5-气道及全身性炎症在COPD

COPD患者
肺泡附着物破坏 （肺气肿）
21
粘膜和支气管 周的炎症和纤 维化（闭塞性 细支气管炎）
通过肺泡附着物， 维持气道开放
黏液高分泌 (腔内阻塞)
Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.
肺部中性粒细胞增多可加速肺功能下降
诱导痰中的中性粒细胞(%)
肺部CD8+T细胞增多可加重气流受限程度
IL-6/8, 全身氧化应激反应增强
Schols Throax 1996
(pg/ml) P0.05
全身炎症反应与COPD病情严重程度
12
‡ p=0.06
CRP (mg/L)
10 8
6
4 2
C反 应 蛋 白 （mg/L)
p = 0.009 R = -0.247
0
对照组
轻度
中度
重度
炎症标志物水平与肺功能下降的关系
B细胞
Y Y YY
抗弹性蛋白 自身抗体
Lee S. et al, Nature medicine 2007 ;13 :567
COPD疾病进程与炎症
未患COPD的吸烟者 先天 免疫炎症 重塑
FEV1 (% 预计值，25岁时)
后天 免疫应答
Y Y
CD4+、CD8+、B 细胞
年龄（岁）
COPD存在炎症表现
AECOPD <2.5/yr
Donaldson, G. C. et al. Chest 2005;128:1995-2004
COPD的CRP水平与预后的关系
COPD所致住院 COPD所致死亡
累 积 发 生 率
年龄（岁）
AJRCCM,2007;175:250
CRP与COPD评价指标的相关性
Torres JPD et al.Eur Respir J 2006; 27: 902
细胞
中性粒细胞
巨噬细胞
CD8+ T细胞
IL-8 ， TGF- 1 ， IP-10 ， Mig ， I-TAC ， LTB4 ， GRO- ， MCP-1 ， MMP-9
上皮细胞
TNF- ：肿瘤坏死因子；IL-8：白介素8
9
不同严重程度COPD的炎症细胞
Hogg JC,et al. NEJM 2004;350:2645-2653
肺脏生长与发育
COPD炎症的发生机制
吸烟 巨噬细胞 上皮细胞
TGF-β 趋化介质：IL-8、 CXC、LTB4
中性粒细胞
成纤维细胞
CD8+ T淋巴细胞
颗粒酶 B，穿孔素
蛋白酶
中性粒细胞弹性蛋白酶、 组织蛋白酶、基质金属 蛋白酶
纤维化 (阻塞性细支气管炎)
肺气肿
黏液高分泌
8
Barnes PJ & Hansel TT The Lancet, 2004;364:985.
气道及全身性炎症在COPD 发病和疾病进展过程中的作用
第三军医大学新桥医院 王长征
本讲稿由王长征教授 撰写
由 赵鸣武教授 审校
COPD的定义

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明 显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。 COPD肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流 受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应 有关。
COPD的炎症与自身免疫有关
——COPD肺部的自身抗体增多
自 身 抗 体 阳 性 率 （%） 非吸烟 对照组
正常肺量 对照组
Feghali-BostwickAm CA et al. A.J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 177: 156
对 照
1:32 1:64 1:128
10
0
0
10
20
30
40
50
60
肺气肿组织占整个肺组织％
COPD诱导痰炎症标志物与 肺功能的相关性
r = -0.836, p < 0.001
r =- 0.519, p = 0.033
Am J Respir Crit Care Med,2002 ;166: 1218–1224,
COPD炎症与病理生理改变的关系
1000
外周气道组织中 CD8+T细胞(细胞数/mm2)
800 600
P= r=
0.01 -0.63
100 90 80 70 60 50 40 0 > 30
P < 0.01
20 – 30
< 20
400 200 0 0 50 60 70 80 90 100 110
FEV1 下降速率 (mL/年)
肺部巨噬细胞数越多，肺气肿越严重
●低水平组(<3.95
g/L) ■高水平组(>3.95 g/L)
●低水平组(<99.6
pg/mL) ■高水平组(>99.6 pg/mL )
Donaldson, G. C. et al. Chest 2005;128:1995-2004
血浆纤维蛋白原水平与AECOPD的关系
AECOPD >2.5/yr
0.01
0
0
基线 第13周 安慰剂 (n = 59) 基线 第13周 SAL/FP (n = 51) 基线 8周 13周 8周 13周 SALM/FP (n = 51) 安慰剂 (n = 60) * 对多样性校正(p = 0.01未经校正) 基线
Barnes et al. Am J Respir Crit Care Med 2006
COPD的气道炎症是可治疗的
——舒利迭®广泛减少支气管活检标本中炎症标志物
有利于安慰剂的变化 有利于SALM/FP的变化
30 20 10 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70 –80
CD8+ p=0.001
CD68+ p=0.288
TNF-a+ p=0.007
CD4+ p=0.002
戒烟1yr
巨噬细胞
淋巴细胞
Willemse B.W.M. ERJ 2005; 26: 835
戒烟后炎症仍持续存在
Am J Respir Crit Care Med ,2002;166:.1218
COPD肺内的 淋巴滤泡增生
含有生 长中心 的淋巴 滤泡
含有 B细胞 的生长 中心
含有 CD4+ T 细胞的 的淋巴 滤泡
COPD
COPD 分泌抗弹性蛋白抗体 的淋巴细胞 对照
S. H. Lee et al. Nat.Med 2007 ;13 :567
COPD的先天和后天免疫反应
先天免疫 后天免疫
IFN -
弹性蛋白酶 基质金属酶-9
Th1
趋化蛋白
弹性蛋白酶
1AT
弹性蛋白肽 基质金属酶
自身抗原
肺气肿
正常肺脏
树突状细胞
COPD疾病的自然进程
100
不吸烟者或对吸烟不敏感者
FEV1 (% 预计值，25岁时)
75
易感的吸烟者 在45岁时停止吸烟
50 丧失劳动能力
25
死亡 0 25 50 75
Fletcher C & Peto R. BMJ 1977;1:1645-8
在65岁时停止吸烟
年龄（岁）
COPD疾病的自然进程
肥大细胞 p=0.022
CD45+ p=0.001
IFN-γ+ p=0.055
舒利迭® 50/500ug–安慰剂 (%)
舒利迭® 50/500g对COPD气道炎症的 抗炎作用是以往单用ICS研究所未能证实的
患者的FEV1 为预计值的40%-80%
Barnes NC et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:736
——炎症遍布肺脏的大小气道、实质、血管
慢性支气管炎 细支气管炎
肺气肿
www.goldcopd.org
COPD炎症导致肺部结构破坏

COPD炎症导致：
◦ 外周气道壁中胶原沉积和淋巴滤泡增加； ◦ 气道腔的黏膜增厚； ◦ 气道腔的炎性渗出； ◦ 肺泡附着物丧失。
正常者
Barnes et al. ERJ 2003;22: 672-688.
COPD主要的炎性介质
—— TNF- 、 IL-8 炎性介质
丝氨酸蛋白酶 ，TNF- ，ROS，IL-8， MPO， LTB4
IL-8，IL-6，TGF-1， TGF- ， IP-10 ， Mig ， I-TAC ， LTB4 ， GRO- ， MCP-1 ， ROS ， MMP-9 颗粒酶 B，穿孔素， IFN-， TNF-
COPD全身炎症与全身效应
COPD全身炎症的发生机制可能有：

炎症由肺部“溢出”至全身，引起全身炎症 肺部炎症细胞释放炎症细胞因子，并使氧化产物增多，这些促炎介
质进入全身血循环，和/或在经过肺循环时，激活炎症细胞

吸烟或有害烟雾单独引起全身炎症 吸烟者存在全身血管内皮功能障碍和全身性氧化应激，可能引起
COPD的小气道闭塞
Hogg JC,et al. NEJM 2004;350:2645-2653
戒烟后COPD诱导痰中炎症细胞的变化
106 /mL
戒烟前 戒烟1yr
100 80
106 /mL
5 4
P<0.05 P<0.05
0.6
FEV1%
60
0.4
3
2 0.2 1 0 0
中性粒细胞
40
20 0
戒烟前
Hogg J et al, NEJM 2004; 350:2645
Hogg JC et al. NEJM 350: 2645-2653, 2004
COPD的炎症与自身免疫有关
——COPD患者支气管粘膜下的 B细胞增多
CD20+ 细 胞 数 /mm2
对照组
Gosman MME et al, Eur Respir J 2006; 27: 60–64
?
Os te oporos is
骨质疏松
心血管事件
CRP
Live r 肝脏
COPD:以炎症为核心， 多因素构成的疾病
粘液纤毛 功能障碍
结构改变
气道炎症
气流受限
全身效应
AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005
问题2
以下哪项药物具有抗COPD炎症的作用？
A. LABA; B. 长效抗胆碱能药物； C. ICS； D. ICS+LABA
全身炎症

自身免疫反应 骨骼肌和骨髓
COPD炎症的全身效应
胰腺
M us c le W e a k ne s s / W as ting M e ta bolic S yndrom e T ype 2 dia be te s
肌肉无力/消耗
R OS TN F
代谢综合征 2型糖尿病
IL - 6
Loc a l 局部的 Infla m m a tion 炎症反应 + ve C a rdiova s c ula r E ve nts
炎 症
小气道病变
气道炎症 气道重建
肺实质破坏
肺泡附着丧失 弹性回缩减弱
气流受限
www.goldcopd.org
主要内容
COPD定义及自然病程 发病机制 全身炎症与全身效应 COPD是多因素构成的疾病
COPD的全身炎症与局部炎症的相似性
160 140 120 * COPD患者 2.0 * 1.5
ຫໍສະໝຸດ Baidu
全身炎症
健康人
血循环中炎症细胞增多 中性粒细胞 CD8+
100
80 * 60 40 20 0 IL- 8 CRP g/ml) (m LPS BP g/ml) (m * 0.0 s-TNF-R55 s-TNF-R75 (ng/ml) (ng/ml) 0.5 1.0
T淋巴细胞
血循环炎症介质异常
TNF-, CRP, 纤维 蛋白原升高
COPD的气道炎症是可治疗的
——舒利迭®显著减少痰中炎症细胞
减少痰嗜酸性粒细胞总数 减少痰中性粒细胞分化百分比
86
84 痰嗜酸性粒细胞中位数 (106/ml) 0.03 痰中性粒细胞分化数目 (%) 82 p = 0.04*
p = 0.03
0.04
0.02
80 舒利迭®对COPD气道炎症的抗炎作用是 78 以往单用ICS研究所未能证实的 76 74
肺泡中巨噬细胞(x109/m2 表面积)
50 40 30
FEV1占预计值的百分比（%）
20
Stanescu et al. Thorax 1996; 51: 267- 271 Saetta et al. AJRCCM. 1998;157:822-826 Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473
慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征为慢性气流受限和一系列肺脏的 病理改变，一些显著的肺外效应，和严重的合并疾病，这些可能对患 者疾病的严重程度具有影响作用。因此，COPD应该被认为是一个肺 部疾病，但在对疾病严重程度进行全面的诊断评估和决定恰当的治疗 时，应该考虑这些显著的合并疾病。

www.goldcopd.org
100
FEV1 (% 预计值，25岁时)
75
呼吸困难 运动不耐受 急性加重
50
住院治疗 全身效应 呼吸衰竭 肺动脉高压
25 50 75
25
0
年龄（岁）
问题1
以下哪项是导致COPD炎症最重要的危险因素？
A. 细菌感染 B. 营养不良 C. 吸烟 D. 遗传
COPD发病的危险因素
遗 传 营 养
感 染 社会经济状态