ADVANCE试验

ADVANCE试验：2型糖尿病强化降压研究ADVANCE试验The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation使用百普乐（培哚普利/吲达帕胺固定剂量复方制剂）对2型糖尿病患者血管事件的影响：一项随机双盲安慰剂对照的临床研究研究背景：ADVANCE试验是一个随机化，安慰剂对照的国际临床研究。

目的在于评估抗血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和利尿药的复方制剂（培哚普利/吲达帕胺）对于2型糖尿病患者心血管事件的作用。

本研究由来自亚洲，大洋洲，欧洲以及北美洲的20个国家，215个研究中心共同合作完。

从2001年7月至2007年6月之间，共入选患者12877例，随机分组11140例，平均随访时间为4.3年。

随访期间, 在积极治疗组中坚持进行了随机化治疗的为20001患者年，在安慰剂组中为20849患者年，随访完成率分别为83%以及87%。

研究结果表明，2型糖尿病患者可以耐受其常规服用的培哚普利和吲达帕胺固定剂量复方制剂，并同时降低患常见血管疾病的危险性。

研究步骤:对于符合基本要求的候选者，在签署知情同意书之后，患者先进入为期6周的预随机化洗脱期，在这期间，他们将服用由培哚普利(2 mg)/吲达帕胺(0.625 mg )固定剂量复方制剂。

同时根据其主治医生的诊断继续进行其他治疗，但ACE抑制剂的服用例外；服用培哚普利以外的ACE抑制剂的患者改为使用开放标记的培哚普利，用量为每天2 mg或4 mg。

对于那些在洗脱期坚持服用药物并且能够耐受的患者，以双盲方式随机分入培哚普利（2 mg）和吲达帕胺（0.625 mg）复方制剂组，或是与其相匹配的对照组。

3个月后，随机治疗用量翻倍，达到4mg培哚普利以及1.25 mg吲达帕胺，或是与其相匹配的安慰剂。

在随访期间采用的伴随治疗方案，包括降压治疗在内，仍由其主治医生决定，但两种情况例外:不允许使用噻嗪类利尿药，开放标记的培哚普利是唯一被允许使用的ACE抑制剂（每日最大用量为4 mg）。

因而对于随机分配为积极降压组的患者，要确定其培哚普利的使用量不能超过最大推荐用量8 mg。

但是，如果在任何时间发现患者对于其他ACE抑制剂或是噻嗪类利尿药有明确的适应症，应停止使用研究中采取的治疗方案而改为采用其他开放性标记的治疗。

在随机化分组之后分别在第3，4和6个月对患者进行观测，随后每6个月观测一次。

在随访中，获得关于对研究药物依从性及耐受性情况，血压，血糖，HbA1c，脂质水平以及研究终点发生情况的相关信息。

患者在坐位情况下休息至少五分钟后，用标准化的自动血压计(Omron HEM-705CP, Tokyo, Japan)测量其血压，测量两次并取其平均值进行记录。

在2年或是4年的随访时获取更多的信息，包括尿白蛋白/肌酐比值，一次正式的视网膜检查，一次简易精神状态检查，以及一次生活质量评估。

研究终点设立：一级终点：包括大血管和微血管联合事件。

常见的大血管事件包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，或是非致死性脑卒中。

常见的微血管事件包括新发的或是恶化的肾病（出现巨量白蛋白尿，血清肌酐倍增至不低于200 μmol/L，需要肾脏替代治疗，或是因肾脏病变致死）或是视网膜病（出现增生性糖尿病视网膜病变或是糖尿病相关的失明，或接受视网膜激光光凝术治疗）。

二级终点：包括全因死亡，心血管死亡，常见的冠状动脉事件（由冠心病引起的死亡，包括猝死，以及非致死性心肌梗死），所有冠状动脉事件（主要冠状动脉事件，无症状心肌梗死，冠脉血运重建，或因不稳定型心绞痛入院），主要的脑血管事件（由脑血管疾病或是非致死性脑卒中引起的死亡），以及所有脑血管事件（主要脑血管事件，短暂性脑缺血发作，或是蛛网膜下腔出血）。

其他的二级终点包括心力衰竭（由心衰引起的死亡，由心衰引起的入院或是根据纽约心脏病协会的分级显示其病情恶化），外周血管病变，新发或是恶化的肾病，新发或是恶化的视网膜病，出现微白蛋白尿，视力障碍，新发或是恶化的神经病变，认知障碍，痴呆，以及入院。

所有预设终点的结果都会被报告。

患者入选标准和排除标准：入选标准：患者需在30岁或30岁以后被诊断为2型糖尿病，并且在入选时年龄不小于55岁。

此外，入选条件还包括以下几方面：有常见的心血管疾病史（脑卒中，心肌梗死，因短暂性脑缺血发作入院，因不稳定型心绞痛入院，冠状动脉血运重建，外周血运重建，或是继发于血管疾病的截肢），或至少有一个心血管疾病的其他危险因素。

这些危险因素被定义为至少出现以下情况之一：常见微血管病变史（巨量蛋白尿[尿白蛋白与肌酐的比值大于300 μg/mg]），增生性糖尿病视网膜病变，视网膜激光光凝术治疗，黄斑水肿，或认为是由糖尿病引起的单侧失明），现时吸烟，总胆固醇高于6.0 mmol/L, 高密度脂蛋白（HDL）胆固醇低于1.0 mmol/L, 微量白蛋白尿（尿白蛋白与肌酐的比值在30-300 μg/mg之间），在入选前十年或是更早就被诊断为2型糖尿病，或是入选时年龄大于65岁。

对于入选患者的血压值没有限制。

排除标准：一般情况下，有血管紧张素转化酶( ACE)抑制剂适应症的患者可入选，但是如果患者需要服用某种特定的血管紧张素转化酶抑制剂（除培哚普利外），且每日的用量不能超过4 mg，则该患者应被排除在研究之外。

此外，研究者认为如果患者属于如下情况，也应被排除：需要特定的治疗方法或治疗目标，而非研究中所采用的任何治疗方法或是HbA1c目标（≤6.5%），或是对于研究中所采用的治疗方法或是HbA1c目标（≤6.5%）有明确的禁忌症；在入选时有明确的迹象表明其需要进行长期的胰岛素治疗，或者现在正在参与另一个临床试验。

患者基线特征及基础治疗情况：12877名合格候选人进行了登记，其中有1737（13.5%）人在随后的6周积极性洗脱期内退出了试验，11140（66.5%）进行了随机化分组。

与对此规模人群的预期相同，在基线特征范围内进行随机化分组达到了良好的平衡。

如表1所示，有三分之一的患者有常见的大血管病变，10%的患者有常见的微血管病变。

平均的随机患者入选血压为145/81 mmHg 并且41% 的患者的收缩压低于140 mmHg,舒张压低于90 mmHg。

在随记化步骤中，47%的患者被分配接受开放性标记的培哚普利治疗（每天2-4 mg）。

此外，在基线状态时，47%的患者接受抗血小板治疗，35%接受降胆固醇治疗，以及91%接受口服降血糖药治疗。

请参考表格1来了解更多基线特征以及基础治疗情况。

表1. 随机化参与者的基线特征以及基础治疗情况*在患者注册时对其基线特征进行记录（在开始积极性洗脱之前）。

†尿白蛋白-肌酐比值〉300 μg/mg。

‡增殖性糖尿病视网膜病变，视网膜激光光凝术治疗，黄斑水肿，或认为由糖尿病引起的单侧失明。

ACE-I=血管紧张素转化酶及制剂。

ARB=血管紧张素受体即抗剂。

*对患者进行其第一次观察时其所采用的治疗；在此次观察后，患者进入积极性洗脱期。

‡在第一次前来就诊时(登记时)服用格列齐特缓释片的患者比例；通过随机化就诊两组中都有49%的患者服用开放性标记的格列齐特缓释片。

主要临床终点发生情况：血压及一般情况：随访的平均时间为4.3年（其具体范围为小于1个月到5.6年）。

期间被分配到积极降压组的患者中有73%继续其随机化治疗，被分到对照组的有74%继续其随机化治疗。

与分配到对照组的患者相比较，被分配到积极降压组的患者的收缩压平均降低了5.6 mmHg，同时舒张压平均降低了2.2 mmHg。

在随访结束时，HbA1c（6.9%），空腹血糖（7.2 mmol/L），总胆固醇（5.0 mmol/L）以及HDL胆固醇（1.0 mmol/L）的平均水平在随机化分组之间没有差异（所有的P>0.1）。

主要临床终点事件：主要大血管或是微血管事件的相关风险降低了9% (积极降压组861 [15.5%] ，对照组938 [16.8%]; 风险比为0.91, 95% CI 0.83–1.00, P=0.04)；大血管与微血管事件各自的降低程度相似，但是独立来看其降低都没有显著性(大血管0.92; 0.81–1.04, P=0.16; 微血管0.91;0.80–1.04, P=0.16)。

由心血管疾病引发死亡的相对风险降低了18%(积极降压组211 [3.8%] ，对照组257 [4.6%]; 0.82, 0.68–0.98, P=0.03)，并且全因死亡降低了14%(积极降压组408 [7.3%] ，对照组471 [8.5%]; 0.86, 0.75–0.98,P=0.03)。

没有证据显示初始血压或是在基线状态伴随使用其它治疗会引起研究用药治疗效果的差异。

药物安全性以及耐药性在ADVANCE中所采用的固定剂量复方制剂可以被很好的耐受。

在预随机化洗脱阶段，所有的备选患者都进行积极性治疗，只有3.6%的患者因为疑似有副作用而退出。

在随机化之后平均4.3年的随访期内，坚持进行积极降压的达到73%，比坚持服用安慰剂的只少1%。

不继续参与试验的主要原因包括患者决定或是不能到诊所进行回访，以及出现低血压，头晕，或是严重的不良事件。

严重的疑似药物副作用的反应包括五例血管性水肿（积极降压组3例，对照组2例），但没有一例是致命的。

这项发现表明短时的积极性治疗就可以判断出对药物是否耐受，而对于耐受患者，可以继续进行长期的治疗。

ADVANCE试验的重要提示：尽管研究者认为对于2型糖尿病患者来讲，培哚普利/吲达帕胺固定剂量复方制剂可以降低其心血管发病风险，但有其他学者认为该试验的方法仍需详细审查。

原因如下：第一：治疗方案值得商榷。

根据试验设计方案，所有被分配到积极降压组的参与者都应在随访结束时还在服用培哚普利。

但是，在被分配到对照组的患者中，有55%的人在随访结束时也在服用培哚普利。

第三：降压效果值得推敲。

在试验结束时，相对于积极降压组，对照组中有更多的患者服用了血管紧张素受体抑制剂或者是β受体阻断剂，钙拮抗剂，噻嗪类或是其他利尿药，或是其他的降血压药物。

但是，对照组的患者使用了医生开的这些额外的药物后，其血压却并没有积极降压组中患者降低的那么多，这种现象也令人费解。

因为在适度剂量下所有抗高压药的药效基本上都是一致的，培哚普利和吲达帕胺的药效不会比其他抗高血压药强那么多。

第三：ACEI的咳嗽副作用不容忽视。

有少数患者（积极降压组3.3%，对照组1.3%）因为咳嗽而不能继续试验，这个原因令人惊讶。

有43%的患者在试验前已经服用了ACE抑制剂并且有1.8%的合格候选人在随机化之前的六周内因为咳嗽放弃了继续试验。