳 定而无毒性的物质 , 它的积聚不会对人体造 成危害。
2 LDLR
LDL 是人血浆中主要携带胆固醇的脂蛋 白。低密度脂蛋白受体（LDLR）是清除血液 中低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的最有效途 径。已 明 确 LDLR 基 因 突 变 会 引 起 常 染 色 体显性遗传性疾病——家族性高胆固醇血 症 [3]。LDLR 基因的表达均受到严格的调控。 细胞内胆固醇的水平是决定 LDLR 基因表 达的最关键因素，此外多种细胞因子、激 素和调血脂药物等都可以影响 LDLR 基因 的表达水平。LDLR 基因表达的调控过程相 当复杂，在转录水平和转录后水平均有调 控发生，并与细胞信号转导通路有密切联 系。
发生。因此，目前对 ACAT 抑制剂的研究越 来越引起重视。
6 结语
在人体胆固醇代谢过程中，有大量的蛋 白、控，形成了复杂 而精细的调控网络。随着分子生物学和医学 的发展，我们期望能够发现更多的调节胆固 醇代谢的靶点，为以后探索新的治疗策略， 开发新的“高效、低毒”的降胆固醇药物提 供依据。