第八章弥散性血管内凝血

第八章弥散性血管内凝血第八章弥散性血管内凝血复习提要一、概念弥散性血管内凝血( disseminated intravascular coagulation, DIC )是指在某些致病因子作用下，大量促凝物质入血，使机体凝血系统被激活，引起以广泛的微血栓形成和凝血机能障碍为主要特征的病理过程。

二、常见病因败血症、病毒血症；烧伤、创伤、挤压伤；血管内溶血、输血反应；羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留；白血病、恶性肿瘤转移；严重肝脏疾病三、发生机制DIC发生机制十分复杂，主要的原因是由于各种因素引起血管内皮损伤和组织损伤，分别启动了内源性凝血途径和外源性凝血途径，从而引起一系列的以凝血机能失常为主的病理生理改变。

1．血管内皮细胞损伤，激活凝血因子Ⅻ, 启动内源性凝血途径细菌、病毒、抗原抗体复合物、创伤及大手术、缺氧、酸中毒等均可引起血管内皮损伤，使内皮下的胶原暴露，由于其表面带有负电荷，可使血液中流动的无活性的凝血因子Ⅻ激活（Ⅻα）而启动了内源性凝血途径。

此外，活化的Ⅻ因子（Ⅻa）可使血浆激肽释放酶原（prekallikrein, PK）转变为激肽释放酶（kallikrein, KK），激活激肽系统引起小血管扩张；Ⅻa因子还可激活纤溶、补体系统，进一步促进DIC的发展，带来细胞损伤。

2. 组织损伤，组织因子释放，启动外源性凝血途径在大手术、严重创伤、产科意外（如胎盘早期剥离、官内死胎等）、恶性肿瘤或实质性器官严重破坏时，有大量的组织因子（即凝血因子Ⅲ,或称组织凝血活酶）释放入血而启动外源性凝血途径。

组织因子是一种脂蛋白复合物，含有大量磷脂，广泛存在于人、动物的组织细胞中，脑、肺和胎盘的含量尤为丰富。

感染、组织损伤、内毒素血症时组织因子释放入血浆，在钙离子存在的条件下，组织因子与因子Ⅶ结合，形成复合物，后者激活因子Ⅹ生成活化的Ⅹα，并与Ca2+、因子Ⅴ和血小板磷脂相互作用形成凝血酶原激活物，逐步完成凝血过程。

3. 血细胞大量破坏，释放促凝物质血型不合的输血、蚕豆病、恶性疟疾、急性溶血性贫血时，红细胞大量破坏，一方面可释放出ADP，激活血小板，释放出血小板因子（PF3），促进凝血反应，另一方面，红细胞膜内磷脂有直接的促凝作用。

中性粒细胞和单核细胞内也含有促凝物质。

在内毒素作用或白血病化疗后易诱发DIC，内毒素可使中性粒细胞合成和释放组织因子；白血病时白细胞大量破坏，或者由于化疗的杀伤作用，使细胞内的凝血活酶样物质释放入血，从而启动外源性凝血途径引起DIC。

微血管内皮细胞损伤，内皮下的胶原和纤维暴露，引起局部血小板粘附、聚集和释放。

内毒素、免疫复合物、凝血酶等均可直接损伤血小板。

血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成的重要环节。

当血小板粘附于血管破损处或受到凝血酶等活化剂作用被活化后，血小板粘附和聚集形成血小板团块，堵塞微血管；被激活的血小板释放ADP、5-HT（5-羟色胺）、TXA2（血栓素A2），又可进一步激活血小板，促进DIC发生，血小板释放的多种促凝因子（血小板因子3 PF3，血小板因子4 PF4等），可直接促进血液凝固。

4. 外源性促凝物质入血细菌、病毒、内毒素、饱和脂肪酸入血，能直接激活Ⅻ因子，启动内部凝血途径；羊水中含有胎粪、脱落的胎儿表皮等颗粒物质，具有较强的促凝活性，可激活内源性凝血系统；某些药物（如高分子量右旋糖酐、左旋门冬酰胺酶）可直接激活Ⅻ因子启动内源性凝血途径；毒蛇或毒蜂的毒液中含有蛋白水解酶，有组织因子样作用，当机体被咬伤后，可使外部凝血途径5. 蛋白C缺乏或活性下降蛋白C是体内重要的抗凝系统，由蛋白C（protein C, PC）蛋白S（protein S, PS）和血栓调节蛋白（thrombomodllutin, TM）和PC 抑制物（PC inhibitor, PCI）组成。

PC由肝脏合成，其抗凝作用是通过蛋白水解作用灭活因子V（Va）和因子Ⅷa（Ⅷa）而实现的。

当肝脏受损时，可使血浆PC水平降低，减弱了对Va及Ⅷa的灭活作用，促进凝血过程。

6. 纤溶活性改变体内纤溶系统的主要功能是清除沉积于血管壁的纤维蛋白、溶解血凝块，维持血流通畅。

主要由纤溶酶原（plasminogen）、纤溶酶原激活物（plasminogen activator, PA）和激活物特异性抑制剂（ PA inhibitor, PAI）、纤溶酶（plasmin）以及纤溶酶抑制剂组成。

凝血过程可继发性激活纤溶系统。

纤溶系统的激活也可以由某些因子直接激活纤溶酶而不依赖于凝血系统的激活。

启动纤溶过程的关键因子为t-PA,剧烈运动、应激反应、休克、缺氧等生理和病理过程均能影响t-PA 活性，而缺氧和细胞因子（TNF、IL-1等）也能使PAI释放增加，抑制纤溶系统。

四、诱发因素单核吞噬细胞系统机能降低单核吞噬细胞系统具有清除血循环中的凝血物质、激活的凝血因子、纤维蛋白降解产物（FDP）及其它促凝物质的作用。

当单核吞噬细胞系统机能障碍时，消除凝血物质的作用减弱，可促进DIC的发生。

给家兔静脉注入非致死量的内毒素，于24 小时后再次注入内毒素则引起动物休克、出血、甚至因急性肾功能衰竭而死亡。

死后解剖发现多数器官微血管内有广泛的微血栓形成，为典型的DIC表现,这种现象称为全身Shwartzman反应。

这是由于第一次注射内毒素后，单核吞噬细胞系统吞噬了内毒素和纤维蛋白而使其机能“封闭”，当再次注入内毒素时，该系统清除和灭活内毒素及激活凝血因子的能力下降，因而引起DIC。

毛细血管血流缓慢休克、低血容量、心力衰竭及高粘血症等情况，毛细血管血流减慢，易诱发DIC。

以休克为例，其诱发DIC的机制可以是：休克时微循环血流减慢，引起红细胞和血小板聚集并导致微血栓形成。

休克时有效循环血量减少，血液浓缩并伴有血液粘度增加。

休克时组织缺血、缺氧易产生酸中毒，带来血液凝固性增加。

休克失代偿期，组织缺血、坏死可致组织因子释放入血。

3. 血液高凝状态缺氧和酸中毒------缺氧和酸中毒均能损伤血管内皮，使内皮下胶原暴露，激活因子Ⅻ，启动内源性凝血途径。

酸中毒时，肝素的活性下降，生理性抗凝机制减弱；促进血小板聚集并释放促凝因子增加。

妊娠妊娠后（3周）母体内血小板及多种凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及Ⅻ等）增多，抗凝血酶（AT-Ⅲ）、t-PA和u-PA等抗凝血物质减少；另外，来自胎盘的纤溶酶原活化素抑制物（PAI-2）增加，使纤溶系统抑制而凝血活性相对加强。

妊娠后，孕妇血液凝固性逐渐升高，到妊娠末期，血液呈明显的高凝状态，若出现产科意外（如宫内死胎，羊水栓塞、胎盘早期剥离等）时易导致DIC。

2．药物使用不当不适当地应用纤溶酶抑制（如6-氨基已酸），减少纤维蛋白的溶解来阻制纤溶过程，破坏体内凝血与抗凝血之间的平衡，可促进DIC的发生。

临床上不恰当地应用对羧基胺亦可造成纤溶系统的过度抑制、血液粘度增高时，促进DIC形成。

4. 肝功能严重障碍肝细胞受到明显损伤时，产生的抗凝血物质减少，同时对已激活的凝血因子的灭活作用减弱，因而增加了血液的凝固性。

肝细胞大量坏死，又可释放组织凝血活酶样物质。

因此，当肝细胞功能严重受损时，可加剧和促进DIC的发生。

五、机能代谢变化凝血机能障碍典型DIC的发生过程可分三个时期。

初期由于凝血系统被激活，大量的促凝物质入血，多数患者血中凝血酶含量增多，有微血栓形成，血液呈高凝状态,为高凝期。

当凝血系统激活、微循环广泛微血栓形成后，消耗了大量的凝血因子，因而血中的纤维蛋白原、凝血酶原、因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ、及血小板均明显减少，血液凝固性迅速降低，进入消耗性低凝期。

DIC继续发展，凝血过程逐渐减弱, 活化的Ⅻ因子直接激活纤溶酶原前激活物，后者转变为纤溶酶原激活物, 激活纤溶酶，溶解纤维蛋白原和纤维蛋白降解生成纤维蛋白降解产物（FDP,有很强的纤溶和抗凝作用），纤溶系统活性逐渐增强，这期为继发性纤溶亢进期。

临床上DIC主要表现为广泛而严重的出血，其机制为：①凝血物质减少。

DIC发生过程中，消耗了大量的凝血因子（纤维蛋白原、凝血酶原、因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ和血小板等），凝血功能障碍。

②纤溶系统的激活。

在上述的激活纤溶系统的机制作用下，体内有大量的纤溶酶生成，它不但能水解纤维蛋白原，同时能使许多凝血因子水解，因而使凝血因子进一步减少。

③FDP的形成。

FDP具有很强的抗凝作用，其中X、Y碎片可与纤维蛋白单体聚合，从而抑制纤维蛋白多聚体生成，Y、E片断还具有抗凝血酶作用。

FDP的增多可导致明显的出血。

微循环衰竭——休克DIC常伴有休克。

重度休克又可促进DIC形成，两者可形成恶性循环。

DIC诱发休克的机理如下：①由于毛细血管和微静脉中有广泛的血小板微聚体和纤维蛋白性微血栓形成，微循环严重障碍，以致回心血量减少，心搏出量减少，动脉压下降。

② Ⅻ因子激活，伴有缓激肽形成和补体激活。

激肽使微动脉和毛细血管前括约肌扩张，外周阻力下降；补体C3和C5使肥大细胞释放组胺，引起小血管扩张、血管通透性增加，血浆外渗。

③ DIC时广泛出血，可导致有效循环血量减少；纤维蛋白降解形成的A肽和B肽可促进小血管收缩，进一步减低组织的灌流量。

DIC时发生休克的特点是：突然发生，常不易找出明显的休克原因，或用原发病不能得到圆满解释。

休克常伴有多发性出血倾向，且出血程度与休克程度不一致。

早期出现器官功能障碍。

用常规抗休克治疗效果不明显。

器官功能障碍DIC时，许多器官有血小板及纤维蛋白性血栓形成，导致局部性缺血、缺氧，甚至组织坏死。

严重或持久的坏死性病变可造成器官功能衰竭。

如：肾脏微血栓形成，带来肾皮质缺血和肾小管缺血坏死。

临床表现为少尿、蛋白尿、血尿、无尿，甚至尿毒症等症状。

肺毛细血管内广泛微血栓形成，可以起肺淤血、及肺出血，临床表现为气急、胸闷、紫绀、血氧分压下降，为急性呼吸衰竭。

脑皮质和脑干的出血或微血栓形成，可带来嗜睡、昏迷、偏瘫和抽搐等神经症状。

肝受累时可出现黄疸及肝功能衰竭。

贫血DIC时病人可表现为一种特殊类型的贫血，即微血管病性溶血性贫血（microangiopathic hemolytic anemia）,在病人的外周血涂片检查时见到一些特殊形态的红细胞，其外形呈盔甲形、星形、新月型及三角型等，成为裂体细胞（schistocyte）,是破坏的红细胞碎片。

其产生原因是由于DIC时，纤维蛋白丝在微血管内形成细网，当红细胞流过这些网孔时，受到机械性损伤而引起变形碎裂，出现溶血现象。

此外，组织缺血、缺氧而致血液pH值降低和渗透压升高，可使红细胞内粘度增加；ATP缺乏影响了细胞膜的正常功能，红细胞变形能力下降，这些因素可使红细胞处于“前溶解状态”，在经过纤维蛋白网孔和血流冲的作用下容易破坏。

六、防治原则由于DIC病情复杂，应采用综合措施进行防治。