乳腺癌的内分泌治疗

2013-7-16
乳腺癌的内分泌治疗
乳腺癌流行病学
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，为全球第 二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌。欧美国家 发病率最高。 我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向 西方转变，以及性行为及生殖模式的改变， 乳癌的发病率在逐年提高。 5％有遗传因素， BRCA1基因突变携带女 性的终身危险率：
情绪
长远问题： 不育 骨质疏松 心血管意外
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关于绝经有几条明确的定义：
1、双侧卵巢切除术后； 2、年龄≥60岁； 停经≥ 12个月， 没有接受化疗、他莫昔芬、 托瑞米芬或抑制卵巢功能 治疗 3、年龄＜60岁 FSH及雌二醇水平 在绝经后范围 正在接受化疗、他莫昔芬、 托瑞米芬或抑制卵巢功能 治疗，导致停经
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中位随访时间5.5年
无事件生存 比例 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
无事件生存率 (EFS)
诺雷得 对照组
HR 0.80; 95% CI 0.70, 0.92; p=0.002
0.0 0 暴露人群 无诺雷得治疗 诺雷德治疗
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4 8 10 6 Time since randomisation (years) 702 772 381 418 134 156 22 31
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34％
死亡率
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41%
34%
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从各数据可以看出，TAM不但对改善 无疾病生存有效，同时改善了死亡率。 TAM对各年龄组均有显著疗效，而且 相互之间疗效差别不大。 他莫昔芬可以减少39％ 的ER(+)患者 对侧复发风险.
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在2005年的资料显示TAM会增加血栓性疾 病和子宫内膜癌的发病风险，并且有因此导 致死亡率上升的趋势，但是该影响未达到统 计学意义。 另外一个较有趣的现象是TAM可以减少血 管性疾病，特别是心血管性疾病的发病率， 同样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该 影响未达到统计学意义。 推测原因可能和服TAM后有较低的血脂水 平有关。目前我们初步认为TAM在抗肿瘤 的同时，“顺带”有长期的心血管保护作用。
中危
高危
1-3个阳性 Her2基因过表达或扩增 ≥ 4个阳性
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根据St Gallen术后复发风险度进行辅助治疗
危险级别 低危 中危
ER/PR阳性
内分泌治疗或不用 单内分泌治疗或 化疗 内分泌治疗
内分泌治疗 反应不确定
ER和PR阴性
内分泌治疗或不用 不适应内分泌治疗 化疗 疗 内分泌治 化疗
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Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103. Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–3, Abstr P64. Houghton J, et al. Proc ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359. Baum M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24.
另外还包括： ４．雌激素 ５．雄激素 ６．孕酮类药物
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乳腺癌内分泌药物治疗作用机理
下丘脑 LHRH 垂体 FSH 卵巢/睾丸 LH 肾上腺 LHRH类似物
雄激素
芳香化酶抑制剂
雌激素
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三苯氧胺
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内分泌治疗所致副作用
生理
内分泌治疗
性功能障碍 排尿困难 潮热 认知行为异常
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关于绝经定义的几个注意事项：
1、正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的妇女无 法判断是否停经。 2、辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判 断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止 排卵或无月经，但卵巢功能可能正常或恢复正常。 3、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶 抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑进行有效的 卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或 连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处 于绝经后状态。
40岁，20％； 50岁，51％；
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70岁87％
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其他非遗传因素主要包括：
月经初潮早 晚育 绝经晚 饮食：高脂肪、高蛋白质，绝经后体重增加 乳腺良性疾病史 替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素
替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年 乳癌的危险率增高8％，单用雌激素的为1％。
激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的 角色
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乳腺癌内分泌治疗历史
1896年 1939年 1940年 1945年 1966年 1971-72 1977年 1981年 1984年 1990年 1992年 1995年 2002年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移 Urich用雄激素治疗乳腺癌 Haddom用雌激素治疗乳腺癌 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌 Jensen发现ER Schally/Guilleman等发现LHRH FDA批准三苯氧胺上市 AG用于治疗乳癌 甲地孕酮用于治疗乳癌 诺雷得用于治疗晚期乳癌 兰他隆上市 瑞宁得上市 FDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌
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卵巢去势联合芳香化酶抑制剂（AI）
AI v TAM具有统计学意义上的确切优 势。 由于AI作用机制，不适合绝经前使用。 卵巢去势治疗后，使用AI可否取得与 常规绝经后妇女用药相同的疗效？
这在理论上不存在疑问。但是确切效果仍需临 床进一步验证。
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1356 1354
1062 1108
0 0
ONC-0612-20-13 HR, 风险比; CI, 可信区间
Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press 22
总生存率
中位随访时间5.5年
生存比例 1.0 诺雷得 对照组
0.8
0.6 0.4 0.2
HR 0.81; 95% CI 0.67, 0.99; p=0.038
Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103. Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32–S33, Abstr P64. 21 Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press
高危
化疗
内分泌治疗
化疗 疗
内分泌治
化疗
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内分泌治疗的分类
非药物治疗 手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢
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药物治疗
根据其作用机制可分为三类： 1、选择性雌激素受体调变剂（ SERMs） ——与雌激素竞争激素受体 2、芳香化酶抑制剂（AIs ） ——减少体内雌激素的浓度。 3、卵巢去势：LH-RH类似物 ——减少体内雌激素的浓度。
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乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素
月经状况 ER、PR TNM 分化程度 pS-2 阳性内分泌治疗敏感 CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不 敏感
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2005年St Gallen术后复发风险
危险度 转移淋巴结 低危
阴性
判断要点 其他
同时具备以下5条：标本中病灶大小（pT） ≤2cm、分级1级、瘤周脉管未见癌侵犯、 Her2基因没有过表达或扩增、年龄≥35岁 具备以下5条之一：标本中病灶大小（pT） ＞2cm、分级2-3级、瘤周脉管见癌侵犯、 Her2基因过表达或扩增、年龄＜35岁 未见Her2基因过表达和扩增
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乳腺癌内分泌治疗依据
乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结 合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感 基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激 素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗 的反应。 体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长 的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环 和肿瘤内雌激素水平。 大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受 体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时 间较化疗长，且不良反应轻。
. 手术
标准治疗
随机分组
1:1:1:1
三苯氧胺 20–40mg/天 共2年 ‘诺雷得’ 3.6mg/28天 + 三苯氧胺20–40mg/天 共2年 不继续治疗
为四个协作组按照基本的共同方案进行的随机试验；2,710例合格病人
LN（+）或（–）ve （I
或 II期）; 不因ER状态排除病例 标准治疗 = ± 放疗 ± 化疗
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结论
ZIPP试验是目前最大的诺雷得在早期乳腺癌辅 助治疗中应用的临床试验 诺雷得3.6 mg联合标准治疗能够显著改善EFS 和总生存 对于绝经前或围绝经期早期乳腺癌患者，诺雷 得3.6mg联合标准辅助治疗是有效而且耐受性 良好的治疗方案
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卵巢切除以及卵巢抑制
辅助性手术切除卵巢始于1889年，在经 过了近60年后的1947年方首次在一项随 机临床试验中证明了对乳腺癌患者的疗 效。 卵巢抑制
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‘诺雷得’ 3.6mg用于绝经前病人的联合分 析
ZIPP：‘Zoladex’ in Premenopausal Patients ‘诺雷得’ 3.6mg/28天 共2年
0.0 0 暴露人群 无诺雷得治疗 诺雷得治疗
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4 6 8 随机后随访时间 (年) 877 893 486 501 178 198
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12பைடு நூலகம்
1356 1354
1216 1214
33 37
0 0 23
Baum M. et al. Eur J Cancer 2006; in press
ZIPP: 结果
比较标准治疗中加或不加 ‘诺雷得’ 3.6mg
DFS显著改善 (HR=0.80 [95% CI 0.70–0.92]; p<0.001)
总体生存显著改善 (HR=0.82 [95% CI 0.67–0.99]; p=0.04) 对侧乳腺癌发生率显著降低 (HR=0.60 [95% CI 0.35–1.00]; p=0.05)
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绝经后乳腺癌的内分泌治疗
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选择性雌激素受体调变剂（SERMs）分为三类：
1、雌激素衍生物，如三苯氧胺（TAM）；
2、其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（ raloxifene ）、 屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺， 故不常用。
3、甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用， 如氟维司群（Fulvestrant）。
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第一个证实TAM辅助治疗疗效的试验由NATO （Nolvadex Adjuvant Trial Organization）于1983 年发表。 1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为 观察组及TAM治疗组（20mg/d，共2年），中位 随访66个月，结果表明，与对照组相比，TAM能 使复发率和死亡率分别降低36%与29%。
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INT0101试验
蒽环类化疗
化疗＋戈舍瑞林 没有优势
9.6年随访
1503名 淋巴结阳性 ER（＋） 绝经前患者
化疗＋5年戈舍瑞林
化疗＋戈舍瑞林＋TAM
化疗＋戈舍瑞林＋TAM DFS 明显改善 OS 无显著意义
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在这个试验中一个潜在的长远的趋势对于 40岁以前的患者化疗后加戈舍瑞林治疗 （卵巢抑制治疗）可能是有意的。 ？一个重要的问题： 化疗＋TAM在这个试验中没有提到？ 但这个结果被Oxford 研究的TAM对增加化 疗的意义中被补充。
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绝经前乳腺癌的内分泌治疗
三苯氧胺（TAM） 卵巢去势 卵巢去势联合TAM 卵巢去势联合芳香化酶抑制剂（AI）
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以TAM为代表的选择性雌激素受体调节剂
41％
ER(+) TAM 5年 ER(?)
复发率
15年 20％ER(?)
事实上 没有其他的乳腺癌治疗方法 可以象内分泌治疗这样 在取得长期 显著获益的同时 副作用温和